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1130-0108/2006/98/2/122-139 REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS Copyright © 2006 ARÁN EDICIONES, S. L.

REV ESP ENFERM DIG (Madrid) Vol. 98. N.° 2, pp. 122-139, 2006

POINT OF VIEW

Current indications of liver biopsy J. A. Solís Herruzo Department of Gastroenterology. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, Spain

Solís Herruzo JA. Current indications of liver biopsy. Rev Esp Enferm Dig 2006; 98: 122-139.

INTRODUCTION Since the modifications introduced by Menghini in 1957 (1,2) regarding the technique for liver biopsy collection, the use of this procedure has become widespread, which has allowed a better understanding of the pathology and course of liver diseases, and the basing of our diagnoses on objective, pathologic grounds. Presently, liver biopsy is considered a procedure indicated: a) to establish the origin of abnormal liver tests; b) to assess activity extent and stage in chronic hepatitis; c) to evaluate alcoholrelated liver disease; d) to study fever of unknown origin; e) in the diagnosis of multisystemic infiltrating and granulomatous diseases; f) to evaluate cholestatic conditions; g) in the diagnosis of neoplasm; h) in the assessment of drug-induced liver lesions; i) in the diagnosis of hereditary metabolic disease; j) in the assessment of response to therapy; k) in the evaluation of the liver following a liver transplantation; and l) to evaluate obscure jaundice, acute hepatitis, and hepatomegaly (3). The etiologic identification of liver conditions using noninvasive methods has advanced a lot in recent years, and markers to reveal the extent and stage of liver disease have been sought. Such achievements have begun to question the absolute need for liver biopsy before treatment onset.

Recibido: 05-07-05. Aceptado: 12-07-05. Correspondencia: José A. Solís-Herruzo. Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid. e-mail: [email protected]

Indeed, most liver conditions are defined by histologic lesions; however, considering that the material obtained with this technique usually represents as little as 1/100,000 to 1/30,000 of the whole organ, representativity is arguable. Classic studies demonstrated that the information obtained from such biopsies was not reliable in the diagnosis of liver cirrhosis. For instance, Maharaj et al. (4) failed to identify this disease in 50% of patients. Abdi et al. (5) were more successful and recognized cirrhosis in 80% of cases. Poniachik et al. (6) histologically identified cirrhosis in only 68% of laparoscopic cirrhoses, and detected this disease in only 0.8% of cases overlooked by laparoscopy. The uncertainty of histologic diagnosis is also apparent when results obtained from two biopsies in one liver, one each from the right and left lobules, are compared, with 25-33% of cases showing relevant differences (7,8). A great part of diagnostic limitations regarding liver biopsy result from the small size of samples obtained by percutaneous puncture. Several studies demonstrating that diagnostic reliability depends on sample size have been reported in recent years. In a study including 161 liver biopsies, Colloredo et al. (9) found that the shorter or thinner the sample fragment, the more benign were inflammation extent and fibrosis stage interpreted to be. In the opinion of these authors, a correct assessment of histologic lesions required 11 portal spaces at least, and this was achieved only when biopsy samples were 2-cm long and 1.5-mm wide. Conclusions reached in the study by Badossa et al. (10) raised sample length to 2.5 cm, and Hohlund et al. (11) reduced it to 1.5 cm when using a 18g needle. Difficulties derived from assessment subjectivity add to those mentioned on representativity. Various studies have shown great variability in lesion interpretation among pathologists (interobserver variability) and even in one single pathologist when assessing one sample at two different times (intraobserver variability). In a recent study, Petz et al. (12) showed that interobserver variabili-

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ty was 58%, and intraobserver variability was 56%. In 39-46% of cases, differences in activity extent reached 1 point, and two or more points in 12-17% of patients. Differences regarding stage assessment were 1 stage in 2744% of patients, and 2 or more stages in 12-19% of patients. In the METAVIR study, samples were examined by 10 different pathologists, all of them experts in liver pathology, and while some lesions were assessed in a superimposable manner by all, other items revealed severe differences. These included erosive necrosis, activity, lobular necrosis, and Knodell index (13). In the study by Westin et al. (14), comparing the interpretations of lesions by three different pathologists, coincidences amounted to 84%; however, the authors were more tolerant in this study, and accepted differences up to 1 point as coincident diagnoses. Obviously, liver biopsy is not a harmless test. It is usually painful (30%) and may originate serious complications (0.3%), including bleeding and biliary peritonitis, which may be even fatal (0.03%) (15,16). This precludes repeat procedures as frequently as desired to gain insight into disease progression or assess therapy response. All the above questions the absolute value usually granted to liver biopsy in the diagnosis of liver disease, and hence the need for a risky, painful, anxiogenic, and costly test. Therefore, we should wonder whether this diagnosis may be reached without recourse to biopsy. Based on the study by Spycher et al. (17) we may answer that this is certainly possible on most occasions. In 365 patients these authors reported that biopsy confirmed the previous diagnosis in 84.4% of cases. Only in 6.8% of patients did biopsy demonstrate lesions other than those expected. Biopsy most commonly contributed to point at the nature of lesions (8.8%), besides the confirmation of suspected diagnoses, (8,8%) or to add further data (steatosis, siderosis, granulomas, etc.) of potential prognostic or therapeutic interest (10.5%). Similar conclusions were arrived at by other groups of authors (18-20). The presence of liver steatosis is a major factor in the progression of hepatitis C (21,22). Liver biopsy alone may assure on steatosis absence. Similarly, the presence of iron in the liver may only be detected with a liver biopsy. Its presence has been associated with disease progression and response to antiviral therapy (23,24). The frequency of previous diagnosis modifications by liver biopsy in this study is similar to that found by other authors (25-27) in their studies. Pre-biopsy diagnostic accuracy results from the fact that many tests are currently available for the diagnosis of liver disease with no need for biopsy. Such is the case of viral, autoimmune, and metabolic hepatitis, non-alcoholic fatty liver, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and commonly toxic-related liver disease. Interestingly, diseases unidentifiable without a biopsy procedure are those who less often may benefit from treatment (25). Here I will review the need for liver biopsy in the assessment of patients with the three most common prob-

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lems in our setting: a) viral hepatitis; b) alcohol-related liver disease; and c) non-alcoholic fatty liver. LIVER BIOPSY FOR CHRONIC VIRAL LIVER DISEASE Chronic hepatitis C Arguments supporting liver biopsy in patients with chronic viral hepatitis include: a) liver biopsy allows a definitive diagnosis and rules out other conditions; b) assesses lesion significance and prognosis, and therapy urgency; and c) helps predict response to therapy. Several consensus meetings held during the late 1990s (26-31) recommended the routine performance of liver biopsy procedures before antiviral therapy onset. Such need was determined by a low response rate to antiviral therapy. However, ever since the conclusions of the first meeting were reported, voices questioning this need arose, and in the French Consensus Conference in 2002, as well as in the Guidelines issued by the American Association for the Study of Liver Diseases it was decided that liver biopsy was no mandatory requirement for treatment (32,33). A relevant argument supporting liver biopsy in patients with chronic hepatitis C is that it allows the assessment of lesion significance, and hence disease prognosis and the urgency of therapy onset. No doubt, liver biopsy is the most effective means to assess the condition’s process rate (necroinflammatory activity grade) and progression phase (stage). Biopsy is obviously warranted when decisive information regarding therapy may be obtained, which cannot be collected by other means. Treatment urgency and need will not be the same for advanced-stage disease (F3F4) with severe necroinflammatory activity, and for minimal activity and fibrosis. The question is whether this information may be obtained without a biopsy. This is a topic that has drawn researchers’ attention during the last decade. Patient symptoms and physical examination findings are of little value because they are only present when liver disease is already advanced. ALT will not reveal disease evolutionary stage; however, when elevated, it suggests a potentially progressive activity requiring treatment (34). In contrast, in patients with persistently normal ALT values lesions are considered usually as early, with no activity or tendency to progression (35-38). For such reasons, when ALT is elevated in patients with hepatitis C an antiviral therapy will be likely necessary regardless of histologic lesions. In contrast, when ALT is persistently normal biopsy usually reveals minimal changes (39) with little activity or progression (37,40-43), and thus both liver biopsy and treatment have been considered unnecessary. However, all studies show a small proportion of patients with normal ALT levels where biopsy reveals advanced lesions (34). Similarly, in some patients with elevated ALT (24.5%) (34) biopsy reveals scarcely evolved changes

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(F0-F1), and antiviral therapy would be neither needed nor urgent. The study by Pradat et al. (34) found up to 13% of patients who despite showing normal transaminase levels had advanced fibrosis stages (F ≥ 2) or even liver cirrhosis. These not always were inactive, scarring lesions, as even among those with an F1 stage 24% had moderate to severe necroinflammatory activity, and hence progressive disease requiring therapy. That is, if these patients had not undergone a biopsy because of their normal ALT, a significant amount of patients in need of treatment would have received none. In contrast, liver biopsy in patients with elevated ALT almost consistently showed F ≥ 1 fibrosis stages, and F ≥ 2 stages in 75% of cases. That is, in such cases patient treatment would be almost always warranted despite the absence of liver biopsy. The logical consequence of this study is that biopsy is likely not essential before treatment onset in patients with elevated ALT, but it is in patients with normal ALT values. If biopsy confirms that lesions and necroinflammatory activity are mild, therapy would not be required. On the contrary, therapy would be required for advanced stages and moderate to severe activity. Other studies advocate for treating patients with elevated transaminase levels even in the absence of an ensuring biopsy. In the study by Ghany et al. (44), ALT elevations beyond five times the upper normal limit were associated with a yearly fibrosis progression of 0.96 stages, which means that cirrhosis may develop in five years. Therefore, who may doubt that these patients should be treated, and that such decision may be made in the absence of a biopsy procedure? In the study by Marcellin et al. (45), this accelerated course of disease is also seen in patients with ALT values twice above normal. The need for biopsy to decide therapy is based on its capacity to discern between different disease stages and the various inflammatory activity grades, mainly between F0-F1 and F ≥ 2. Is such distinction possible in the absence of liver biopsy? When chronic hepatitis C is advanced and cirrhosis has already developed, laboratory parameters may probably show changes raising suspicion of this lesion. Such is the case with an AST/ALT ratio above 1 (40,45,46), and with decreased platelet rates or prothrombin activity (47), which in various studies predict the presence of liver cirrhosis. These are signs with low sensitivity even though their specificity may be high. In the last few years special attention has been paid to the search for markers able to identify liver disease stage, and hence patients most in need for etiologic therapy. Various extracellular matrix breakdown or synthesis byproducts, and a number of enzymes involved in matrix metabolism have been assessed in this respect [laminin, procollagen type-III amino-terminal peptide (PIIINP), hyaluronic acid, collagen IV, metalloproteinases (MMP1, MMP-2, MMP-9), tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1, TIMP-2), etc.]. Amongst these, those with seemingly a higher predictive value for fibrosis include (SE, 10-88%; SP, 59-100%) and laminin (SE 5780%; SP, 78-85%) (48). PIIINP sensitivity (SE) oscillat-

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ed from 24 to 89%, and specificity (SP) from 38 to 88% (48). Despite this, results obtained with the use of single markers are not satisfactory, and thus marker combinations have been sought to better discriminate between the various stages of chronic hepatitis. Several markers have been proposed, and overall it may be concluded that these allow to adequately distinguish early from advanced stages in chronic hepatitis, but poorly discriminate between intermediate stages. For example, combining MMP-2, collagen IV 7S fragment, and hyaluronic acid may reveal absent or minimal fibrosis with an SE of 68% and SP of 73% (48). Multivariate models have allowed to recognize up to 94% of patients with liver cirrhosis (49). An age- and sex-adjusted index including α2-macroglobulin, haptoglobin, total bilirubin, GGT, and apolipoprotein A1 (FibroTest) [4.467 x log α2-macroglobulin (g/L) 1.357 x log haptoglobin (g/L) + 1.017 x log GGT (UI/L) + 0.0281 x age (years) + 1.737 x log bilirubin (µmol/L) 1.184 x apolipoprotein A1 (g/L) + 0.301 x sex (female = 0; male = 1) -5.540] (50) was highly capable in excluding moderate and severe fibrosis grades (F2, F3, F4) [negative predictive value (NPV) when lower than 0.31 was 91%], that is, patients requiring therapy. Similarly, when this index is above 0.72 said fibrosis grades may be predicted (PPV, 76%) with great accuracy. By adding serum ALT to FibroTest these same authors developed an additional index (ActiTest) for the recognition of necroinflammatory activity extent. When necroinflammatory activity is mild, this index is lower (0.26 ± 0.20) than for moderate (0.5 ± 0.24) or severe (0.59 ± 0.17) activity. ActiTest NPV and PPV are 85 and 77%, respectively, when cutoffs are 0.36 and 0.60, respectively (51). Forns et al. proposed another simple model that also allows the exclusion of advanced fibrosis stages. This model considers platelet count, blood GGT and cholesterol rates, and age 9 [7.811 – 3.131 x ln platelets (10 /L) + 0.781 x ln GGT (UI/L) + 3.467 x ln age (years) -0.014 cholesterol (mg/dl)] (52). More recently the European Group for the Study of Liver Fibrosis developed another index also including age, hyaluronic acid, PIIINP, and TIMP-1, which has proven highly capable of discriminating liver fibrosis extent both in viral hepatitis and alcohol-related liver disease, as well as in non-alcoholic liver steatosis [-0.014 x ln age (years) + 0.616 x ln hyaluronic acid (ng/ml) + 0.586 x ln PIIINP (ng/ml) + 0.472 x ln TIMP-1 (ng/dl) 6.38]. NPV for indices lower than 0.063 in the exclusion of advanced fibrosis stages was 94.9%, and PPV for indices higher than 0.56 in the acknowledgment of advanced fibrosis was 83.3% (53). Finally, a system recognizing the amount of fibrous tissue based on organ rigidity (Fibroscan) was developed to identify liver fibrosis stage. Its usefulness has been recently assessed by two research teams (54,55), and it seemingly discriminates adequately between patients with and without cirrhosis. For rigidity values higher than 14.6, PPV is 78% and NPV is 97%. The optimum value to differentiate absent or mild fibrosis (F0, F1) from advanced fibrosis was 8.8,

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and a PPV and NPV of 88% and 56% were obtained, respectively. In general, these methods manage to distinguish advanced from initial fibrosis stages, but discrimination between intermediate stages is poor. They are particularly unreliable to differentiate between stages F1 and F2, and hence to separate patients requiring treatment from those who do not need it. Castéra’s group suggests that liver biopsy may be disregarded when FibroTest and Fibroscan results are in agreement (55). This situation develops in 70 to 80% of patients. In such cases, liver biopsy results are usually consistent with those obtained with these two noninvasive tests (55). Therefore, it may be too early to affirm that liver biopsy may be dispensed with in the workup of patients more in need of therapy; however, tests are being developed that bring hope that such identification will be possible in the forthcoming years. Another argument for biopsy performance in patients with chronic hepatitis C is that it helps predict whether patients will respond to antiviral therapy. There is enough evidence to confirm that patients with more advanced lesions are less likely to respond to treatment when compared to patients with milder lesions (48). However, patients with advanced lesions are precisely those more in need for treatment, as they will more easily develop liver cirrhosis. Therefore, the decision to treat patients cannot be solely based on biopsy results. According to these, patients with early lesions should receive treatment given they are more likely to respond. Patients with advanced lesions should also be treated in view of their greater risk for liver cirrhosis. From all the above, the indication of liver biopsy for hepatitis C should be currently applied on an individual basis. For instance, biopsy may be disregarded: a) in case of patient refusal (32,33). It is no longer acceptable that therapy is conditioned by biopsy results, and therefore treatment cannot be denied based on the availability of a histology study; b) in case of treatment delay. In such cases, biopsy, if needed, will be performed as close as possible to treatment onset; c) in patients infected by genotypes 2 and 3. In these patients treatment is mandatory no matter the lesion’s nature, since probabilities for sustained viral response are in excess of 70%; d) when therapy indication is not liver disease itself [infected healthcare staff, infected mothers-to-be, cryoglobulinemia, HCV/HIV coinfection (32)]. In the latter case antiviral therapy is recommended regardless of liver lesions to prevent side-effects from dual anti-HCV and anti-HIV medication; e) non-invasive tests clearly suggest lesion type. For example, several tests are consistent regarding fibrosis stage assessment; and f) when ALT is elevated, mainly above five-fold the normal value. In contrast, liver biopsy is indicated and of help for decision making when: a) the patient is infected by genotype-1 hepatitis C; b) when ALT is normal or scarcely elevated; c) when non-invasive tests are inconclusive regarding disease stage; d) the patient wishes treatment to be based on precise knowledge regarding lesion severity; e) in the pres-

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ence of factors predicting poor response to treatment (very high viral load; obesity; insulin resistance); and f) before treatment withdrawal in a patient with no biopsy when tolerance is poor. In the latter two instances, treatment may be spared when lesions are mild. Obviously, when antiviral medications sufficiently effective against infection by HCV most resistant genotypes become available, liver biopsy indications for chronic hepatitis C will dramatically decrease. Chronic hepatitis B Liver biopsy has been recommended in chronic hepatitis B before antiviral therapy onset in order to confirm the chronic hepatitis B diagnosis, to identify other causes of liver disease, and to assess necroinflammatory activity grade and disease stage (56,57). The latter issues are of prognostic interest (58), may determine therapy, and ultimately may predict response to treatment (59). However, a chronic hepatitis B diagnosis may be reached in the absence of biopsy. Indeed, such diagnosis is warranted for patients remaining HBsAg-positive for more than six months, with 5 high HBV-DNA levels [(above 10 copies/ml (20,000 4 IU/mL) or, under selected circumstances, 10 copies/ml (2000 IU/mL)] and inflammatory activity. Several studies have shown that such viral load allows differentiation between patients with inactive disease who do not require therapy, and patients with active disease in need of treatment (56,60,61). Serum ALT elevations are considered a marker of necroinflammatory activity (62). In this infection, liver biopsy should be warranted when the information it may provide may impact therapeutic decisions. Chronic infection by HBV may impact patients in various ways, resulting in differing diagnostic and therapeutic attitudes. In some cases patients are HBsAg carriers only. HBeAg is negative, anti-HBe antibodies are positive, HBV-DNA load is very low or non-detectable, and blood ALT levels are normal. These patients are chronic, inactive HBsAg carriers. In them, biopsy is not warranted and neither is treatment. In cases when these patients underwent a biopsy procedure, a lack of necroinflammatory activity was confirmed. Nothing but surveillance every 6 to 12 months should be attempted in these patients. Other patients, besides being HBsAg-positive, are HBeAg carriers; blood HBV-DNA levels are fairly high 7 10 6 9 (>10 -10 copies/ml or 2 x 10 to 2 x 10 IU/mL), and serum ALT levels are normal. These patients are immunotolerant to HBV. While some controversy exists on what should be done in such cases, it is considered that they should undergo neither biopsy nor treatment. Biopsy usually reveals the presence of minimal, if any, necroinflammatory activity (56,63), and antiviral therapy is commonly ineffective (59). These patients should be periodically followed every 6 to 12 months for loss of immunotolerance. This will be recognized from increased transaminase levels.

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Some patients with active chronic hepatitis B are HBeAg carriers, and have negative anti-HBe antibodies, 5 blood HBV-DNA levels higher than 10 copies/mL (> 20,000 IU/mL) and high transaminase titers. These patients would require antiviral therapy. However, response to therapy relates to blood ALT levels. For elevations smaller than 2 times the upper normal limit, response probabilities with HBeAg (+) to anti-HBe (+) seroconversion are low (5%). In contrast, when ALT rises 2- to 5-fold, seroconversion is reached in 26%, and for elevations in excess of 5 times the upper normal limit response rates go up to 64% of cases (59). Given this, antiviral therapy with no need for liver biopsy is warranted for ALT values above 2-fold the upper normal limit. If a biopsy is performed, it will confirm the presence of necroinflammatory activity, and the progressive nature of disease. In contrast, for ALT elevations smaller than 2-fold, response probabilities with HBeAg seroconversion are scarce, and indefinite antiviral therapy will likely be required. On the other hand, inflammatory activity is usually low. Hence, therapy should be warranted in terms of lesion progression before onset, and this can only be assessed with a biopsy. If biopsy reveals that grade and stage remain below 2, treatment can wait. If these histologic markers reveal an active, progressive disease, antiviral therapy is mandatory. Therefore, a biopsy should be performed for serum ALT levels smaller than 2-fold the upper limit of normal. Liver biopsy is not essential for values higher than this limit, and patients may be treated without it. If seroconversion is not achieved by treatment, a liver biopsy should be performed prior to indefinite maintenance, in order to assess whether lesion severity warrants it. Appropriate interpretation of such biopsies requires having in mind that antiviral therapy transiently improves lesions, even if it will not reach viral eradication (64). A final group of patients with chronic hepatitis B lack HBeAg and carry anti-HBe antibodies, as do inactive HBsAg carriers, but blood HBV-DNA and ALT rates are high. Blood HBV-DNA levels associated with disease activity are usually lower than those seen in HBeAg (+) chronic hepatitis B (62). In such cases, cut-off viremia to 4 discriminate active from inactive disease is 10 copies/mL (2000 IU/mL). In these chronic hepatitis forms, normal transaminase levels do not ensure disease inactivity, and thus ALT levels not always help assess what patients should receive treatment and what patients 4 should not (62). However, if viremia is higher than 10 copies/mL (2000 IU/mL) and serum ALT levels are greater than 2-fold the upper limit of normal, disease may be presumed to be active, and patients should receive indefinite therapy with no need for liver biopsy. In contrast, if blood ALT titers are smaller than twice the normal value, or within the normal range, but viral load is greater than the aforementioned level, disease activity or progression cannot be excluded (65,66). A liver biopsy is required to assess this and then establish therapy needs. If

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biopsy reveals moderate or severe activity or a stage equal to or greater than F2, indefinite treatment is indicated. Treatment withdrawal and the development of antiviral drug resistance are automatically followed by an increase first in viral load and then in transaminase levels (67). Fibrosis stage recognition using non-invasive methods has also been attempted in chronic hepatitis B. Markers evaluated include the abovementioned FibroTest. When this test provides values below 0.20, severe fibrosis may be fairly safely excluded (NPV, 92%). In contrast, when FibroTest provides values above 0.80, advanced fibrosis is a sure issue (F2-F4) (PPV, 92%) (68). If such data are confirmed by other groups, and there is no particular interest in knowing hepatitis stage, liver biopsy could be dispensed with in nearly 50% of patients with chronic hepatitis B, and restricted to patients with FibroTest results between 0.20 and 0.80. Between these limits, this test cannot appropriately discriminate lesion stage. To summarize liver biopsy indications in chronic hepatitis B, it may be said it is recommended when transaminase levels are low –below 2-fold normal– and 5 viral load is greater than 10 copies/ml (20,000 IU/ml) if 4 HBeAg is positive, and 10 copies/ml (2000 IU/ml) if HBeAg is negative. Biopsy is not required for inactive HBsAg carriers or immunotolerant individuals. Therapy may be initiated in chronic hepatitis patients –with either negative or positive HBeAg– without a previous liver biopsy when transaminase levels are high. LIVER BIOPSY IN ALCOHOLIC LIVER DISEASE (ALD) The need for liver biopsy in ALD has been based on its potential to establish a diagnosis, and to assess the presence of lesions with prognostic value. Studies performed in the 1970s showed that, among drinkers with suspected ALD, liver biopsy revealed a failed diagnosis and causes other than alcohol for hepatic changes in 20% of patients (69). However, the study by Levin et al., including patients who drank less than 80 g alcohol/day, was performed when there were still no means for hepatitis C recognition, and included patients with transaminase levels that had not improved following withdrawal for several months. In 1988, Talley et al. found that pre-biopsy, clinical-laboratory diagnosis was correct for only 71% of alcoholics, with a specificity of 79% and a sensitivity of 90%. Nevertheless, errors would have been less common should laboratory workup have been more exhaustive (70). In 1989, Van Ness and Diehl (26) showed that sensitivity and PPV in the pre-biopsy diagnosis of ALD were 91 and 88%, respectively, whereas specificity and NPV were 96 and 97%, respectively. That is, according to the latter results, the presence or absence or ALD may be fairly certainly predicted based on clinical and laboratory criteria alone. However, while al-

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coholic liver disease may be fairly confidently diagnosed without recourse to liver biopsy, the latter may be required for diagnostic certainty (26,71-73) in atypical clinical-laboratory profiles, when a parameter raises suspicion of a different etiologic factor, and when liver changes do not regress to normal after 3 to 6 months of alcohol withdrawal. Liver biopsy is no doubt the most reliable test to identify lesions with prognostic value, specifically those of alcoholic hepatitis (AH). Sorensen et al. (74) found that the presence of AH, lipogranulomas, and Mallory bodies is of prognostic value and predicts the development of liver cirrhosis after 13 years in 50% of cases. Similarly, Marbet et al. (75) showed that AH severity, fibrosis stage, presence of sclerosing hyaline necrosis, and central vein sclerosis predicted progression to cirrhosis in upcoming years. The study by Chedid et al. (76), based on the analysis of 281 alcoholic subjects, found that 2-year survival was only 58% when biopsy revealed AH, 49% when there was liver cirrhosis, and 35% for concurrent cirrhosis and AH. In almost all studies AH is a first-order prognostic factor. However, the clinical-laboratory diagnosis of AH is unreliable. Various studies have shown this diagnosis to be correct in only 10 to 15% of patients (77,78). Difficulties in recognizing AH are particularly high in cirrhotic patients. In such cases, encephalopathy, ascites, reduced prothrombin activity, and increased bilirubin may result from cirrhosis, not AH. In addition, recognizing its presence is important to initiate specific treatments (79-81). Therefore, a diagnosis of AH most often requires a liver biopsy. However, many of these patients have severe coagulation disturbances, and hence biopsy may be particularly dangerous or contraindicated. In such cases recourse to a transjugular biopsy may be had. When using aspirating needles, the yield of this biopsy is lower when compared to modern, TruCut-like needles (82,83). Using the latter, average sample length is 1.2 cm (0.2-2.0 cm), and portal space count is 8.8 (1-21 portal spaces). Therefore, samples obtained through the transjugular route may be adequate for histologic assessment in 71% of patients. Also for AH non-invasive methods helping in the recognition of these lesions in patients with ALD have been sought. In 80 patients with liver cirrhosis and clinically suspected AH, Castéra et al. (84) found that laminin and collagen IV recognized the presence of this lesion with a sensitivity of 90 and 87%, respectively, and a specificity of 77 and 77%, respectively. This sensitivity and specificity of laminin regarding AH has been also confirmed by Annoni et al. (85). PIIINP and collagens I and III seem to be of lower diagnostic value regarding AH. Liver biopsy is the safest test to assess ALD stage. However, non-invasive markers allowing the assessment of disease stage with no need for biopsy have also been searched in this condition. PIIINP, collagens I, III and IV, laminin, and YKN-40, a growth factor belonging to the bacterial chitins class, all correlate with fibrosis, inflammation and necrosis extent in ALD, and have been suggested as markers for fibrosis stage; however, their diag-

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nostic utility has not been well assessed (86-91). YKN-40 and PIIINP are associated with the presence of liver fibrosis, but stage discrimination is poor. Despite this, increased serum levels for these markers are associated with poorer prognosis (90,91). Poynard et al. showed that prothrombin activity, GGT, and apolipoprotein A1 (PGA index) also fairly confidently predict cirrhosis in liver biopsy samples. They applied this index in 333 alcoholic patients, and showed that, when smaller than two, cirrhosis possibilities were nil, and normal or minimal-change liver possibilities were 86%. In contrast, when this index was above 9, cirrhosis probabilities were 86%, and normal or minimal-change liver probabilities were 0% (92). When used in patients with ALD, FibroTest, developed by this same team led by Poynard to assess liver fibrosis stage, showed a sound discrimination between F0-F1 patients and F2-F4 patients, and thus, in these authors’ view, this test may contribute to a reduction in liver biopsy needs (93). An algorithm by Rosemberg et al. (53) also effectively discriminates between patients with mild fibrosis and patients with advanced fibrosis or cirrhosis. Sensitivity and NPV for this index in the recognition of F3 and F4 stages were both 100%. From all the above, it may be concluded that liver biopsy is not essential in the diagnosis of ALD or the recognition of most advanced liver fibrosis stages, but it is for AH identification and when accurate data on disease stage are wanted. LIVER BIOPSY IN NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD) Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), a most common lesion in the West, represents a range of lesions from simple fatty liver to so-called non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver biopsy is considered the gold standard in the diagnosis of this condition; as the latter is defined by strong histologic criteria (liver steatosis, ballooning degeneration, inflammation in the absence of alcohol abuse) (94), liver biopsy allows to differentiate this liver disease from other liver conditions resulting in unexplained laboratory changes, and is the only test to separate simple fatty liver from NASH. While ultrasonography has been known for years to identify liver steatosis (95,96), the usefulness of imaging techniques is limited. Saadeh et al. (97) showed that the minimum amount of liver steatosis detectable by ultrasonography or axial tomography was 33%. For such steatosis extent, these tests’ sensitivity was 100% and 93%, respectively, and PPV was 62 and 76%. That is, these imaging techniques only detect moderate or severe fatty degeneration. Laboratory tests are also unreliable in the assessment of this condition (98). Its presence may be presumed in the face of abnormal liver tests with no other etiologic laboratory markers in a patient with metabolic

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syndrome (obesity, type-II diabetes mellitus, hypertension, hypertriglyceridemia). In a study including 81 patients with no etiologic markers for liver disease, biopsy showed the presence of simple steatosis in 41 and of steatohepatitis in 26 (99). That is, most patients of this kind have NAFLD. These possibilities are even greater when ultrasonography shows a glossy liver. In such cases, biopsy is not needed to confirm the diagnosis of NAFLD. However, when suspected NASH is to be confirmed, having recourse to liver biopsy is mandatory. Ultrasonographic or radiographic signs of steatosis are absent for non-severe extents of fat deposition (100), and NAFLD may exist in the absence of metabolic syndrome signs. NAFLD is found in 2.4% of thin subjects (101). Even when there is a fair number of patients in whom liver biopsy would be unnecessary to diagnose NAFLD, this procedure would certainly be warranted to differentiate simple fatty liver from NASH. This differentiation is relevant as fatty liver is considered a benign disease with a very low potential for progression, whereas NASH is more prone to progress to cirrhosis and result in complications. For instance, the study by Teli et al. (102) states that no patient with simple liver steatosis developed more severe lesions during 11.5 years on average. These same results were reported by Ratzius et al. (103). In contrast, NASH progresses to more advanced stages in 43% of patients and cirrhosis in 14%. Powell et al. (104) found that patients progressing to cirrhosis were those with fibrosis in their initial biopsy. In the study by Harrison et al. this progression was witnessed in one third of their patients (105). This prognostic meaning has been reported by other authors. In the study by Matteoni et al., after 10 years of follow-up liver cirrhosis was found in 4% when steatosis was the initial lesion, and in 20% when NASH was the initial lesion (106). To this date we have no reliable means to differentiate whether lesions restrict themselves to simple steatosis or there is already NASH in a patient with NAFLD. In the study by Saadeh et al. (97) none of the assessed imaging tests could differentiate this, and no NASH-defining histologic changes were identified using these techniques. Angulo et al. (107) also found no factors allowing to differentiate NASH from simple steatosis. In the study by Dixon et al. (108) more advanced NAFLD stages were found to be associated with higher insulin resistance indices, high blood pressure, and elevated ALT. More recently, Sumida et al. (109) showed that serum thioredoxin, a marker for oxidative stress, is significantly higher in patients with NASH (60.3 ng/ml) versus those with simple steatosis (24.6 ng/ml). However, the true diagnostic utility of this test remains to be revealed. Thus, even though biopsy may be in some cases unnecessary for the diagnosis of NASH, it is needed to assess whether a liver lesion corresponds to simple, unimportant steatosis or else consists of progressive NASH. As with liver disease with other etiologies, prognosis is also defined by stage, which un turn depends on liver fibrosis grade. Biopsy is a definitive tool in defining NASH

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stage. Means to obtain this information without having recourse to biopsy have been explored. However, not many are available, less so the useful ones. The study by Angulo et al. (107) reports that age, diabetes mellitus, and AST/ALT ratio predict severe fibrosis in patients with NASH; however, they do not tell patients with severe fibrosis from those with mild fibrosis. Even though the study by Sorbi et al. (98) reports that AST/ALT ratio increases with liver fibrosis extent in NASH, the study by Mofrad et al. (110) shows that many patients with advanced liver disease or cirrhosis exhibit normal transaminases. More recently, Lédinghen et al. (111) showed that advanced fibrosis grades were significantly associated with transaminase rates above two times normal. Fibrosis markers have also been used in NASH to assess disease stage (112,113). According to data provided by Sakugawa et al. (113), the combination of collagen-IV 7S domain (> 5.0 ng/ml) and hyaluronic acid (> 50 ng/ml) detects advanced fibrosis with a sensitivity of 54.2%, a specificity of 92.2%, a PPV of 83.9%, and a NPV of 72.8%. The algorithm suggested by Rosenberg et al. (53), which includes hyaluronic acid, PIIINP, TIMP-1, and age, allows to recognize these same stages in NASH with a sensitivity of 89%, a specificity of 96%, a PPV of 80%, and a NPV of 98%. If these results are confirmed, the need for liver biopsy in these patients would be questioned. Those who question the need for liver biopsy in these patients, besides the already noted general reasons (pain, risk, concern about sample representativity), base their concerns in the scarce probabilities that biopsy results will force a therapy change. In most patients with hypertransaminasemia and no cause to warrant it, a manageable disease is rarely found (114). This is particularly true in NASH, as we lack therapies with proven efficacy for this condition. In the near future we may possibly have proven-efficacy therapies available; till then, we shall keep on recommending these patients just what we advised before biopsy availability: “alcohol withdrawal, weight loss, increased exercise, and avoidance of potentially hepatotoxic drugs” (98). The few therapeutic implications of biopsy results in NASH should be reported to patients before they accept the procedure. To summarize the indication of liver biopsy in NAFLD, we must point out that no consensus has thus far been reached among those involved in this topic. It is widely accepted that biopsy is the surest test for NAFLD diagnosis, to differentiate simple fatty liver from NASH, and to establish disease stage. Therefore, biopsy cannot be disregarded in controlled studies where patient diagnosis must be assured. In clinical practice, biopsy indication will have to be individualized, and consider issues to be solved (115). Ramesh and Sanyal have suggested that biopsy should be performed in patients with abnormal transaminase levels of unknown etiology and no metabolic syndrome. For patients with metabolic syndrome biopsy will be necessary only if it may yield information allowing therapy changes (116). If in the future we have

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effective, well tolerated therapies available that may be administered to all patients with this disease, biopsy will likely be unnecessary. If such therapies only benefit a particular patient subgroup, biopsy will be necessary to establish whether our patient belongs to the subgroup where therapy is indicated. In summary, if we wish to have enough information to decide a treatment regimen as required by a particular patient, biopsy indication will have to be made on an individual basis, and be likely dispensed with on many occasions. If, on the contrary, we wish to assume no risks regarding our decision, and want to be absolutely sure about our diagnosis, know the presence of other factors associated with the primary etiologic factor (virus, fat, iron, etc.), or accurately establish liver lesion stage and necroinflammatory activity extent, there will be no choice but to obtain a liver biopsy sample with the appropriate length, thickness, and number of portal spaces. Currently available non-invasive tests are not sensitive enough to provide all these data.

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Indicaciones actuales de la biopsia hepática J. A. Solís Herruzo Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

INTRODUCCIÓN Desde las modificaciones introducidas por Menghini, en 1957 (1,2), en la técnica para la obtención de biopsias hepáticas, el empleo de este procedimiento se ha generalizado y ello ha permitido obtener un mejor conocimiento de las bases anatomopatológicos de las enfermedades hepáticas y de su evolución y basar nuestros diagnósticos sobre bases objetivas, anatomopatológicas. En la actualidad, la biopsia hepática se considera indicada para: a) determinar la causa de las alteraciones de las pruebas hepáticas; b) valorar el grado de actividad y el estadio de las hepatitis crónicas; c) evaluar la hepatopatía alcohólica; d) investigar la fiebre de origen desconocido; e) el diagnóstico de las enfermedades infiltrativas y granulomatosas multisistémicas; f) evaluar las enfermedades colestásicas; g) el diagnóstico de las neoplasias; h) la valoración de las lesiones hepáticas por fármacos; i) el diagnóstico de las enfermedades metabólicas hereditarias; j) la valoración de la respuesta a los tratamientos; k) la evaluación del hígado tras el trasplante hepático; y l) evaluar la ictericia, hepatitis aguda y hepatomegalia de causa oscura (3). En los últimos años se ha avanzado mucho en la identificación etiológica de las enfermedades del hígado por medios no invasivos y se han buscado marcadores de esta misma naturaleza que nos permitan conocer el grado y el estadio de las enfermedades del hígado. Estos logros han comenzado a cuestionar la necesidad absoluta de realizar la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento de los enfermos. Es cierto que la mayoría de las enfermedades hepáticas vienen definidas por las lesiones histológicas, sin embargo, considerando que habitualmente el material obtenido mediante esta técnica representa únicamente entre el 1/100.000 y el 1/30.000 de la totalidad del órgano, su representatividad es discutible. Estudios clásicos demostraron que la información obtenida de esas biopsias no era fiable en el diagnóstico de la cirrosis hepática. Por ejemplo, Maharaj y cols. (4) no lograron identificar esta enfermedad en el 50% de los casos. Abdi y cols. (5) tuvieron más éxito y la reconocieron en el 80% de los casos. Poniachik y cols. (6) identificaron histológicamente la cirrosis en sólo el 68% de las cirrosis laparoscópicas, mientras que descubrieron esta lesión en la biopsia en únicamente el 0,8% de los casos que pasaron desapercibidas para la laparoscopia. La inseguridad del diagnóstico histológico también se halla patente cuando se comparan los resulta-

dos obtenidos de dos biopsias de un mismo hígado, una tomada del lóbulo derecho y otra del izquierdo, ya que en el 25-33% de los casos, las diferencias son importantes (7,8). Gran parte de la limitación diagnóstica de la biopsia hepática se debe al reducido tamaño de las muestras que se obtienen con la punción percutánea. En los últimos años se han publicado varios estudios que demuestran que la fiabilidad del diagnóstico depende del tamaño de la muestra analizada. Colloredo y cols. (9), en un estudio que incluía 161 biopsias, hallaron que a medida que en cada biopsia se valoraba un fragmento más corto o más delgado de la muestra, la interpretación del grado de inflamación y del estadio de fibrosis era más benigno. Para ellos, una valoración correcta de las lesiones histológicas exigía que el número de espacios porta fuera al menos de 11 y esto se lograba sólo cuando la biopsia tenía como mínimo 2 cm de largo y 1,5 mm de ancho. La conclusión del estudio de Badossa y cols. (10) eleva la longitud de la muestra a 2,5 cm y en el de Hohlund y cols. (11) se reduce a 1,5 cm tomada con una aguja de 18g. A los problemas de representatividad que hemos comentado, se suman los derivados de la subjetividad de la valoración. Diversos estudios han mostrado que existe una gran variabilidad en la interpretación de las lesiones entre los diferentes patólogos (variabilidad interobservador) e incluso en un mismo patólogo cuando valora una misma muestra en dos momentos diferentes (variabilidad intraobservador). En un estudio reciente, Petz y cols. (12) mostraron que la variabilidad interobservador era del 58% y la intraobservador del 56%. En el 39-46% de los casos, las diferencias en el grado de actividad era de un punto y en el 12-17% de los enfermos de dos o más puntos. Las diferencias en la valoración del estadio fueron de 1 en el 27-44% de los casos y de 2 o más estadios en el 12-19% de los casos. En el estudio METAVIR, las muestras fueron examinadas por 10 patólogos diferentes, todos ellos expertos en patología hepática y, aunque algunas lesiones fueron valoradas por todos ellos de forma superponible, en otras hubo marcadas diferencias. Entre estas figuraban las necrosis erosivas, la actividad, las necrosis lobulillares y el índice de Knodell (13). En el estudio de Westin y cols. (14) que compara la interpretación de las lesiones realizadas por tres patólogos diferentes, las coincidencias se elevan al 84%; sin embargo, en este estudio fueron más tolerantes y aceptaron como diagnósticos coincidentes cuando las diferencias eran de hasta 1 punto.

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Evidentemente, la biopsia hepática no es una prueba inocua. Suele ser dolorosa (30%) y puede originar complicaciones graves (0,3%), incluida la hemorragia y la peritonitis biliar, que pueden ser incluso mortales (0,03%) (15,16). Ello impide su repetición tan frecuentemente como desearíamos para conocer la progresión de la enfermedad o para valorar la respuesta al tratamiento. Todo lo comentado cuestiona el valor absoluto que suele concederse a la biopsia hepática en el diagnóstico de las enfermedades del hígado y en consecuencia la necesidad de realizar una prueba que tiene riesgos, provoca dolor y ansiedad y supone un coste económico. Por ello, nos debemos plantear si este diagnóstico se puede realizar sin necesidad de recurrir a la biopsia. Basados en el estudio de Spycher y cols. (17) podemos contestar que ello es posible en la mayoría de las ocasiones. En 365 pacientes, estos autores comprobaron que la biopsia confirmó el diagnóstico ya existente antes de realizarla en el 84,4% de los casos. Únicamente en el 6,8% de los enfermos, la biopsia demostró lesiones diferentes a las esperadas. Lo más frecuente es que la biopsia contribuyera –además de a confirmar el diagnóstico sospechado– a precisar la naturaleza de las lesiones (8,8%) o a añadir algún otro dato (esteatosis, siderosis, granulomas, etc.) que pudiera tener interés pronóstico o terapéutico (10,5%). A conclusiones similares han llegado otros varios grupos de autores (18-20). La presencia de esteatosis hepática es uno de los principales factores de progresión de la hepatitis C (21,22). Sólo la biopsia hepática puede garantizar la ausencia de esteatosis. Igualmente, la presencia de hierro en el hígado sólo puede ser detectada mediante biopsia hepática. Su presencia se ha relacionado con la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento antiviral (23,24). La frecuencia con la que en este estudio la biopsia modifica el diagnóstico previo es similar a la que otros autores (25-27) encuentran en sus estudios. La exactitud del diagnóstico prebiópsico se debe al hecho de que en la actualidad disponemos de numerosas pruebas que nos permiten diagnosticar las enfermedades hepáticas sin necesidad de recurrir a la biopsia. Este es el caso de las hepatitis virales, autoinmunes, metabólicas, hígado graso no alcohólico, cirrosis biliar primaria, cholangitis esclerosante primaria y, frecuentemente, las hepatopatías por tóxicos. Es interesante resaltar que son precisamente las enfermedades no identificables sin biopsia la que menos frecuentemente pueden beneficiarse de un tratamiento (25). En este lugar, revisaré la necesidad de la biopsia hepática en la valoración de los enfermos con los tres problemas más frecuentes en nuestro medio: a) las hepatitis virales; b) la hepatopatía alcohólica; y c) el hígado graso no alcohólico. BIOPSIA HEPÁTICA EN LAS HEPATOPATÍAS CRÓNICAS VIRALES Hepatitis crónica C Los argumentos que aconsejan realizar una biopsia hepática en pacientes con hepatitis crónica de origen viral

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son: a) la biopsia hepática permite establecer el diagnóstico con seguridad y excluir otras enfermedades; b) valora la importancia de las lesiones, el pronóstico de las lesiones y la urgencia del tratamiento; y c) ayuda a predecir la respuesta al tratamiento. Varias reuniones de consenso que tuvieron lugar en los últimos años de los 1990s (2631) recomendaron la realización sistemática de una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento antiviral. Esta necesidad venía determinada por la baja tasa de respuesta al tratamiento antiviral. Sin embargo, desde la publicación de las conclusiones de la primera de esas conferencias, surgieron voces que cuestionaban tal necesidad, de forma que en la Conferencia de Consenso Francesa, de 2002, y en la Guía Práctica de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado se decidió que la biopsia hepática no era un requisito obligado para el tratamiento (32,33). Un argumento importante a favor de la biopsia hepática en los pacientes con hepatitis crónica C es que permite valorar la importancia de las lesiones y, por ello, el pronóstico de la enfermedad y la urgencia de iniciar un tratamiento. Sin duda, la biopsia hepática es el medio más eficaz para conocer la velocidad del proceso (grado de actividad necroinflamatoria) y la fase evolutiva en la que se encuentra (estadio). La justificación de la biopsia es obvia si de ella se puede obtener una información decisiva para el tratamiento y esta no se puede lograr de otra manera. La urgencia y necesidad del tratamiento no es la misma si la enfermedad se encuentra en un estadio muy avanzado (F3-F4) y con una actividad necroinflamatoria intensa que si la fibrosis y la actividad son mínimas. La cuestión es si esa información se puede lograr sin necesidad de biopsia. Se trata de un tema que ha atraído la atención de los investigadores durante la última década. La sintomatología de los enfermos y los hallazgos de la exploración física tienen escaso valor, ya que estos sólo existen cuando la enfermedad hepática está muy avanzada. La ALT no permite conocer en qué estadio evolutivo se encuentra la enfermedad, sin embargo, cuando está elevada, indica que se encuentra en actividad, que potencialmente es progresiva y que requiere tratamiento (34). Por el contrario, en los pacientes con ALT persistentemente normales, se considera que las lesiones suelen ser poco evolucionadas y no suelen tener actividad ni tendencia a progresar (35-38). Por estas razones, cuando la ALT en pacientes con hepatitis C está elevada el tratamiento antiviral probablemente será necesario con independencia de las lesiones histológicas. Por el contrario, cuando la ALT es persistentemente normal la biopsia suele mostrar lesiones mínimas (39), poco activas y poco evolutivas (37,40-43), por lo que se ha considerado que ni la biopsia hepática ni el tratamiento serían necesarios. Sin embargo, en todos los estudios existe un pequeño porcentaje de pacientes que teniendo la ALT normal, la biopsia muestra lesiones avanzadas (34). Igualmente, hay enfermos con ALT elevada (24,5%) (34), en quienes la biopsia muestra lesiones muy poco evolucionadas (F0-F1) y el tratamiento antiviral no sería necesario o urgente. En el estu-

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dio de Pradat y cols. (34), se encuentra hasta un 13% de pacientes que a pesar de tener las transaminasas normales tenían estadios avanzados de fibrosis (F ≥ 2) o incluso cirrosis hepática. No siempre se trataban de lesiones cicatriciales, inactivas, ya que incluso entre los que estaban en estadio F1 había un 24% que tenían grados moderados o intensos de actividad necroinflamatoria y por tanto, enfermedad progresiva que requería tratamiento. Es decir, si estos enfermos no se hubieran biopsiado por tener normal la ALT, se hubieran quedado sin tratamiento un número importante de pacientes que lo requería. Por el contrario, la biopsia hepática de los pacientes con ALT elevada mostraba casi constantemente estadios de fibrosis F ≥ 1 y en el 75% de los casos, F ≥ 2. Es decir, en estos casos, el tratamiento de los pacientes estaría casi siempre justificado a pesar de no realizar una biopsia hepática. La consecuencia lógica de este estudio es que la biopsia probablemente no sería imprescindible antes de iniciar el tratamiento en los pacientes con ALT elevada, pero sí lo sería en los pacientes con ALT normal. Si en estos enfermos, la biopsia confirma que las lesiones no están evolucionadas y la actividad inflamatoria es leve, no sería necesario el tratamiento. Por el contrario, sí lo sería si el estadio es avanzado y el grado de actividad es moderado o intenso. Otros estudios avalan el tratamiento de los pacientes con transaminasas elevadas aún en ausencia de una biopsia que lo garantice. En el estudio de Ghany y cols. (44), la elevación de la ALT más de cinco veces el límite superior normal se asoció con una progresión anual de la fibrosis de 0,96 estadios, lo que significa que en cinco años pueden hacer una cirrosis. Por ello, quién puede dudar de que estos enfermos deben ser tratados y de que esta decisión se puede tomar en ausencia de biopsia. En el estudio de Marcellin y cols. (45), este curso acelerado de la enfermedad se comprueba también en los pacientes con tasas de ALT mayor del doble de la normalidad. La necesidad de la biopsia para decidir el tratamiento se basa en su capacidad para discernir entre los diferentes estadios de la enfermedad y entre los variados grados de actividad inflamatoria, principalmente entre F0-F1 y F ≥ 2. ¿Es posible hacer esta distinción en ausencia de biopsia hepática? Cuando la hepatitis crónica C está muy evolucionada y existe ya una cirrosis, es probable que la analítica muestre cambios que hacen sospechar la presencia de esta lesión. Este es el caso del cociente AST/ALT por encima de 1 (40,45,46) y los descensos de la tasa de plaquetas o de la actividad de protrombina (47) que en diversos estudios predicen la existencia de una cirrosis hepática. Son signos que, aunque su especificidad pueda ser alta, su sensibilidad es baja. En los últimos años se ha prestado especial atención a la búsqueda de marcadores que nos identifiquen el estadio en el que se encuentra la enfermedad hepática y de esta manera a los pacientes más necesitados de recibir un tratamiento etiológico. Es este sentido se han valorado diversos productos derivados de la síntesis o degradación de la matriz extracelular o enzimas implicadas en el metabolismo de esta [lamini-

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na, péptido amino-terminal del colágeno III (PIIINP), ácido hialurónico, colágeno IV, metaloproteinasas (MMP-1, MMP-2, MMP-9), inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMP-1, TIMP-2), etc.]. De todos ellos, los que parecen tener un mayor valor predictivo de fibrosis es el ácido hialurónico (SE, 10-88%; ES, 59-100%) y la laminina (SE 57-80%; ES, 78-85%) (48). La sensibilidad (SE) del PIIINP osciló entre el 24 y el 89% y su especificidad (ES) entre el 38 y el 88% (48). A pesar de ello, los resultados del empleo de un solo marcador no son satisfactorios, por ello, se han buscado combinaciones de marcadores que permitan discriminar mejor entre los diferentes estadios de las hepatitis crónicas. Se han propuesto varios y, en general, se puede concluir que estos permiten diferenciar de forma adecuada los estadios iniciales de las hepatitis crónicas de los estadios avanzados, pero discriminan mal entre los estadios intermedios. Por ejemplo, la combinación de la MMP-2 con el fragmento 7S del colágeno IV y el ácido hialurónico permite reconocer que no hay fibrosis o que esta es mínima con una SE de 68% y una ES del 73% (48). Con modelos multivariantes se ha podido reconocer hasta el 94% de los pacientes con cirrosis hepática (49). Un índice que incluye a la α2-macroglobulina, la haptoglobina, la bilirrubina total, la GGT y la apolipoproteína A1 adaptado a la edad y al sexo (FibroTest) [4,467 x log α2-macroglobulina (g/L) -1,357 x log haptoglobina (g/L) + 1,017 x log GGT (UI/L) + 0,0281 x edad (años) +1,737 x log bilirrubina (µmol/L) -1,184 x apolipoproteína A1 (g/L) + 0,301 x sexo (femenino = 0; masculino = 1) -5,540] (50) tuvo una gran capacidad para excluir los grados moderados e importantes de fibrosis (F2, F3, F4) [valor predictivo negativo (VPN) si menor de 0,31 es del 91%], es decir, a los pacientes que requieren forzosamente tratamiento. Igualmente, cuando ese índice es superior a 0,72 se pueden predecir (VPP, 76%) esos grados de fibrosis con grandes posibilidades de acertar. Con la adición de la ALT sérica a las variables del FibroTest, los mismos autores elaboraron otro índice (ActiTest) destinado a reconocer el grado de actividad necroinflamatoria. Cuando la actividad necroinflamatoria es leve, este índice es menor (0,26 ± 0,20) que cuando la actividad es moderada (0,5 ± 0,24) o intensa (0,59 ± 0,17). El VPN y el VPP del ActiTest son del 85 y del 77%, respectivamente, cuando los valores de corte se sitúan en 0,36 y 0,60, respectivamente (51). Forns y cols. propuso otro modelo muy simple que permite también excluir los estadios avanzados de fibrosis. Este modelo considera el recuento de plaquetas, las tasas en sangre de la GGT y del colesterol y la edad 9 [7,811-3,131 x ln plaquetas (10 /L) + 0,781 x ln GGT (UI/L) + 3,467 x ln edad (años) -0,014 colesterol (mg/dl)] (52). Más recientemente, el Grupo Europeo de Fibrosis Hepática ha elaborado otro índice que incluye también la edad, el ácido hialurónico, el PIIINP y el TIMP-1 que ha mostrado una alta capacidad discriminativa del grado de fibrosis hepática tanto en las hepatitis virales, como en la hepatopatía alcohólica y la esteatosis no alcohólica [-0,014 x ln edad (años) + 0,616 x ln ácido hialurónico (ng/ml) + 0,586 x ln PIIINP (ng/ml) + 0,472 x ln TIMP-1 (ng/dl) -6,38]. El VPN cuando el índice es menor de 0,063 para excluir los estadios avanzados de fi-

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brosis fue del 94,9% y el VPP de índices mayores de 0,56 para afirmar la existencia de fibrosis avanzada es del 83,3% (53). Finalmente, con el fin de reconocer el estadio de fibrosis hepática se ha desarrollado un sistema que reconoce la cuantía de tejido fibroso basado en el grado de rigidez del órgano (Fibroscan). Su utilidad ha sido valorada recientemente por dos grupos de investigadores diferentes (54,55) y parece discriminar de forma adecuada entre los pacientes con cirrosis y los que no la tienen. Si el valor de rigidez es mayor de 14,6, el VPP es del 78% y el VPN del 97%. El valor óptimo para diferenciar la ausencia de fibrosis o fibrosis leve (F0,F1) de los gados más avanzados de fibrosis fue de 8,8 con el que se obtiene un VPP y VPN del 88 y 56%, respectivamente. En general, con estos métodos se consigue diferenciar los estadios avanzados de fibrosis de los iniciales, pero discrimina mal entre los estadios intermedios. En especial, son poco fiables para diferenciar el estadio F1 del F2 y, por ello, separar los pacientes que deben ser tratados de los que no necesitan tratamiento. El grupo de Castéra propone que se puede prescindir de la biopsia hepática cuando los resultados del FibroTest y del Fibroscan son concordantes (55). Es una situación que se produce en el 70 al 80% de los pacientes. En estos casos, los resultados de la biopsia hepática suelen ser coincidentes con los obtenidos mediante estas dos pruebas no invasivas (55). Por lo expuesto, quizá hoy sea pronto para afirmar que se puede prescindir de la biopsia hepática para reconocer a los pacientes más necesitados de tratamiento, sin embargo, se están desarrollando pruebas que nos hacen tener esperanzas en que ese reconocimiento será posible en los próximos años. Otro argumento para biopsiar a los pacientes con hepatitis crónica C es que ayuda a predecir si los pacientes responderán al tratamiento antiviral. Hay evidencias suficientes para confirmar que los pacientes con lesiones más avanzadas tienen menos probabilidades de responder a ese tratamiento que los que tienen lesiones más leves (48). Sin embargo, son precisamente los pacientes con lesiones avanzadas los más necesitados de tratamiento, ya que son ellos los que más fácilmente desarrollaran una cirrosis hepática. Por ello, la decisión de tratar a los pacientes no puede basarse exclusivamente en los resultados de la biopsia. Según ella, los pacientes con lesiones iniciales se deberían tratar por tener más probabilidades de responder. Los enfermos con lesiones avanzadas también deben ser tratados, por ser mayor el riesgo de desarrollar una cirrosis hepática. Por todo lo anterior, en la actualidad la indicación de la biopsia hepática en la hepatitis C debe ser individualizada. Por ejemplo, se puede prescindir de la biopsia: a) cuando el paciente la rechaza (32,33). Ya no es aceptable condicionar el tratamiento a los resultados de la biopsia y, por ello, a ningún paciente se le puede negar el tratamiento basados en la no disponibilidad de un estudio histológico; b) si se retrasa el tratamiento. En estos casos, de ser necesaria, la biopsia se hará lo más próximo posible al inicio del tratamiento; c) en los infectados por los genotipos 2 y 3. En estos pacientes, el tratamiento es obligado cualquiera que sea la lesión existente debido a que las probabilidades de respuesta viral sosteni-

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da superan el 70%; d) cuando la indicación del tratamiento no sea la hepatopatía [personal sanitario infectado, futuras madres infectadas, crioglobulinemia, coinfectados VHC/VIH (32)]. En este último caso, se recomienda el tratamiento antiviral, con independencia de las lesiones hepáticas, para prevenir los efectos secundarios de la doble medicación anti-VHC y anti-VIH; e) las pruebas no invasivas indican claramente el tipo de lesión existente. Por ejemplo, varias pruebas coinciden en la valoración el estadio de fibrosis; f) cuando la ALT está elevada, principalmente por encima de cinco veces la normalidad. Por el contrario, la biopsia hepática está indicada y es de ayuda para la toma de decisiones cuando: a) el paciente esté infectado por el genotipo 1 de la hepatitis C; b) si la ALT es normal o está poco elevada; c) si las pruebas no invasivas no son concluyentes del estadio de la enfermedad; d) el paciente desea que el tratamiento se base en el conocimiento preciso de la gravedad de las lesiones; e) ante factores que hacen predecir una mala respuesta al tratamiento (carga viral muy alta; obesidad; resistencia a la insulina); y f) antes de retirar el tratamiento en un paciente no biopsiado, si la tolerancia es mala. En estos dos últimos casos, si las lesiones son leves, se puede no tratar. Evidentemente, el día que dispongamos de un tratamiento antiviral suficientemente eficaz frente a la infección por los genotipos más resistente del VHC, ese día las indicaciones para la biopsia hepática en las hepatitis crónicas C disminuirán drásticamente. Hepatitis crónica B En las hepatitis crónicas B se ha recomendado la realización de la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento antiviral con el fin de confirmar el diagnóstico de hepatitis crónica B, identificar otras causas de enfermedad hepática y para conocer el grado de actividad necroinflamatoria y el estadio evolutivo de la enfermedad (56,57). Estos últimos aspectos tienen interés pronóstico (58), pueden determinar el tratamiento y eventualmente pueden predecir la respuesta al tratamiento (59). Sin embargo, el diagnóstico de hepatitis crónica B se puede establecer sin necesidad de biopsia. En efecto, este diagnóstico se justifica en pacientes con el HBsAg positivo durante más de seis meses, junto con tasas de ADN-VHB elevadas, por encima de 105 copias/ml (20.000 UI/mL) o, en determinadas circunstancias, de 104 copias /ml (2.000 UI/mL) y actividad inflamatoria. Diversos estudios han mostrado que esa carga viral permite diferenciar los pacientes con enfermedad inactiva, que no requieren tratamiento, de los que tienen enfermedad activa y que necesitan tratamiento (56,60,61). La elevación de las tasas séricas de ALT es considerada como un marcador de actividad necroinflamatoria (62). La realización de una biopsia hepática en esta infección se debe justificar si su información tiene consecuencias sobre la decisión terapéutica. La infección crónica por el VHB puede tener en los pacientes consecuencias muy diversas ante las cuales las actitudes diagnósticas y terapéuticas son diferentes.

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En unos casos, los pacientes son exclusivamente portadores del HBsAg. El HBeAg es negativo, los anti-HBe son positivos, la carga viral de ADN-VHB es muy baja o indetectable y las tasas de ALT en sangre son normales. Son pacientes portadores crónicos inactivos del HBsAg. La biopsia en ellos no está justificada como tampoco lo está el tratamiento. Cuando estos pacientes han sido biopsiados, se ha confirmado que no existe actividad necroinflamatoria. En estos pacientes, no se debe hacer otra cosa que controlarlos cada 6 ó 12 meses. Otros pacientes, además del HBsAg positivo, son portadores del HBeAg, las tasa en sangre del ADN-VHB son muy altas (>107-1010 copias/ml o 2 x 106 a 2 x 109 UI/mL) pero las tasas séricas de ALT son normales. Son pacientes inmunotolerantes al VHB. Aunque hay cierta controversia sobre qué hacer en estos casos, se considera que no deben ser biopsiados ni tratados. La biopsia suele mostrar la presencia de mínima o nula actividad necroinflamatoria (56,63) y el tratamiento antiviral suele ser ineficaz (59). La actitud ante estos enfermos es la de someterlos a controles periódicos cada 6 a 12 meses para detectar la pérdida de la inmunotolerancia. Esta se reconocerá por el ascenso de la transaminasas. Algunos pacientes con hepatitis crónica B activa son portadores del HBeAg, los anti-HBe son negativos, las tasas en sangre del ADN-VHB son mayores de 105 copias/mL (> 20.000 UI/mL) y las transaminasas están elevadas. Son pacientes que requerirán tratamiento antiviral. Sin embargo, la respuesta a este está relacionada con las tasas en sangre de ALT. Cuando su elevación es menor de 2 veces el límite superior de la normalidad, las probabilidades de respuesta con seroconversión HBeAg (+) a anti-HBe (+) son bajas (5%). Por el contrario, cuando la ALT está elevada 2 a 5 veces, la seroconversión se logra en el 26% y si la elevación supera 5 veces el nivel máximo normal, la respuesta se eleva al 64% de los casos (59). Por esta razón, cuando la ALT esté elevada más de 2 veces, está justificado el tratamiento antiviral sin necesidad de biopsia hepática. Si ésta se realiza, se confirmará que existe actividad necroinflamatoria y que la enfermedad es progresiva. Por el contrario, si el ascenso de la ALT es menor de 2 veces, las probabilidades de respuesta con seroconversión del HBeAg son escasas, por lo que probablemente necesitará un tratamiento antiviral indefinido. Por otro lado, la actividad inflamatoria suele ser leve. Por ello, antes de establecer un tratamiento indefinido, este debe estar justificado por la progresividad de las lesiones y esto sólo puede conocerse a través de la biopsia. Si esta confirma que el grado y el estadio son menores de 2, el tratamiento puede esperar. Si estos indicadores histológicos muestran que la enfermedad está en actividad y es progresiva, el tratamiento antiviral es obligado. Por tanto, si la ALT sérica es menor de 2 veces la normalidad, se debe biopsiar. Si es mayor de ese límite, la biopsia hepática no es imprescindible y el paciente puede ser tratado sin ella. Si con el tratamiento no se logra la seroconversión, antes de mantenerlo de forma indefinida, se debería realizar una biopsia hepática para determinar si la gravedad de las

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lesiones lo justifica. La correcta interpretación de estas biopsias requiere recordar que el tratamiento antiviral provoca transitoriamente una mejoría de las lesiones aunque no logre la erradicación viral (64). Un último grupo de pacientes con hepatitis crónica B carecen de HBeAg y son portadores de anti-HBe, al igual que los portadores inactivos del HBsAg, pero las tasas de ADN-VHB y de ALT en sangre están elevadas. Las tasas de ADN-VHB en sangre ligadas a la actividad de la enfermedad suelen ser más bajas que en las hepatitis crónicas B, HBeAg (+) (62). En estos casos la viremia de corte discriminativa entre enfermedad activa e inactiva se sitúa en 104 copias/mL (2.000 UI/mL). En estas formas de hepatitis crónicas, la normalidad de las transaminasas no garantiza la inactividad de la enfermedad, por lo que las tasas de ALT no siempre ayudan a conocer qué enfermo debe ser tratado y quién no (62). No obstante, si la viremia supera las 104 copias/mL (2.000 UI/mL) y las tasas séricas de ALT son mayores de 2 veces la normalidad, se puede suponer que la enfermedad está activa y que el enfermo debe ser tratado de forma indefinida sin necesidad de biopsia hepática. Por el contrario, si la ALT en sangre es menor del doble de la normalidad o son normales, pero la carga viral es mayor del nivel antes indicado, no se puede descartar que la enfermedad esté en actividad o sea progresiva (65,66). Para conocerlo y determinar la necesidad de tratamiento, es necesaria la biopsia hepática. Si esta muestra que la actividad es moderada o intensa o el estadio es igual o mayor que F2, el tratamiento está indicado de forma indefinida. La suspensión del tratamiento o la aparición de resistencias al fármaco antiviral, van seguidas automáticamente primero de una elevación de la carga viral y luego de las transaminasas (67). También en la hepatitis crónica B se ha intentado reconocer el estadio de fibrosis por medios no invasivos. Entre los marcadores valorados figura el FibroTest ya comentado. Cuando esta prueba aporta valores por debajo de 0,20 se puede excluir con bastante seguridad que exista fibrosis importante (VPN, 92%). Por el contrario, cuando el FibroTest proporciona valores superiores a 0,80 se puede asegurar que la fibrosis es avanzada (F2-F4) (VPP, 92%) (68). Si estos datos son confirmados por otros grupos y se tiene especial interés en conocer en qué estadio se encuentra la hepatitis, se podría prescindir de la biopsia hepática en cerca del 50% de los pacientes con hepatitis crónica B y limitarla sólo a los pacientes en quienes el FibroTest ofreciera valores entre 0,20 y 0,80. Entre estos márgenes, esta prueba no discrimina bien el estadio de las lesiones. Resumiendo las indicaciones de la biopsia hepática en las hepatitis crónicas B, se podría decir que es recomendable cuando las transaminasas son bajas, menos de 2 veces la normalidad, y la carga viral es superior a 105 copias/ml (20.000 UI/ml) si el HBeAg es positivo y a 104 copias/ml (2.000 UI/ml) si el HBeAg es negativo. En los portadores inactivos del HBsAg y en los inmunotolerantes no es necesaria la biopsia. En las hepatitis crónicas, HBeAg positivas o negativas, se puede iniciar el tratamiento sin necesidad de

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realizar la biopsia hepática si las transaminasas están elevadas. BIOPSIA HEPÁTICA EN LA HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA (EHA) La necesidad de realizar una biopsia hepática en la EHA se ha basado en su capacidad para establecer el diagnóstico y para reconocer la presencia de lesiones con valor pronóstico. Estudios realizados en los años 1970s mostraron que entre los bebedores con sospecha de EHA había un 20% de pacientes en quienes la biopsia hepática demostró que el diagnóstico no era correcto y que la causa de las alteraciones hepáticas no era el alcohol (69). Sin embargo, el estudio de Levin y cols. incluyó pacientes que bebían menos de 80 g/día de alcohol, fue realizado cuando aún no se disponía de medios para reconocer la hepatitis C e incluía enfermos cuyas transaminasas no habían mejorado tras varios meses de abstinencia. En 1988, Talley y cols. encontraron que el diagnóstico prebiópsico, clínico-analítico, fue correcto sólo en el 71% de los alcohólicos, su especificidad fue del 79% y su sensibilidad del 90%. No obstante, es posible que si el estudio de laboratorio hubiera sido más completo, los errores hubieran sido menos frecuentes (70). En 1989, Van Ness y Diehl (26) mostraron que la sensibilidad y el VPP del diagnóstico prebiópsico de EHA era del 91 y 88%, respectivamente, mientras que su especificidad y VPN fue del 96 y 97%, respectivamente. Es decir, según estos últimos resultados, se puede predecir con bastante seguridad la presencia o ausencia de la EHA basados exclusivamente en criterios clínicos y analíticos. No obstante, aunque la hepatopatía alcohólica pueda diagnosticarse con bastante seguridad sin necesidad de realizar una biopsia hepática, esta puede ser necesaria si se quiere tener seguridad en el diagnóstico (26,71-73), cuando el cuadro clínico-analítico no sea típico, cuando exista algún dato que pueda hacer sospechar algún otro factor etiológico o cuando las alteraciones hepáticas no se normalicen tras 3 a 6 meses de abstinencia alcohólica. No hay duda que la biopsia hepática es la prueba más fiable para identificar lesiones que poseen valor pronóstico y en concreto las de la hepatitis alcohólica (HA). Sorensen y cols. (74) hallaron que la presencia de HA, de lipogranulomas y de cuerpos de Mallory tiene valor pronóstico y predicen la existencia de cirrosis hepática a los 13 años en el 50% de los casos. Algo similar encontraron Marbet y cols. (75), quienes mostraron que la gravedad de la HA, el estadio de fibrosis, la presencia de necrosis hialina esclerosante y la esclerosis de la vena central predecían la evolución hacia la cirrosis en los próximos años. En el estudio de Chedid y cols. (76), basado en el análisis de 281 sujetos alcohólicos, se encontró que si en la biopsia existía HA, la supervivencia a los dos años era sólo del 58%, si había cirrosis hepática, se redu-

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cía al 49% y si coincidía la cirrosis con HA, al 35%. En casi todos estos estudios, la HA aparece como un factor pronóstico de primer orden. Sin embargo, el diagnóstico clínico-analítico de HA no es fiable. Diversos estudios han mostrado que este diagnóstico era correcto en sólo el 10 al 15% de los casos (77,78). Las dificultades para reconocer la presencia de HA son especialmente altas cuando se trata de un enfermo cirrótico. En estos casos, la encefalopatía, la ascitis, el descenso de la actividad de protrombina o el ascenso de la bilirrubina pueden ser originados por la cirrosis y no por la HA. Además, el conocimiento de su existencia es importante para establecer tratamientos concretos (79-81). Por ello, el diagnóstico de HA requiere en la mayoría de las ocasiones la realización de una biopsia hepática. Sin embargo, muchos de estos pacientes presentan alteraciones importantes de la coagulación por lo que la biopsia puede ser especialmente peligrosa o estar contraindicada. En estos casos cabe el recurso a la biopsia transyugular. El rendimiento de esta biopsia tomada con agujas aspirativas es más bajo que cuando se toma con agujas modernas, automáticas, tipo TruCut (82,83). Con estas últimas, la longitud media de las muestras es de 1,2 cm (0,2-2,0 cm) y el número de espacios porta, de 8,8 (1-21 espacios porta). Por ello, las muestras obtenidas por vía transyugular pueden ser adecuadas para la valoración histológica en el 71% de los casos. También en el caso de la HA se han buscado métodos no invasivos que ayuden a reconocer la existencia de estas lesiones en los pacientes con EHA: en 80 pacientes con cirrosis hepática y sospecha clínica de HA, Castéra y cols. (84) hallaron que la laminina y el colágeno IV reconocían la presencia de esta lesión con una sensibilidad del 90 y 87%, respectivamente y una especificidad del 77 y 77%, respectivamente. Esta sensibilidad y especificidad de la laminina por la HA ha sido confirmada también por Annoni y cols. (85). Menos valor diagnóstico de HA parece tener el PIIINP y los colágenos I y III. La biopsia hepática es la prueba más segura para conocer en qué estadio se encuentra la EHA. Sin embargo, también en esta enfermedad se han buscado marcadores no invasivos que nos permitan conocer en qué fase se encuentra la enfermedad sin necesidad de recurrir a la biopsia. El PIIINP, los colágenos I, III y IV, la laminina, el YKN-40, un factor de crecimiento perteneciente a la familia de las quitinas bacterianas, se correlacionan con el grado de fibrosis, inflamación y necrosis en la EHA y han sido propuestos como marcadores del estadio de fibrosis, sin embargo, su utilidad diagnóstica no está bien valorada (86-91). El YKN-40 y el PIIINP se asocian con la presencia de fibrosis hepática, pero no discrimina bien entre los diferentes estadios. A pesar de ello, los aumentos de los niveles séricos de estos dos marcadores se asocian con un peor pronóstico (90,91). Poynard y cols. mostraron que la actividad de la Protrombina, la GGT y la Apolipoproteina A1 (índice PGA) permiten también predecir con bastante seguridad la presencia de cirrosis en la biopsia hepática. En 333 alcohólicos aplicaron este índice y mostraron que

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cuando era inferior a 2 las probabilidades de cirrosis eran nulas y las de hígado normal o cambios mínimos del 86%. Por el contrario, si este índice era mayor de 9, las probabilidades de que existiera una cirrosis era del 86% y de que el hígado fuera normal o tuviera cambios mínimos era del 0% (92). El FibroTest, elaborado por este mismo grupo de Poynard para valorar el estadio de fibrosis hepática, cuando fue aplicado en pacientes con EHA, mostró que discrimina muy bien entre los pacientes con estadios F0-F1 y los que se encuentran en estadios F2-F4, por lo que, en opinión de los autores esta prueba puede contribuir a reducir la necesidad de la biopsia hepática (93). El algoritmo desarrollado por Rosemberg y cols. (53) también discrimina bien entre los pacientes que tienen escasa fibrosis y los que presentan fibrosis avanzada o cirrosis. La sensibilidad y el VPN de este índice para reconocer los estadios F3 y F4 fueron del 100% en ambos casos. Por lo dicho, se puede concluir que la biopsia hepática no es imprescindible para el diagnóstico de EHA y para reconocer los estadios más avanzados de fibrosis hepática, pero lo es para identificar la HA y si se desea tener una información precisa sobre el estadio de la enfermedad. BIOPSIA HEPÁTICA EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPÓSITO GRASO NO ALCOHÓLICO (EHGNA) En la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico (EHGNA), una de las lesiones más frecuentes en el mundo occidental, representa un espectro de lesiones que incluye desde el hígado graso simple hasta la llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La biopsia hepática es considerada el “gold standard” en el diagnóstico de esta entidad, ya que esta viene definida por criterios eminentemente histológicos (esteatosis hepática, degeneración hidrópica, inflamación en ausencia de abuso alcohólico) (94), la biopsia permite diferenciar esta hepatopatía de otras enfermedades hepáticas causantes de alteraciones analíticas no explicadas y es la única que puede separar el hígado graso simple de la EHNA. Aunque es sabido desde hace años que la ultrasonografía detecta la presencia de la esteatosis hepática (95,96) la utilidad de las pruebas de imagen es limitada. Saadeh y cols. (97) mostraron que la cantidad mínima de esteatosis detectable en el hígado mediante ultrasonografía o tomografía axial era del 33%. Para ese grado de esteatosis, la sensibilidad de esas pruebas era del 100 y 93%, respectivamente y su VPP de 62 y 76%. Es decir, estas técnicas de imagen sólo detectan grados moderados o intensos de degeneración grasa. Tampoco las pruebas de laboratorio son fiables para reconocer esta entidad (98). Su presencia se puede suponer cuando haya alteraciones analíticas hepáticas sin otros marcadores etiológicos de laboratorio en un paciente con síndrome metabólico (obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia). En un estudio que incluyó 81 pacientes sin marcadores etiológicos de enfer-

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medad hepática, la biopsia demostró la presencia de esteatosis simple en 41 y esteatohepatitis en 26 (99). Es decir, en este tipo de pacientes, la mayoría presenta un EHGNA. Estas posibilidades son aún mayores si la ultrasonografía demuestra la presencia de un hígado brillante. En estos casos, la biopsia no sería necesaria para confirmar el diagnóstico de EHGNA. Sin embargo, si se quiere tener confirmación de las sospechas de un HGNA, es necesario recurrir a la biopsia hepática. Los signos ecográficos o radiológicos de esteatosis faltan cuando el grado de depósito graso no es marcado (100) y el EHGNA puede existir en ausencia de signos de síndrome metabólico. EHGNA se encuentra en el 2,4% de los sujetos delgados (101). Aunque exista un buen número de pacientes en quienes la biopsia hepática no sería necesaria para hacer el diagnóstico de EHGNA, esta intervención sí estaría justificada para diferenciar el hígado graso simple de la EHNA. Esta diferencia es importante, ya que se considera que el hígado graso tiene un curso benigno cuyo potencial progresivo es muy bajo, mientras que la EHNA tiene una mayor propensión a progresar a cirrosis y a originar complicaciones. Por ejemplo, en el estudio de Teli y cols. (102) se refiere que ninguno de los pacientes con esteatosis hepática simple desarrolló lesiones más graves a lo largo de un promedio de 11,5 años. Los mismos resultados tuvieron Ratzius y cols. (103). Por el contrario, cuando existe EHNA, esta lesión progresa a estadios más avanzados en el 43% de los casos y a cirrosis en el 14%. Powell y cols. (104) encontraron que los únicos pacientes que evolucionaron a cirrosis tenían fibrosis en la biopsia inicial. En el estudio de Harrison y cols. esta evolución la pudieron constatar en un tercio de sus pacientes (105). Esta significación pronóstica ha sido referida por otros varios autores. En el de Matteoni y cols., tras 10 años de seguimiento, se halló cirrosis hepática en el 4% cuando la lesión inicial era de esteatosis y en el 20% cuando existía EHNA (106). Hasta el momento no disponemos de ningún medio fiable para diferenciar si en un paciente con EHGNA, las lesiones se limitan a una simple esteatosis o, por el contrario, existe una EHNA. En el estudio de Saadeh y cols. (97), ninguna de las pruebas de imagen valoradas pudo establecer esa diferencia y ninguno de los cambios histológicos que definen la EHNA pudo ser identificado por esos medios. Angulo y cols. (107) tampoco encontraron factores que permitan diferenciar la EHNA de la esteatosis simple. En el estudio de Dixon y cols. (108), se halló que los estadios más avanzados de EHGNA se encontraban asociados a la existencia de índices de resistencia a la insulina más altos, hipertensión arterial y elevación de la ALT. Más recientemente, Sumida y cols. (109) han mostrado que las tasas séricas de tioredoxina, un marcador de estrés oxidativo, son significativamente más altas en los pacientes con EHNA (60,3 ng/ml) que en los que presentan esteatosis simple (24,6 ng/ml). Sin embargo, la utilidad diagnóstica real de esta prueba está por demostrar. Por ello, aunque la biopsia pueda no ser necesaria en algunos casos para establecer en diagnóstico de HGNA, sí lo es si deseamos saber si la lesión hepática se limita a una simple e intrascendente

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esteatosis o, por el contrario, consiste en una EHNA de carácter progresivo. Al igual que ocurre en las hepatopatías de otras etiologías, el pronóstico de la enfermedad está también definido por el estadio en el que se encuentra y este depende del grado de fibrosis hepática. En la definición del estadio del HGNA, la biopsia hepática es definitiva. Se han buscado medios para obtener esta información sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, no son muchos los disponibles y menos los que descubren alguno de utilidad. El estudio de Angulo y cols. (107) refiere que la edad, la presencia de diabetes mellitus y el cociente AST/ALT predicen la presencia de fibrosis grave en pacientes con EHNA, sin embargo no diferencia los pacientes con fibrosis importante de los que tienen fibrosis leve. Aunque en el estudio de Sorbi y cols. (98) se observa que el cociente AST/ALT aumenta a medida que lo hace el grado de fibrosis hepática en la HGNA, en el de Mofrad y cols. (110) se muestra que hay muchos pacientes con hepatopatía avanzada o cirrosis que mantienen transaminasas normales. Más recientemente, Lédinghen y cols. (111) mostraron que los grados avanzados de fibrosis se asociaban significativamente con tasas de transaminasas mayores de dos veces la normalidad. También en el HGNA se han empleado los marcadores de fibrosis para valorar el estadio de esta enfermedad (112,113). Según los datos proporcionados por Sakugawa y cols. (113), la combinación de la región 7S del colágeno IV (> 5,0 ng/ml) con el ácido hialurónico (> 50 ng/ml) reconoce los estadios avanzados de fibrosis con una sensibilidad del 54,2%, una especificidad del 92,2%, un VPP del 83,9% y un VPN del 72,8%. El algoritmo propuesto por Rosenberg y cols. (53) que incluye al ácido hialurónico, al PIIINP, TIMP-1 y a la edad, permite reconocer estos mismos estadios de la EHNA con una sensibilidad del 89%, una especificidad del 96%, un VPP del 80% y un VPN del 98%. Si estos resultados fueran confirmados sería cuestionable la necesidad de realizar la biopsia hepática en estos pacientes. Los que cuestionan la necesidad de realizar biopsia hepática a estos enfermos, además de por las razones generales ya comentadas (dolor, riesgos, dudas sobre la representatividad de las muestras), basan sus dudas en las pocas probabilidades existentes de que los resultados de la biopsia obliguen a modificar el tratamiento. En la mayoría de los pacientes con hipertransaminasemia y sin causa que lo justifiquen, pocas veces se encuentra una enfermedad tratable (114). Esto es particularmente cierto en el HGNA, ya que en esta enfermedad carecemos de tratamientos que hayan demostrado su eficacia. Es posible

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que en un futuro próximo dispongamos de tratamientos cuya eficacia haya sido comprobada, pero hasta que ello ocurra tendremos que seguir recomendando a estos enfermos lo mismo que hacíamos antes de realizar la biopsia: “abstención de alcohol, reducir el peso, aumentar el ejercicio físico y evitar los medicamentos potencialmente hepatotóxicos” (98). Las escasas implicaciones terapéuticas actuales de los resultados de la biopsia en el EHGNA deben ser conocidas por el enfermo antes de aceptar esta intervención. Como resumen de la indicación de la biopsia hepática en la EHGNA debemos señalar que aún no se ha llegado a un consenso entre todos los interesados en este tema. Se acepta que la biopsia es la prueba más segura para el diagnóstico de EHGNA, para diferenciar el hígado graso simple de la EHNA y para determinar el estadio de la enfermedad. Por ello, no se podrá prescindir de ella cuando estemos realizando estudios controlados en los que el diagnóstico de los pacientes incluidos debe estar asegurado. En la práctica clínica, la indicación deberá ser individualizada y deberá considerar las cuestiones que debe resolver (115). Ramesh y Sanyal han propuesto que la biopsia debe realizarse en pacientes con alteraciones de las transaminasas cuya causa se desconoce y lo presentan pacientes sin síndrome metabólico. Si ello ocurre en un paciente con síndrome metabólico, la biopsia será necesaria sólo en el caso de que de ella se espere una información que pueda cambiar el tratamiento (116). Si en el futuro disponemos de tratamientos eficaces, bien tolerados, administrables a todos los que presenten esta enfermedad, la biopsia probablemente será innecesaria. Si estos tratamientos benefician únicamente a algún subgrupo particular de pacientes, la biopsia será necesaria para determinar si nuestro paciente pertenece al subgrupo en el que ese tratamiento está indicado. En resumen, si deseamos tener conocimientos suficientes para decidir la pauta de tratamiento que requiere un paciente concreto, se deberá individualizar la indicación de la biopsia y probablemente se podrá prescindir de ella en bastantes ocasiones. Si por el contrario, no queremos asumir ningún riesgo en nuestra decisión, deseamos tener absoluta seguridad en el diagnóstico, conocer la presencia de otros factores asociados al factor etiológico principal (virus, grasa, hierro, etc.), determinar de forma precisa el estadio en el que se encuentra la lesión hepática y el grado de actividad necroinflamatoria, no queda más remedio que recurrir a obtener una biopsia hepática de longitud y grosor adecuados y con suficiente número de espacios porta. Las pruebas no invasivas disponibles en la actualidad no son suficientemente sensibles para proporcionarnos todos esos datos.