CO
NG RE Abacavir S y riesgo cardiovascular: O el Análisis Estadístico Reflexiones sobre GE SI DA 20 15 Inma Jarrín
Taller metodología en las cohortes Madrid, 4 de diciembre de 2015
CO
NG RE SO
Conflicto de Intereses
GE
Sin conflicto de intereses
SI
DA
20
15
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
NG RE SO
GE
SI
DA
20
15
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
pregunta vamos a intentar responder? C¿Qué ON GR ES O GE SI DA 20 15 Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
¿Qué pregunta vamos a intentar responder?
NG RE SO
GE
S ¿Qué aspectos metodológicos podrían explicar I D las discrepancias en los resultados? A 20 15 Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
estudios proporcionan inferencia causal? C¿Qué ON GR ES O GE SI DA 20 15 Ensayos clínicos
Aleatorización
Fármaco A
Población a estudio
Respuesta
Intercambiables
Fármaco B
Respuesta
Seguimiento
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estudios proporcionan inferencia causal? C¿Qué ON GR ES O GE SI DA 20 15 Ensayos clínicos
Aleatorización
Ensayo clínico
Población estudio
Estudios observacionales
Fármaco A
Respuesta
Intercambiables
Fármaco B
Respuesta
Seguimiento
Estudio observacional
Población estudio
Fármaco A
Respuesta
Fármaco B
Respuesta
Seguimiento
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estudios proporcionan inferencia causal? C¿Qué ON GR ES O GE SI DA 20 15 Ensayos clínicos
Estudios observacionales
Inferencia Causal
Resultados
Resultados
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CO ¿Y si los resultados no coinciden? NG RE SO GE SI DA 20 15 Ensayos clínicos
Estudios observacionales
Falta aleatorización
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CO ¿Y si los resultados no coinciden? NG RE SO GE SI DA 20 15 Ensayos clínicos
Estudios observacionales
Falta aleatorización
Mayor flexibilidad Menos restrictivos Criterio elegibilidad Mayor seguimiento Menor coste
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CO ¿Y si los resultados no coinciden? NG RE SO GE SI D Aproximación Diseño A analítica2 01 5 Ensayos clínicos
Estudios observacionales
Inferencia Causal
Resultados
Resultados
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CO
¿A qué se deben las diferencias?
NDiseño GR ES
Aproximación analítica
Falta de aleatorización “Channelling bias” o “Confusión por indicación”
O
GE
Por intención de tratar Conforme al tratamiento
SI
DA
20
15
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CO
¿Channelling bias?
NG RE ¿Los individuos con más riesgo SO son los que cardiovascular GE con mayor reciben Abacavir SI frecuencia? DA 20 15
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CO
NG RE SO
¿Channelling bias?
Los individuos que reciben Abacavir
GE
Hombres Mayores Diabetes Hipertensión Dislipemia Antecedentes familiares enfermedad CV
SI
DA
20
MAYOR RIESGO CV
15
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CO
NG RE SO
Población a estudio
¿Channelling bias?
Abacavir
Riesgo CV
GE
NO Intercambiables
No Abacavir
SI
DA
Riesgo CV
Seguimiento
20
Necesario “ajustar” por las variables de confusión que hacen que los grupos de exposición no sean comparables
15
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CO¿Cómo corregir el channelling bias? NG RE Modelos SO estadísticos GE apropiados SI DA 20 15 Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO¿Cómo corregir el channelling bias? NG RE SO GE SI DA 20 15 Regresión de Poisson, ajustando por:
Variables demográficas fijas: edad, sexo, categoría de transmisión, origen étnico Factores riesgo CV fijos: antecedentes familiares enfermedad CV, evento CV previo Factores riesgo CV cambiantes en el tiempo: consumo tabaco, IMC Año calendario
Exposición acumulada a otros ARV
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CO¿Cómo corregir el channelling bias? NG RE¡¡CORRECTO SO PERO GE INSUFICIENTE!! SI DA 20 15 Regresión de Poisson, ajustando por:
Variables demográficas fijas: edad, sexo, categoría de transmisión, origen étnico Factores riesgo CV fijos: antecedentes familiares enfermedad CV, evento CV previo Factores riesgo CV cambiantes en el tiempo: consumo tabaco, IMC Año calendario
Exposición acumulada a otros ARV
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO¿Cómo corregir el channelling bias? NG RE SO GE SI DA 20 15 DAG
Diabetes Hipertensión Dislipemia
Abacavir
Diabetes Hipertensión Dislipemia
Infarto Miocardio
Variables de confusión: - Cambiantes en el tiempo - Afectadas por la historia pasada del tratamiento - Están en el camino causal entre el tratamiento y la respuesta
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CO¿Cómo corregir el channelling bias? NG RE SO GE SI DA 20 15 Regresión de Poisson, ajustando por: Variables demográficas fijas: edad, sexo, categoría de transmisión, origen étnico
Factores riesgo CV fijos: antecedentes familiares enfermedad CV, evento CV previo
Factores riesgo CV cambiantes en el tiempo: consumo tabaco, IMC Año calendario
Exposición acumulada a otros ARV
Última medición de CD4, CV, lípidos, presión arterial, diabetes, ganancia/pérdida peso, glucosa
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CO¿Cómo corregir el channelling bias? NG RE S ¡¡ESTIMACIÓN SESGADA O G DEL EFECTO ES !!! ID A 20 15 Regresión de Poisson, ajustando por: Variables demográficas fijas: edad, sexo, categoría de transmisión, origen étnico
Factores riesgo CV fijos: antecedentes familiares enfermedad CV, evento CV previo
Factores riesgo CV cambiantes en el tiempo: consumo tabaco, IMC Año calendario
Exposición acumulada a otros ARV
Última medición de CD4, CV, lípidos, presión arterial, diabetes, ganancia/pérdida peso, glucosa
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CO¿Cómo corregir el channelling bias? NG RE SO GE SI SI NO DA 20 15 ¿Hay confusión cambiante en el tiempo?
Diabetes Hipertensión Dislipemia
Abacavir
Modelo hazards proporcionales de Cox
Diabetes Hipertensión Dislipemia
Infarto Miocardio
Modelo hazards proporcionales de Cox Modelos marginales estructurales
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
Modelos marginales estructurales (MME)
NG RE SO
GE
SI
DA
20
15
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CO
Modelos marginales estructurales (MME)
NG RE SO
Permiten estimar el efecto causal de una exposición cambiante en el tiempo (ie. Abacavir) en presencia de variables de confusión cambiantes en el tiempo (ej. diabetes, hipertensión, dislipemia) que están afectadas por el tratamiento previo y que están en el camino causal entre la exposición y el evento de interés
GE
SI
DA
20
15
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CO
Modelos marginales estructurales (MME)
NG RE SO
MME
NO Intercambiables
Fármaco A
Respuesta
Fármaco B
Respuesta
SI Intercambiables
GE
Fármaco A
Fármaco B
SI
DA
Respuesta
20
Respuesta
15
Asignación de pesos proporcionales al inverso de la probabilidad de recibir el tratamiento que cada individuo ha recibido
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
Modelos marginales estructurales (MME)
NG RE SO
GE
SI
DA
20
15
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
Modelos marginales estructurales (MME)
NG RE SO MME
Variables demográficas fijas: edad, sexo, categoría de transmisión, origen étnico
GE
Factores riesgo CV fijos: antecedentes familiares enfermedad CV, evento CV previo
SI
Factores riesgo CV cambiantes en el tiempo: consumo tabaco, IMC Año calendario
Exposición acumulada a otros ARV Hipertensión, dislipemia, diabetes, Framingham score, CD4, CV
DA
20
15
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CO
NG R ES Marginales Estructurales ¿Los Modelos Otodos los problemas de (MME) resuelven GEde aleatorización? falta SI DA 20 15
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
¿Los MSM resuelven todos los problemas de falta de aleatorización?
NG RE SO
GE
SI
DA
20
15
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
¿Los MSM resuelven todos los problemas de falta de aleatorización?
NG RE SO
GE
SI
En ausencia de confusión residual
DA
20
15
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
¿Los MSM resuelven todos los problemas de falta de aleatorización?
NG RE SO
GE
SI
En ausencia de Variables no medidas que afectan a la decisión de prescribir uno u otro fármaco y que se relacionan con el evento de interés
DA
20
15
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
Reflexionando …
NG ¿Los resultados de los estudios Robservacionales publicados hasta el E SO tienen un problema de momento confusión residual? GE ¿Qué variables Sdeberían medirse I DA residual? para minimizar la confusión 20 15
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CO
NG RE SO ¿Los sesgos son exclusivos de los estudios observacionales? GE SI DA 20 15 Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
C¿LosOsesgos son exclusivos de los estudios observacionales? NG RE SO GE SI DA 20 15 Ensayo clínico
Aleatorización
Fármaco A
Población estudio
Fármaco B BASAL
Sin confusión basal Nº suficiente de individuos
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
C¿LosOsesgos son exclusivos de los estudios observacionales? NG RE SO GE SI DA 20 15 Ensayo clínico
Aleatorización
Fármaco A
Respuesta
Fármaco B
Respuesta
Población estudio
BASAL
Sin confusión basal Nº suficiente de individuos
SEGUIMIENTO
Confusión postaleatorización
Sesgo de selección
Más frecuentes en ensayos clínicos que estudian efectos a largo plazo
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COSesgos potenciales de los ensayos clínicos NG RE SO GE SI DA 20 15 Confusión post-aleatorización
Desviaciones de protocolo
Uso diferencial de terapias concomitantes
Sesgo de selección
Pérdidas de seguimiento diferenciales
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C¿LosOsesgos son exclusivos de los estudios observacionales? NG RE SO GE SI DA 20 15 Aleatorización
Ensayo clínico
Población estudio
Fármaco A
Respuesta
Intercambiables
Fármaco B
Respuesta
Seguimiento
Estudio observacional
Población estudio
Fármaco A
Respuesta
Fármaco B
Respuesta
Seguimiento
Aparte de la aleatorización basal, “no” hay diferencias entre los estudios observacionales y los ensayos clínicos
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C¿LosOsesgos son exclusivos de los estudios observacionales? NG RE ¿Los ensayos SO clínicos deberían analizarse como si GE fueran estudios SI DA observacionales? 20 15 Aleatorización
Ensayo clínico
Población estudio
Fármaco A
Respuesta
Intercambiables
Fármaco B
Respuesta
Seguimiento
Estudio observacional
Población estudio
Fármaco A
Respuesta
Fármaco B
Respuesta
Seguimiento
Aparte de la aleatorización basal, “no” hay diferencias entre los estudios observacionales y los ensayos clínicos
Abacavir y riesgo cardiovascular: Reflexiones sobre el Análisis Estadístico – Taller metodología en las cohortes. VII Congreso Nacional GeSIDA. 4 Diciembre 2015. Inma Jarrín
CO
¿A qué se deben las diferencias?
NDiseño GR ES
Aproximación analítica
Falta de aleatorización “Channelling bias” o “Confusión por indicación”
O
GE
Por intención de tratar Conforme al tratamiento
SI
DA
20
15
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CO
NG RE SO
Aproximación analítica
Ensayos clínicos
Estudios observacionales
Por intención de tratar (“intention-totreat”): Efecto del tratamiento asignado en la aleatorización
Conforme al tratamiento (“as treated”): Efecto del tratamiento que los individuos realmente reciben
•
NO necesario ajustar por confusión post-aleatorización
•
Necesario ajustar por sesgo de selección debido a pérdidas de seguimiento diferenciales
GE
•
Necesario ajustar por sesgo de selección (channelling bias)
•
Necesario ajustar por sesgo de selección debido a pérdidas de seguimiento diferenciales
SI
DA
20
15
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CO
Aproximación analítica
NG RE SO clínicos ¿Los ensayos deberían analizarse GE como si SI fueran estudios D observacionales?A 20 15 Ensayos clínicos
Estudios observacionales
Por intención de tratar (“intention-totreat”): Efecto del tratamiento asignado en la• aleatorización NO necesario ajustar por confusión
Conforme al tratamiento (“as treated”): Efecto del tratamiento que los individuos realmente recibenajustar por sesgo de • Necesario
post-aleatorización •
Necesario ajustar por sesgo de selección debido a pérdidas de seguimiento diferenciales
selección (channelling bias)
•
Necesario ajustar por sesgo de selección debido a pérdidas de seguimiento diferenciales
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CO
NG RE SO
Conclusiones
G Los resultados disponiblesE hasta el momento no SI aumenta o nos permiten concluir si el Abacavir DA no el riesgo cardiovascular 20 15
CO
NG RE SO
Reflexionando …
¿Tendría sentido plantear un ensayo clínico para evaluar si Abacavir aumenta o no el riesgo cardiovascular?
GE
¿Tendría sentido replantearnos la forma en la que se analizan los ensayos clínicos, en base a los sesgos potenciales que ocurren postaleatorización?
SI
DA
20
¿Qué variables adicionales deberían tener en cuenta los estudios observacionales para minimizar/eliminar la confusión residual?
15
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CO
NG RE S GRACIAS O GE SI DA Inma Jarrín
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20
15
