Como eu trato hiperleucocitose e leucostase Aferese ?

Mônica Veríssimo

Declaração de Conflito de Interesse Declaro que possuo conflito de interesse : • Financiamento de Pesquisa: Apopharma

Hiperleucocitose • É uma emergência oncológica que pode levar a morbidade e mortalidade precoce nas leucemias agudas. • Aproximadamente 10-20% das crianças com leucemia aguda recém diagnosticada apresentam-se com hiperleucocitose. • Hiperleucocitose é definida como condição onde paciente apresenta contagens de glóbulos brancos ≥ 100x 109 /L. • Leucostase é uma manifestação que acontece na hiperleucocitose promovendo obstrução vascular e hipóxia tecidual. Greze V , Chambon F et al. J Pediatr Hematol Oncol 2014 Nguyen R, Jeha S et al. Peditr Blood Cancer 2016

Hiperleucocitose/Leucostase • A leucostase ocorre devido a superlotação de blastos leucêmicos aumentando a viscosidade sanguínea e as interações adesivas entre blastos e endotélio; • Pode se manifestar como síndrome do desconforto respiratório agudo, hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral e lesão renal aguda. Greze V , Chambon F et al. J Pediatr Hematol Oncol 2014 Nguyen R, Jeha S et al. Peditr Blood Cancer 2016

Hiperleucocitose/Leucostase • Tanto na LLA como na LMA é possível ter hperleucocitose e leucostase mas na LMA as contagens de glóbulos brancos não precisam ser tão altas para desencadear sintomatologia significativa e risco de vida. • Isto poderia ser explicado pela liberação de citocinas pró-inflamatórias tais como fator de necrose tumoral, interleucina 2 e interleucina 8 durante a lise de células leucêmicas evoluindo para complicações cardiopulmonares ,especialmente subtipos M4 / M5 ou ainda a natureza da célula blástica na LMA. Abla O , Angelini P et al . J Pediatr Hematol Oncol 2016

Leucostase • Os sinais clínicos de leucostase estão relacionados com o órgão acometido: • Sinais pulmonares incluem taquipnéia, dispnéia e hipóxia. • Sinais do SNC incluem alterações no estado mental como delírio, confusão. Podem ter cefaléia, tontura e zumbido. • As complicações vasculares podem ser priapismo, isquemia miocárdica ,infarto e hemorragia cerebral ou trombose retiniana. Aqui N ,O´Doherty U,Hematology 2014

Glóbulos brancos

2º dia

Blastos

1º dia

Como lidar com a leucostase ? • A leucocitaférese é um procedimento pelo qual os glóbulos brancos são recolhidos e o plasma, as plaquetas e os glóbulos vermelhos são retornados ao paciente. A leucocitaférese é usada principalmente em LMA. • Está contra-indicado em pacientes com leucemia aguda promielocítica devido maior risco de distúrbio hemorrágico. Aqui N and O´Doherty U Hematology 2014

Recomendações ASFA ( 2013) Hiperleucocitose

Como lidar com a leucostase? • Lembrar dos problemas inerentes às crianças para realização deste procedimento:

– Acesso vascular, dificuldades de fluxo e alterações metabólicas ou hemodinâmicas devido à elevada proporção de sangue total do doente (Volume extraído do circuito intravascular).

• Reações adversas:

– Citrato de cálcio pode promover a redução do cálcio disponível e podem ter tetania ,câimbras, etc; – Perda de sangue e plaquetas (dependente do modelo de máquinas disponíveis)

Como lidar com leucostase ? • Não transfundir concentrado de hemácias devido possibilidade de hemoconcentração e aumento da viscosidade sanguinea. Maior chance de hemorragia; • Novotny e colaboradores propuseram uma escala de classificação clínica para determinar o risco de leucostase em pacientes com leucemia hiperleucocitária. • Pacientes foram divididos em 4 grupos (não presentes, possíveis, prováveis e altamente provável) com base na gravidade da doença pulmonar, neurológica e sintomas • Ainda não adotada largamente. É um instrumento para padronizar as indicações Novotny et al . 2005 Greze V , Chambon F et al. J Pediatr Hematol Oncol 2014

Casos publicados de pacientes pediátricos

Recomendações desta série histórica • Lowe e colaboradores publicam que a leucoaferese é segura e que pode ser realizada na presença de leucostase em pacientes com leucemia linfóide aguda e quando GB > 400x 10 9 /L. • Demais publicações são relatos de caso ,mas todas reforçam que o procedimento é factível e seguro. Greze V , Chambon F et al. J Pediatr Hematol Oncol 2014

• Coorte de 1992 a 2005 • 634 casos de LLA e 143 de LMA • Glóbulos brancos maiores que 100x 10 9 U/L 84 com LLA 18 com LMA • Tratamento com leucoaferese em 30 pacientes : 18 com LLA ( 21%) 12 com LMA (66%) • Foram realizados 39 procedimentos Alba O , Angelini P et al J Pediatr Hematol Oncol 2016

Perfil dos pacientes com hiperleucocitose

Alba O , Angelini P et al J Pediatr Hematol Oncol 2016

Complicações após as leucoafereses

Alba O , Angelini P et al J Pediatr Hematol Oncol 2016

Conclusão (1) • Os pacientes com leucemias e que apresentam altas contagens leucocitárias são de alto risco para desenvolverem complicações graves em SNC e injuria pulmonar, apesar de todas as medidas agressivas que foram tomadas. • A leucoaferese pode ser benéfica em reverter as complicações da leucoestase em alguns pacientes ,mas não se sabe se reduz a mortalidade precoce naqueles com altas contagens leucocitárias. • Medidas agressivas como hiperhidratação , uso de rasburicase , transfusão de plasma e plaquetas ,mas evitando-se transfusão de hemácias ( possibilidade de aumento de viscosidade)devem ser instituídas precocemente. • Tao precoce quanto possível também instituir quimioterapia. Alba O , Angelini P et al J Pediatr Hematol Oncol 2016

Pacientes incluídos de setembro de 2003 a setembro de 2014 678 pacientes arrolados no Hospital St Jude Protocolo LLA Total Therapy XV e Total therapy XVI Ao diagnóstico estratificados por GB > 200x 10 9/L x GB < 200x 10 9/L

Conclusão (2) • Os resultados apresentados neste estudo mostram que não houve nenhuma morte precoce relacionada a hiperleucocitose nesta população de pacientes . • Isto sugere que a leucoaferese pode não ser necessária para reduzir a ocorrência de eventos adversos precoces nesta população de pacientes portadores de LLA. Nguyen R et al . Pediatr Blood Cancer 2016

Exchange Transfusion and Leukapheresis in Pediatric Patients with AML With High Risk of Early Death by Bleeding and Leukostasis • Protocolo BFM 98/04 • 1252 pacientes – 238 (19 %) apresentaram hiperleucocitose – 23 (1,8%) morreram de leucoestase /sangramento

• Morte precoce por sangramento /leucoestase foi mais alta quando GB >200,000/μl (14.3%). • Taxa por morte precoce foi muito mais alta quando LMA FAB M4 /M5 e hiperleucocitose >200,000/μl (20%). • Quando comparou pacientes submetidos a leucoaferese/exsanguineo versus aqueles não submetidos houve ligeira melhora( Taxa de morte precoce 7,5% x 21,s% -P = 0.055) • GB >200,000/μl foi o fator prognóstico de mais forte significância para morte precoce (P(χ(2) )