CONECTIVIDAD CEREBRAL Y PSIQUIATRICA CONECTIVIDAD FUNCIONAL

María de la Iglesia-Vayá Directora Cientifico-técnica CEIB Centro de Excelencia de Imagen Biomédica Conselleria de Sanitat Coordinadora Spanish Resting State Network

María José Escartí Fabra Psiquiatra. Hospital Clínico Universitario

+ Antecedentes


A partir del siglo XIX la observación y estudio de diferentes síndromes y enfermedades debidas a lesiones cerebrales jugaron un gran papel en el desarrollo de las neurociencias.




Por primera vez fue posible establecer algunas correlaciones entre determinadas áreas del cerebro y ciertas funciones mentales superiores como el lenguaje o la memoria.

+ Antecedentes


Sin embargo, hace tiempo que se ha superado ese modelo localizacionista




Las funciones cognitivas no están localizadas en un área cerebral específica, sino que se basan en el funcionamiento de complejos sistemas funcionales.




Gracias a la resonancia magnética funcional podemos relacionar una tarea concreta con un determinado patrón de activación cerebral, es decir, un conjunto de áreas coactivadas.

+ ¿Qué es la Conectividad Anatómica? Line Busy

Wrong Number tor a r e Op

Out of Order

Call Waiting

+

¿Qué es la Conectividad Anatómica?


El principal reto hoy en día en el mapeado funcional de la conexiones cerebrales (conectividad funcional) – Es considerado por algunos autores como el Santo grial de la neurociencia .




“Nothing defines the function of a neuron better than it’s connections” (M. Mesulam, Fibre Pathways of the Brain, 2006)

Ramon y Cajal Klingler

5

+ Conceptos generales


Segregación funcional




Integración funcional



Conectividad Funcional Conectividad Efectiva

+

Conceptos generales


El concepto de segregación funcional: determinadas funciones cognitivas se encuentran ubicadas en regiones cerebrales concretas.




La actividad cerebral caracterizada en estos términos no revela nada sobre cómo las diferentes áreas cerebrales se comunican entre sí.




Esta especialización funcional proporciona una visión limitada del sustrato neuronal de procesos que son mucho más complejos.

+

Conceptos generales Integración funcional




A partir de múltiples investigaciones se ha podido determinar que estas regiones NO trabajan de forma independiente, sino que interactúan entre ellas creando circuitos dinámicos neuronales responsables de las funciones cognitivas.




Consecuentemente, estos procesos cognitivos no pueden entenderse como específicos de una región, ya que el cerebro no actúa de forma modular aislada.

+

Conceptos generales


La transferencia de información es la influencia del estado de un sistema sobre el estado de otro. Es importante el conocimiento de las conexiones directas entre las áreas cerebrales, incluyendo conocer cómo se transmite la información entre esas estructuras.




Toda neurona está interconectada de forma dinámica y compleja con multitud de neuronas a través de una gran variedad de receptores y neurotransmisores sinápticos.

+ ¿QUÉ BUSCAMOS?

¿QUÉ ESTÁ PASANDO?

+

CONECTIVIDAD CEREBRAL

+ CONECTIVIDAD CEREBRAL

(de la Iglesia et al., in press)

+ Conectividad funcional: Técnicas

FREE MODEL

MODEL BASED

(de la Iglesia et al., in press)

+ Conectividad Funcional


La conectividad funcional es fundamentalmente un concepto estadístico




En general, la conectividad funcional relaciona redes neuronales espacialmente remotas que muestran cierta interrelación. Dicha interrelación se determina a través de la dependencia estadística, que se puede calcular a partir de medidas de correlación o covarianza




La conectividad funcional se calcula a menudo entre todos los elementos de un sistema, independientemente de si estos elementos están conectados por vínculos estructurales directos




A diferencia de la conectividad estructural, la conectividad funcional es altamente dependiente en el dominio temporal




Cabe señalar que la conectividad funcional no hace ninguna referencia explícita a los efectos direccionales específicos (causaefecto) o a un modelo estructural implícito

+ Conectividad funcional




El análisis de la conectividad funcional se realiza generalmente a través de métodos estadísticos dirigidos por los datos de neuroimagen (métodos no inferenciales), los cuales hacen pocas suposiciones acerca de la biología subyacente.




A continuación se describen las principales técnicas que emplean este paradigma.

+ Conectividad funcional: Técnicas

+CF: Aplicación de técnicas de Modelo libre (BSS)

Tom Eichele PASCAL Workshop Berlin, June 28 2007

+ CF: Análisis de Componentes Principales


Un primer enfoque trataría de encontrar unas nuevas variables (llamadas factores) que expliquen la mayor parte de la varianza total de los datos. (Compresión)




El segundo enfoque pretende encontrar un subespacio de modo que la diferencia entre las observaciones y sus proyecciones tengan el menor error cuadrático medio.

+ CF: PCA, primer enfoque

+ CF: Análisis de Componentes Independientes (ICA)


ICA es un modelo generativo, lo cual implica que describe cómo los datos observados son generados por una combinación de las componentes. El modelo considera que las componentes son estadísticamente independientes y tienen una distribución no-gaussiana.




El primer autor en utilizar ICA para el análisis de datos de RMf fue McKeown. Su aplicabilidad ha abierto las puertas a nuevas posibilidades en el diseño de estudios y de análisis de medidas en este tipo de imagen. La metodología de la técnica ha sido analizada por diferentes autores y existen diferentes variaciones del método.




Esta técnica resulta especialmente apropiada a la hora de obtener las redes de conectividad intrínsecas y en particular la red de estado por defecto (DMN, Default Mode Network) que se asocia a un conjunto de regiones caracterizadas por estar anticorrelacionadas con la red asociada a una tarea determinada.

+ ICA: X=AS


El modelo ICA se puede expresar de forma matricial:

x =As


Donde X es la matriz que recopila los datos observados, en nuestro caso las imágenes obtenidas por RMf, A es la matriz de mezcla y S la matriz que representa las fuentes originales.

Ylipaavalniemi J. Thesis

+ ICA

¿Cuál es la Situación?

La actividad Cerebral está temporal y espacialmente mezclada.

Ejemplo -EEG son una mezcla de señales. -RMf son una mezcla de señales. Tom Eichele PASCAL Workshop Berlin, June 28 2007

+ ICA Simulación ICA Fuentes s

(Moosmann, Eichele, Nordby et al., 2008. International Journal of Psychophysiology)

MLG vs ICA Modelo lineal general: SEGREGACIÓN Voxels Time

Data (X)

=

G Design matrix

×

βˆ

Time courses

Análisis de Componentes Independientes (ICA) INTEGRACIÓN, REDES Voxels Time

Data (X)

−1 ˆ × Components (C) W =

Mixing matrix

Time courses

PARADIGMA Hipotesis

RESULTADOS MLG DATOS

(Tom Eichel, 2007)

Sin paradigma No hipotesis

RESULTADOS COMPONENTES

DATOS

(Tom Eichel, 2007)

+

Análisis de correlación basado en vóxel semilla


El método de análisis de correlación basado en vóxel semilla (SCA, seed-based correlation analysis) parte de la idea de que existe una coherencia en las fluctuaciones espontáneas de la señal BOLD para bajas frecuencias.




Este método requiere de la selección a priori de un vóxel, o grupo de voxeles o región de interés (ROI), de donde se extraen las series temporales.




Estos datos se utilizan posteriormente como un regresor en un análisis de correlación lineal a fin de calcular en todo el cerebro los mapas de la conectividad funcional entre voxeles (comparándolos dos a dos) que covarían con la región semilla.




La principal ventaja de SCA respecto a otros métodos es que este enfoque proporciona una respuesta directa a una pregunta directa: qué regiones de la red están más vinculadas funcionalmente al vóxel semilla.




Esta interpretabilidad directa, en comparación con otros métodos, hace de SCA un enfoque muy atractivo para muchos investigadores.

Correlation Analysis

¿Como extraemos la información en Resting state?

Conectividad funcional

seeds Left Hemisphere RSFC

Heritability

Right Hemisphere RSFC

Heritability

S1

S3

S5

S7

+

Meta-Análisis

(Wager et al., 2009)

+

Conectividad funcional dirigida

HBM 2010. Functional connectivity in schizophrenia using Task-related ICA-TC fingerprints

+

Conectividad funcional dirigida


Funcionalidad dirigida que permite establecer algunas conclusiones, dado que una señal que vaya adelantada respecto a otra no podrá ser causa de ésta, lo que permite descartar algunas hipótesis de causalidad ya que el efecto no puede preceder a la causa.

Coeficiente de correlación

Función de correlación

CONECTIVIDAD CEREBRAL Y PSIQUIATRICA CONECTIVIDAD FUNCIONAL

María de la Iglesia-Vayá Directora Cientifico-técnico CEIB Centro de Excelencia de Imagen Biomédica Conselleria de Sanitat Coordinadora Spanish Resting State Network

María José Escartí Fabra Psiquiatra. Hospital Clínico Universitario

+ Conectividad y Esquizofrenia • Theodor Meynert y Carl Wernicke: Disrupción anatómica de tractos de asociación • Bleuler (1911): División de las funciones mentales. “In this malady the association lose their continuity. Of the thousand of associative threats which guide our thinking, this disease seems to interrupt, quite haphanzardly, sometimes such single threats, sometimes a whole group and sometimes even large segments of them”

Bleuler (1950)

+ Conectividad y Esquizofrenia • La introducción de técnicas de neurofisiología y neuroimagen ha hecho reemerger esa hipótesis ante la observación de anomalías en la actividad y la conectividad cerebral. 1. Primer estudio (PET): Volkow et al. (1988) 2. Weinberger et al. (1992): Conclusiones similares en estudios de activación cognitiva con PET: desconexión ampliamente distribuida en la red neocortico-límbica. 3. Friston et al. (1992): Desinhibición del lóbulo temporal medio izquierdo mediado por conexiones fronto-límbicas.

Volkow administers a contrast agent prior to a PET study in 1990

+

+ BIOL PSYCHIATRY 2006; 59: 929-939

K.E. Stephan et al

+

SIGNIFICADO DE DESCONEXIÓN


Disconnectivity:

Prefijo del latín ‘‘dis’’ que significa ‘‘aparte’’ Desintegración de las funciones cognitivas, por tanto reducidas.




Dysconnectivity:

Prefijo del griego ‘‘dys’’ que significa ‘‘mal’’ o ‘‘enfermo’’ Significa anormalidad, alteración, pero pueden estar aumentadas o disminuidas.

(Leitman et al., 2008)

+ Conectividad funcional: Técnicas

+

Estudios de conectividad mediante análisis multivariante (PCA/ICA)


Se han utilizado diferentes paradigmas: paradigma auditivo oddball (Calhoun et al., 2006; Kim et al., 2009 a), paradigma memoria de trabajo (Kim et al., 2009b) y paradigma auditivo emocional (Escartí-de la Iglesia et al., 2010).







Se han extraído diferentes componentes de interés, más utilizadas:


Temporal




DMN (red de estado por defecto)

Se observan alteraciones dentro de las redes entre los pacientes esquizofrénicos y los sujetos sanos

+Ejemplo ICA

Sanjuan et al Act Esp. Psiquiatria 2005

+

PACIENTES CON SQZ CON ALUCINACIONES AUDITIVAS

•27 •Criterios de inclusión comunes •Criterios de alucinador crónico: • NO modificaciones en 1 año • AA 1 vez al día en el último año • En tto APS (2 APS al menos)

CONTROLES •31 •Seleccionados de un grupo de voluntarios sanos •Criterios de inclusión comunes: varones, diestros, entre 18-55 años

PACIENTES CON SQZ SIN ALUCINACIONES AUDITIVAS •14 •Criterios de inclusión comunes •No haber presentado nunca AA.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN •Lesiones neurológicas o TCE •Retraso mental •Otros diagnósticos psiquiátricos •Abuso y dependencia de sustancias •Anomalías de audición •Contraindicadas en RM

+ Resultados CONTROLES

TEMPORAL FRONTO-TEMPORO-PARIETAL

SUBCORTICO-FRONTO-PARIETAL

OCCIPITO-CEREBELAR

CONTROLES SESIÓN EMOCIONAL

+ Resultados

SUBCORTICO-FRONTO-PARIETAL

FRONTO-TEMPORO-PARIETAL

OCCIPITO-CEREBELAR TEMPORAL CONTROLES SESIÓN EMOCIONAL

+ Resultados

TEMPORAL

FRONTO-PARIETAL

FRONTO-TEMPORAL

FRONTO-PARIETAL

NO ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL

+FRONTO-PARIETAL NHE12

SUBCORTICO-FRONTO-TEMPORAL

NHE13

NHE18 NHE19

FRONTO-PARIETAL NO ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL

TEMPORAL

+ Resultados

TEMPORAL

FRONTO PARIETAL

SUBCORTICO-FRONTOTEMPORAL

LÍMBICA

OCCIPITO-CEREBELAR

ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL

+ HE11

HE14

FRONTO-TEMPORAL

FRONTO-PARIETAL

HE02 HE17

OCCIPITO-CEREBELAR TEMPORAL

ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL

HE06

LÍMBICA

+

GIRO PARAHIPOCAMPAL AMIGDALA

+ Estudios de conectividad mediante redes de largo alcance


Los pacientes pueden tener alteraciones de conectividad: -dentro de las redes, -entre las redes.




Los déficits cognitivos y de comportamiento observados en la clínica pueden estar relacionados con problemas de comunicación entre las diferentes redes cerebrales.




A partir de las diferentes componentes de interés encontradas: - aumento de actividad en relación con las tareas y - otras regiones una disminución en la conectividad.

+ Ejemplo redes de largo alcance

(Jafri et al., 2008)

+ Conectividad funcional: Técnicas

+ Estudios de voxel semilla AUTOR, AÑO

N

TAREA

TÉCNICA

RESULTADOS

Lawrie y cols. (2002)

Esquizos: 8 Controles: 10

Búsqueda de una palabra perdida en una frase visualizada

Liang y cols. (2006)

Esquizos: 15 Controles: 15

Red de estado por defecto

Disminución de las conectividades entre áreas durante el estado de reposo

Bluhm y cols. (2007)

Esquizos: 17 Controles: 17

Red de estado por defecto

Los pacientes muestran menos correlaciones entre la actividad espontáneo del cingulado posterior y el parietal lateral, prefrontal medial y las regiones cerebelares

Zhou y cols. (2007 a, b)

Esquizos: 18 Controles: 18

Red de estado por defecto

Los pacientes muestran diferencias de conectividad intra e inter redes, principalmente en la conectividad asociada al cortex prefrontal dorsal medial bilateral, la region parietal lateral, el giro temporal inferior y la red de estado por defecto y las tareas positivas y cortex prefrontal derecho dorsolateral y el cortex promotor dorsal derecho

Leitman y cols. (2008)

Esquizos: 16 Controles: 17

Identificación de caras

Análisis coranova de correlación

Los sujetos sanos muestran altas correlaciones entre las estructuras medias (tálamo/amígdala) y el cortex prefrontal, frontal inferior y las regiones prefrontales. En cambio los pacientes no muestran esas correlaciones, muestran alta correlación entre el giro lingual occipital y giro temporal superior

Vercammen y cols. (2008)

Esquizos: 27 Controles: 27

En reposo

Análisis de conectividad de ROI

Disminución de la conectividad entre área temporo-parietal izquierda y el área de broca entre pacientes y sanos. Entre Alucinadores y no-Alucinadores menor conectividad entre TPJ izq y el CCA y amígdala bilateral

Whitfield-Gabrieli y cols. (2009)

Esquizos: Familiares Controles

Red de estado por defecto

Hiperactividad y hiperconectividad en la red de estado por defecto en pacientes y familiares de primer grado

Salgado-Pineda y cols. (2010)

Esquizos: 14 Controles: 14

Caras emocionales

Activación amígdala inicial sin diferencias pero después mayor activación cortical en pacientes para compensar

Lynall y cols. (2010)

Esquizos: 12 Controles: 15

Paradigma de fluencia verbal

Menos integración funcional entre las diferentes áreas

Salvador y cols. (2010)

Esquizos: 40 Controles: 40

Red de estado por defecto

Hiperconectividad en las áreas de la red de estado por defecto

Coeficientes de correlación entre ROI

La conectividad funcional del frontotemporal está reducida en pacientes esquizofrénicos y que puede estar relacionada con las alucinaciones auditivas

+ Ejemplo de vóxel semilla

Facial emotion recognition: Happy, sad, anger and fear (Kohler et al., 2003)

Leitman et al Schizophrenia Bull 2008, 34: 673-8

+ Ejemplo de vóxel semilla

Leitman et al Schizophrenia Bull 2008, 34: 673-8

+ RESUMEN ASPECTOS CLAVE




CONCEPTO CONECTIVIDAD FUNCIONAL




DIFERENTES TÉCNICAS


PCA/ICA




VOXEL SEMILLA




METAANÁLISIS




ESQUIZOFRENIA: HIPÓTESIS DE LA DESCONEXIÓN




DIFERENTES ESTUDIOS CON DIFERENTES TÉCNICAS LA AVALAN.

Gracias por vuestra atención

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