2013-02-18

Cukrzyca Leki stosowane w cukrzycy

Leczenie dietetyczne • Regularność przyjmowanych posiłków • Zbliżona łączna kaloryczność posiłków każdego dnia • Zmniejszona kaloryczność posiłków u osób otyłych • Skład jakościowy zapewniający odpowiedni udział składników pokarmowych zabezpieczający przed rozwojem miażdżycy.

Leczenie farmakologiczne – leki doustne • Dzieli się na dwie grupy 1. Leki hipoglikemizujące 1. Pochodne sulfonylomocznika 2. Glinidy – już nie stosowane

2. Leki antyhiperglikemiczne 1. Pochodne biguanidu 2. Hamujące α-glukozydazę 3. Glitazony

1

2013-02-18

Pochodne sulfonylomocznika – mechanizm działania • Pobudzenie wydzielania insuliny z komórek β wysp trzustkowych. • Pochodne sulfonylomocznika wiążą się ze swoistym receptorem (SUR1) • W zależności od pochodnej sulfonylomocznika wiązanie z SUR1 jest bardziej lub mniej trwałe, co decyduje o bardziej lub mniej przedłużonym wydzielaniu insuliny.

Pochodne sulfonylomocznika – klasyfikacja • I generacja – Tolbutamid, chlorpropamid –już się nie stosuje

• Nowsze – Glibenklamid – już nie stosowany, gdyż istotnie nasila hiperinsulinemię i działa długo, przez co stwarza zagrożenie hipoglikemią.

Pochodne sulfonylomocznika – klasyfikacja • Gliklazyd 80-320 mg w 2 dawkach podzielonych i stosowany na 30 min przed posiłkami

• Glikwidon • Glimepiryd (Amaryl, Amyx, Glibezid) • Glipizyd • Dawki ustalane na podstawie glikemii

2

2013-02-18

Pochodne sulfonylomocznika – działania niepożądane • Hipoglikemia, zwłaszcza po I generacji i po długo działających, a także u osób starszych, po wysiłku fizycznym oraz na skutek interakcji z ASA i innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, sulfonamidami, antykoagulantami i alkoholem. • Przyrost masy ciała

LEKI ANTYHIPERGLIKEMICZNE

Pochodne biguanidu

METFORMINA

3

2013-02-18

Pochodne biguanidu (metformina) –mechanizm działania • Działanie antyhiperglikemiczne wiąże się z: – Zahamowaniem wątrobowej produkcji glukozy – Nasilenia beztlenowej przemiany glukozy – Pobudzanie obwodowego działania insuliny (aktywacja transportera glukozy GLUT4 – zwiększenie insulinowrażliwości) – Hamowanie jelitowego wchłaniania glukozy –w dawkach wyższych Lepsze spożytkowanie glukozy w tkankach obwodowych

Pochodne biguanidu (metformina) –mechanizm działania • Zmniejszenie masy ciała • Poprawa profilu lipidowego • Obniżenie ciśnienia tętniczego i inne działania kardioprotekcyjne • Efekt antyproliferacyjny

Pochodne biguanidu (metformina) dawkowanie • Zwykle początkowa dawka 0,85-1g/dobę –w dwóch dawkach podzielonych wraz z porannym i wieczornym posiłkiem • Efekt działania leku osiąga się zazwyczaj przy dawce 1,5 g/dobę • Dawkę leku można zwiększać o 500mg/tydzień • Dobowa dawka max 3g/dobę

4

2013-02-18

Pochodne biguanidu (metformina) –działania niepożądane

• Kwasica mleczanowa (ryzyko 1/mln) • Przejściowo: biegunka, nudności wymioty, wzdęcia brzucha, • metaliczny posmak w ustach- często skuteczne jest przejściowe zmniejszenie dawki lub przyjmowanie podczas posiłków

Pochodne biguanidu (metformina) przeciwwskazania • Zwiększone zagrożenie kwasicą mleczanową wskutek nasilenia beztlenowej przemiany glukozy, dlatego w poniższych sytuacjach należy monitorować kwas mlekowy w surowicy: – Niedotlenienie – niewydolność oddechowa, niewydolność serca - zwłaszcza III/IV NYHA – Niedokrwienie dużych narządów: udar mózgu, zaawansowana choroba niedokrwienna i zawał serca, upośledzenie ukrwienia kończyn dolnych – Niewydolność nerek (GFR MDRD < 60 ml/min/1,73 m2 – Uszkodzenie wątroby(marskość wątroby, żółtaczka itp.)

Leki hamujące α-glukozydazę AKARBOZA

5

2013-02-18

Leki hamujące α-glukozydazę (akarboza) –mechanizm działania • Hamuje α-glukozydazę -enzym rąbka szczoteczkowatego kosmków jelitowych. • W ten sposób blokuje i spowalnia końcowy etap trawienia polisacharydów, oligosacharydów i innych disacharydów

Leki hamujące α-glukozydazę (akarboza) –mechanizm działania • Zmniejszenie poposiłkowej glikemii i insulinemii • Zmniejszenie syntezy triglicerydów

Leki hamujące α-glukozydazę (akarboza) -dawkowanie • Początkowo 50 mg 3 x dz. I powoli co 2-4 tygodnie zwiększa się dawkę do maksymalnej tolerowanej • Średnia dawka wynosi 300 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych • Max dawka 600 mg/dobę • Lek przyjmuje się bezpośrednio przed posiłkiem (działa natychmiast)

6

2013-02-18

Leki hamujące α-glukozydazę (akarboza) –działania niepożądane • Wzdęcia, ból brzucha, nadmierne oddawanie gazów, uczucie pełności, niekiedy biegunka –w celu uniknięcia stopniowo zwiększać dawkę, bardzo często ustępuje po początkowym okresie leczenia, w 8% przypadków zmusza do odstawienia leku

Leki hamujące α-glukozydazę (akarboza) –działania niepożądane • Akarboza stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, jednakże w politerapii w przypadku wystąpienia hipoglikemii należy stosować glukozę p.o.

LEKI UWRAŻLIWIAJĄCE NA DZIAŁANIE INSULINY

7

2013-02-18

Glitazony, tiazolidynediony • Rosiglitazon już nie stosowany • Pioglitazon

Glitazony –mechanizm działania • Pobudzają receptory PPAR-γ, co prowadzi do transkrypcji genów kodujących białka zwiększających wrażliwość na insulinę • Zmniejszają insulinooporność, insulinemię i zapotrzebowanie na insulinę egzogenna • Zmniejszają stężenie glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych we krwi • Zmniejszają TG, a ↑HDL cholesterolu

Glitazony -wskazania i dawkowanie • Rozyglitazon -dawkowanie początkowo 4 mg/d, lek stosowany 1 lub 2 x dobę, niezależnie od posiłków • W Polsce rozyglitazon zarejestrowany do leczenia skojarzonego cykrzycy typu 2 • Pioglitazon zarejestrowany do monoterapii i leczenia skojarzonego z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika

8

2013-02-18

Glitazony –działania niepożądane • Hepatotoksyczność –konieczna kontrola enzymów wątrobowych • Przyrost masy ciała • Obrzęki

Glitazary • Glitazary –tezaglitazar –działanie jak glitazonów

Leki przeciwcukrzycowe imitujące działanie inkretyn Leki działające na układ inkretynowy Leki inkretynowe

LEKI IMITUJĄCE DZIAŁANIE INKRETYNY

9

2013-02-18

Inkretyny • Jelito cienkie pod wpływem glukozy podanej p.o. wydziela: – Zależny od glukozy insulinotropowy polipeptyd (GIP) – Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1)

Inkretyna • Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) – Pobudza wydzielanie insuliny – ↓ stężenie glukozy – Opóźnia opróżnianie żołądka i zmniejsza apetyt – Pobudza przemianę materii

Leki inkretynowe GLP-1 mimetyki Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1)

10

2013-02-18

Leki przeciwcukrzycowe imitujące działanie inkretyn Leki działające na układ inkretynowy Leki inkretynowe

• Leki przeciwcukrzycowe o zbliżonym działaniu do inkretyn – agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) – Eksenatyd – s.c. (Byetta) – Eksenatyd długodziałający preparat podawany w dawce 2 mg/tydzień s.c. – Liraglutyd 1 x dobę s.c. (peptyd)

Działania niepożądane agonistów receptora GLP-1 • Hipoglikemia, tylko gdy stosowane są z innymi lekami nasilającymi wydzielanie insuliny • Nudności przemijające w czasie leczenia • Ból brzucha, wzdęcia, wymioty • Zwykle łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia • Przypadki ostrego krwotocznego lub martwiczego zapalenia trzustki (eksenatyd) • Niewydolność nerek i p/wskazany u osób z ciężką niewydolnością nerek

Inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) Inhibitory dipeptydylopeptydazy IV (DPP IV)

• Substancje hamujące rozkład GLP-1 – Sitagliptyna (Januvia) p.o. 1 x dobę rano – Wildagliptyna – Saksagliptyna – Linagliptyna jest niewydalana z moczem i nie wymaga odstawienia u osób z niewydolnością nerek

11

2013-02-18

Wskazania rejestracyjne dla inhibitorów DPP-4 • Leczenie cukrzycy typu 2 – W monoterapii i jeśli metformina jest nieodpowiednia – Jako drugi lek w skojarzeniu z metforminą – Jako drugi lek w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem – Jako trzeci lek w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem i metforminą – Jako drugi lek w skojarzeniu z insuliną lub jako trzeci lek w skojarzeniu z insuliną i metforminą

Działania niepożądane • Nudności, zawroty głowy • Nadmierna senność, ból brzucha, zaparcia lub biegunki • Hipoglikemii tylko w leczeniu skojarzonym • Rzadko reakcje nadwrażliwości: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy

Metformina

Poch. sulfonylomoc znika

Akarboza

Agoniści rec. GLP-1

Inhibitory DPP-4

mechanizm

Aktywacja kinazy AMP

Zamknięcie kanałów KATP bł. kom. komórek β trzustki

hamowanie αglukozydazy

Pobudzenie receptorów GLP-1

Hamowanie aktywności DPP-4 i zwiększenie stężenia GLP-1 i GIP

efekt

Zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie, poprawa wrażliwości obwodowej na insulinę

Zwiększenie wydzielania insuliny

Hamowanie metabolizmu wielocukrów w p.p.

Zwiększenie wydzielania insuliny zależne od nasilenia hiperglikemii, hamowanie łaknienia

Zwiększenie wydzielania insuliny zależne od nasilenia hiperglikemii

Wpływ na HbA1c(%)

↓ 1-2%

↓ 1-2%

↓ 0,5-1%

↓ 0,5-1%

↓ 0,5-0,8%

Wpływ na insulinę w osoczu

↓

↑↑

-

↑↑

↑

Wpływ na masę ciała

↓ lub -

↑

-

↓↓

-

Wpływ na glikemię na czczo

↓ 60-70

↓ 60-70

↓ 20-30 głównie poposiłkowej

↓ 50

↓ 50

12

2013-02-18

Metformina

Poch. sulfonylomoc znika

Akarboza

Agoniści rec. GLP-1

Inhibitory DPP-4

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądkowojelitowe

Hipoglikemia, przyrost masy ciała

Zaburzenia jelitowe (biegunki, gazy)

Zaburzenia żołądkowojelitowe, nudności, wymioty

Pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy

Przeciwwskaz ani

Śpiączki cukrzycowe, Niewydolność narządów (serca, mózgu, nerek, wątroby, oddechowa), alkoholizm

Śpiączki cukrzycowe, niewydolność narządów (serca, mózgu, nerek, wątroby), ciąża

Choroby p.p., ciąża

Neuropatia żołądkowojelitowa, brak rezerw komórki beta

Niewydolność nerek, niewydolność wątroby

13