Clozapin in der Gerontopsychiatrie

Aus dem Westfälischen Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie Bochum Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Ärztliche Leitung: Prof. Dr. me...
Author: Lukas Kurzmann
3 downloads 0 Views 442KB Size
Aus dem Westfälischen Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie Bochum Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Ärztliche Leitung: Prof. Dr. med. Dr. phil. Th. R. Payk

Clozapin in der Gerontopsychiatrie Retrospektive Studie zu 68 antipsychotisch behandelten älteren Patienten

INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Dagmar Lammerting aus Hattingen 2002

Dekan:

Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent:

Priv. Doz. Dr. med. S. Schröder

Korreferent: Prof. Dr. med. E. Klieser

Tag der Mündlichen Prüfung: 06.02.2003

III

Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis ........................................................................................ V Tabellenverzeichnis ............................................................................................ VI Abkürzungsverzeichnis ..................................................................................... VII 1

Einleitung und Fragestellung ................................................................1

2

Theoretischer Hintergrund ....................................................................3

2.1

Pharmakotherapie im Alter .......................................................................3

2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6

Clozapin - allgemeine Aspekte .................................................................4 Geschichtliche Entwicklung ......................................................................4 Biochemie und Pharmakologie.................................................................6 Indikation und Dosis .................................................................................9 Pharmakokinetik.....................................................................................11 Pharmakodynamik..................................................................................11 Kontrollierte Anwendung ........................................................................16

2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5

Clozapin im Alter ....................................................................................16 Pharmakokinetik.....................................................................................16 Dosierung ...............................................................................................17 Nebenwirkungen ....................................................................................17 Wechselwirkungen .................................................................................17 Clozapin bei Patienten mit Morbus Parkinson ........................................18

2.4 2.4.1

Einsatz atypischer Neuroleptika in der Gerontopsychiatrie ....................18 Clozapin im Vergleich mit anderen atypischen Neuroleptika..................19

3

Patienten und Methode ........................................................................21

3.1

Patienten ................................................................................................21

3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.2.1 3.2.2.2 3.2.2.3 3.2.2.4

Methode .................................................................................................21 Art der Datenerfassung ..........................................................................21 Querschnittsanalyse (Gesamtkollektiv) ..................................................22 Orientierung an der Entlassungsmedikation...........................................22 Demografische Variablen und Behandlungssetting................................22 Bildung der Diagnosegruppen ................................................................22 Erfassung der pharmakologischen Aspekte ...........................................23

IV 3.2.3

Längsschnittanalyse (Untergruppe)........................................................24

4

Ergebnisse ............................................................................................25

4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.2.1 4.1.2.2 4.1.2.3 4.1.2.4 4.1.3 4.1.4 4.1.4.1 4.1.4.2 4.1.4.3

Ergebnisse der Querschnittsanalyse am Gesamtkollektiv......................25 Erfassungszeitraum................................................................................25 Behandlungssetting und demografische Variablen ................................26 Allgemeines und Aufenthaltsdauer.........................................................26 Altersdurchschnitt...................................................................................27 Geschlechterverteilung...........................................................................28 Einnahmedauer von Clozapin ................................................................30 Diagnosenverteilung nach Geschlecht und Alter....................................30 Pharmakologische Ergebnisse ...............................................................33 Clozapintagesdosis ................................................................................33 Plasmaspiegel ........................................................................................35 Begleitmedikation ...................................................................................36

4.2

Längsschnittergebnisse: Clozapindosis und Behandlungszeitraum..................................................................................................40

5

Diskussion ............................................................................................43

5.1

Methodendiskussion...............................................................................43

5.2 5.2.1 5.2.1.1 5.2.1.2 5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.2

Ergebnisdiskussion ................................................................................44 Beurteilung des Gesamtkollektivs, Vergleich der ambulant und stationär behandelten Patienten.............................................................44 Erfassungszeitraum................................................................................44 Behandlungssetting und demografische Variablen ................................45 Indikationen: Diagnosen .........................................................................46 Pharmakologische Daten .......................................................................47 Beurteilung der Längsschnittuntergruppe...............................................53

5.3

Resümee der Diskussion .......................................................................53

5.4

Ausblick ..................................................................................................54

6

Zusammenfassung...............................................................................55

7

Literaturverzeichnis .............................................................................57

8

Danksagung..........................................................................................76

9

Lebenslauf ............................................................................................77

V

Abbildungsverzeichnis Abbildung 1:

Strukturformel von Clozapin...........................................................6

Abbildung 2:

Rezeptorbindungsprofil von Clozapin ............................................7

Abbildung 3:

Dopaminerge Bahnen [STAHL 1999].............................................8

Abbildung 4:

Anzahl der Entlassungen mit Clozapin von 1986-2000................25

Abbildung 5:

Durchschnittsalter und SD ...........................................................27

Abbildung 6:

Prozentuale Verteilung männlicher und weiblicher Patienten im Gesamtkollektiv, ambulant und stationär ................................29

Abbildung 7:

Diagnosenverteilung im Gesamtkollektiv .....................................31

Abbildung 8:

Verteilung von Clozapindosis, Alter und Diagnosen ....................33

Abbildung 9:

Prozentuale Verteilung der Begleitmedikation .............................37

Abbildung 10: Clozapindosis (mg) im Längsschnitt (n=23) .................................41

VI

Tabellenverzeichnis Tabelle 1:

Einteilung der Diagnosen.............................................................23

Tabelle 2:

Anzahl der Entlassungen mit Clozapin und Entlassungen insgesamt pro Jahr ......................................................................26

Tabelle 3:

Altersstruktur: Gesamtkollektiv, ambulant und stationär (Jahre) .........................................................................................27

Tabelle 4:

Altersdurchschnitt: Männer und Frauen (Jahre)...........................28

Tabelle 5:

Durchschnittsalter der Patienten £ 70 Jahre ................................28

Tabelle 6:

Durchschnittsalter der Patienten > 70 Jahre................................28

Tabelle 7:

Geschlechterverteilung innerhalb der Gesamtgruppe sowie innerhalb der ambulanten und stationären Untergruppe..............29

Tabelle 8:

Geschlechterverteilung innerhalb der Altersuntergruppen ...........30

Tabelle 9:

Diagnosenverteilung des Gesamtkollektivs .................................30

Tabelle 10:

Diagnosenverteilung bei Frauen und Männern ............................31

Tabelle 11:

Diagnosen innerhalb der Altersgruppen ......................................32

Tabelle 12:

TD und Alter aufgeschlüsselt nach Behandlungssetting und Geschlecht im Gesamtkollektiv....................................................33

Tabelle 13:

TD für die beiden Altersgruppen des Kollektivs, nach Geschlecht differenziert. ..............................................................35

Tabelle 14:

Clozapinplasmaspiegel (in ng/ml) ................................................36

Tabelle 15:

Kombination anderer Medikamente .............................................36

Tabelle 16:

Begleitmedikamente in den beiden Altersuntergruppen ..............37

Tabelle 17:

Einteilung der Psychopharmakabegleitmedikation ......................39

Tabelle 18:

Clozapineinnahmedauer für die Längsschnittkohorte ..................40

Tabelle 19:

Dosisveränderungen im Längsschnitt ..........................................40

Tabelle 20:

Dosisveränderung innerhalb des Behandlungszeitraums............42

VII

Abkürzungsverzeichnis a

anno

amb

ambulant

CYP-450

Cytochrom P450

DF

Freiheitsgrad (statistischer Kennwert)

Diff

Differenz

D-1

Dopamin-1-Rezeptor

D-2

Dopamin-2-Rezeptor

D-4

Dopamin-4-Rezeptor

EEG

Elektroenzephalogramm

EKG

Elektrokardiogramm

EPS

Extrapyramidale Störungen

Fk

Formenkreis

5-HT

5-Hydroxytryptamin

5-HT 1A

5-Hydroxytryptamin 1A-Rezeptor

5-HT 1C

5-Hydroxytryptamin 1C-Rezeptor

5-HT 2

5-Hydroxytryptamin 2-Rezeptor

ICD

International Classification of Diseases

Insg

insgesamt

M

Mittelwert

m

männlich

M-1

Muskarin-Rezeptor-1

M-2

Muskarin-Rezeptor-2

Max

Maximum

Med

Medikamente

MD

Median

Min

Minimum

MNS

Malignes Neuroleptisches Syndrom

n

Anzahl (statistischer Kennwert)

ng

Nanogramm

p

probability (Irrtumswahrscheinlichkeit, statistischer Kennwert)

VIII PET

Positronenemissionstomographie

r

Pearson Korrelationskoeffizient (statistischer Kennwert)

RR

Blutdruckwert (systolisch/diastolisch) nach Riva-Rocci

SD

Standardabweichung (standard deviation, statist. Kennwert)

SSRI

Selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer

stat

stationär

t

t-Test Koeffizient (statistischer Kennwert)

TD

Clozapintagesdosis

w

weiblich

WHO

World Health Organisation

ZNS

Zentrales Nervensystem

1

1 Einleitung und Fragestellung Aufgrund steigender Lebenserwartung und abnehmender Geburtenrate wächst der Anteil älterer und insbesondere hochbetagter Menschen in unserer Gesellschaft in den nächsten Jahrzehnten stetig. Neuropsychiatrische Erkrankungen sind im Senium häufig. So leidet 10% der Altenbevölkerung an Depression, 5% an Demenz [SCHRÖDER 1998] und immerhin 1% an Schizophrenie [GURLAND und GROSS 1982]. In psychiatrischen Kliniken beträgt der Anteil schizophrener Patienten 35% und in Altenheimen 12% [SAJATOVIC et al. 1997]. Viele Altersdepressive weisen Verarmungs-, Krankheits- oder Schuldwahn sowie andere psychotische Phänomene auf. Auch bei Demenz kommen häufig psychotische Symptome vor, wie z.B. Personenverkennungen, optische Halluzinationen oder Verfolgungswahn. Im Rahmen einer integrativen Behandlung psychotischer Syndrome im Alter stellen Psychopharmaka und hier insbesondere Neuroleptika einen zentralen Therapiebaustein dar. Psychopharmaka gehören im Alter zu den am häufigsten verordneten Medikamenten [SWEET und POLLOCK 1998]. Ihr therapeutischer Nutzen ist allerdings gerade bei geriatrischen, multimorbiden Patienten mit erheblichen Risiken und Nebenwirkungen verknüpft. Dies gilt speziell für Clozapin. Mit Clozapin, einem Dibenzoepin, bestehen in Europa annähernd 30 Jahre pharmakopsychiatrische Erfahrungen. Es gilt als erstes und prototypisches, atypisches Neuroleptikum und erfreut sich nach wie vor großer Beliebtheit [MELTZER und OKAYLI 1995], obwohl zwischenzeitlich mehrere neuere Antipsychotika zugelassen worden sind. Hauptzielgruppe einer Clozapinbehandlung sind Schizophrene, jüngeren und mittleren Lebensalters. Eine stärkere Zurückhaltung besteht bei der Verordnung für alte Menschen, möglicherweise auch, weil für Senioren kaum Daten zu Clozapin vorliegen. Einzelfallberichte und Übersichtsarbeiten betonen die gute Wirksamkeit von Clozapin bei alten Menschen bezüglich unterschiedlicher Grunderkrankungen. Beispielsweise beschreiben RETZ und RÖSLER [1999] den Einsatz von Clozapin als sinnvolle Alternative in der Gerontopsychiatrie. Gute Erfolge beim Einsatz in der Geriatrie können allerdings nur unter Berücksichtigung des spezifischen

2 Nebenwirkungsprofils und der altersbedingt veränderten Pharmakodynamik erzielt werden. Weder zur klinischen Wirksamkeit, noch zur Anwendungssicherheit, noch zu empfohlenen Dosierungen von Clozapin finden sich in der wissenschaftlichen Literatur zufriedenstellende, empirisch begründete Angaben für Patienten dieser Altersgruppe. Die wenigen vorhandenen Studien über den Einsatz von Clozapin in der Gerontopsychiatrie beschreiben retrospektiv jeweils nur kleine Fallzahlen. Die folgende Arbeit untersucht als bislang größtes untersuchtes Kollektiv 68 clozapinbehandelte ältere Psychiatriepatienten unter folgenden Fragestellungen: 1.

Prozentualer Anteil der Clozapinfälle am gerontopsychiatrisch–stationären Gesamtkollektiv 1986–2000

2.

Behandlungssetting, Alter und Geschlecht

3.

Diagnoseverteilung

4.

Clozapintagesdosis in Abhängigkeit vom Alter und vom Plasmaspiegel sowie von der Art der Begleitmedikation

3

2 Theoretischer Hintergrund 2.1 Pharmakotherapie im Alter Das Erstellen von Richtlinien zur pharmakologischen Therapie im Alter ist aufgrund folgender Besonderheiten schwierig: altersbedingte Veränderungen des Metabolismus, Komorbidität und Polypharmakotherapie. Um einen individuellen Therapieplan erstellen zu können, muss eine ausführliche Anamnese erhoben werden [ZUBENKO und SUNDERLAND 2000]. Altersbedingte Veränderungen des Metabolismus Im Alter und insbesondere nach dem 65 Lebensjahr verändert sich die Pharmakokinetik physiologischerweise, allerdings interindividuell unterschiedlich stark. Die Absorption von Medikamenten wird durch verminderte Magensäureproduktion, veränderte Blutversorgung im Splanchnicusgebiet und durch Reduktion der Absorptionsoberfläche reduziert. Die Abnahme der Muskelmasse, das verminderte Plasmavolumen und der ansteigende Anteil des Körperfettes beeinflussen die Verteilung der pharmakologischen Metaboliten. Weiterhin können Funktionseinschränkungen der Leber auftreten und zwar durch Reduktion der Lebermasse, Verminderung des Leberblutflusses, der Perfusion und der hepatischen mikrosomalen Aktivität. Auch renale Veränderungen im Bereich der glomerulären Filtrationsrate und der tubulären Funktion beeinflussen die Pharmakokinetik [GREGORY und MC KENNA 1994]. Multimorbidität Eine weitere Schwierigkeit der gerontopsychiatrischen Pharmakotherapie ist durch die Multimorbidität älterer Menschen und die damit verbundene Polypharmakotherapie gegeben. Mit steigender Zahl chronischer Erkrankungen im fortgeschrittenen Alter erhöht sich der Bedarf an medikamentöser Behandlung [ZUBENKO und SUNDERLAND 2000]. JESTE et al. beschreiben 1996 in einer Studie, dass annähernd 80% psychisch kranker, alter Menschen zusätzlich noch an einer therapiebedürftigen, somatischen, chronischen Krankheit leiden. HELLING et al.

4 berichten 1987, dass nur 13% der Patienten im Alter von 65-70 Jahren keine Medikamente einnehmen, bei Patienten über 85 Jahren der Anteil unbehandelter gar nur noch 7% beträgt. Diese pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Veränderungen haben zumeist eine Wirkungsverstärkung, eine schlechtere Toleranz und manchmal sogar die gegenteilige (paradoxe) Wirkung des Medikaments zur Folge. ZUBENKO und SUNDERLAND fassen 2000 in ihrem Artikel die gegenteiligen Wirkungen der Psychopharmaka zusammen: Mögliche Auswirkungen auf -

ZNS: Sedierung, Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisbeeinflussung, und Delir

-

Periphere anticholinerge Effekte: Mundtrockenheit, Harnretention, Obstipation

-

Motorik: Extrapyramidale Symptome, Tremor, vermehrte Sturzneigung, Gangunsicherheit

-

Kardiovaskuläre Effekte: Hypotension, Reizleitungsstörungen

-

weiteres: Agitation, Kopfschmerzen, vermehrtes Schwitzen, sexuelle Dysfunktionen, gastrointestinale Beschwerden

Compliance Das Problem der Non-Compliance ist ein wesentlicher Einflussfaktor in der pharmakologischen Therapie. Der Anteil der älteren Patienten, die die Therapieempfehlungen nicht einhalten, wird auf 40 bis 75% geschätzt [COOPER et al. 1982]. Da es im Alter gehäuft zur Abnahme kognitiver Fähigkeiten kommt, wird das Risiko von Nebenwirkungen dadurch verstärkt, dass Medikamente vergessen oder falsche Dosierungen eingenommen werden.

2.2 Clozapin - allgemeine Aspekte 2.2.1 Geschichtliche Entwicklung Trizyklische Substanzen sind seit Anfang des Jahrhunderts bekannt, allerdings wurde die antipsychotische Wirkung des Trizyklikums Chlorpromazin erst 1952

5 von Delay und Deniker entdeckt. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden Trizyklika als Antihistaminika und Antiparkinsonmittel eingesetzt. Auf der Suche nach weiteren antipsychotisch wirkenden Verbindungen wurde Clozapin 1958 aus der Gruppe der Dibenzoepine mit etwa 2000 anderen neuen trizyklischen Substanzen entwickelt und 1960 erstmals im Tierexperiment getestet. Die damalige Definition eines Neuroleptikums bezog sich neben dem Apomorphinantagonismus vorwiegend auf die kataleptogene Wirkung. Da Clozapin dieser Anforderung aber nicht entsprach und einen anticholinergen und antiadrenergen Wirkungsmechanismus zeigte, wurde dem Wirkstoff zunächst kaum Beachtung geschenkt. Eine erste 1962 erstellte klinische Studie an chronisch-produktiv Schizophrenen konnte trotz ihrer positiven Ergebnisse die Fachwelt nicht überzeugen. Erst 1971 lag eine ausreichende Anzahl Studien zu Clozapin vor, so dass die Zulassung 1972 in 33 Ländern erfolgte. Clozapin hatte sich in den Studien als potentes Neuroleptikum erwiesen und zwar mit folgenden Merkmalen: rasche initiale Sedierung, antipsychotischer Effekt etwa ab dem 20. Tag und Verbesserung der Negativsymptomatik etwa ab dem 40. Tag ohne Parkinsonoid oder Spätdyskinesien [FISCHER-CORNELSSON und FERNER 1975]. Nachdem 1975 auch die Zulassung für Finnland erfolgte, kam es dort und in der Schweiz im ersten Anwendungsjahr zu hämatologischen Zwischenfällen in Form von Granulozytopenien bis hin zu Agranulozytosen mit 8 Todesfällen. Diese Vorfälle nahmen die Zulassungsbehörden einiger Länder zum Anlass, das Medikament wieder vom Markt zu nehmen. Seit 1979 unterliegt die Verschreibung des Medikaments in der Bundesrepublik strengen Auflagen (siehe 2.2.6. Richtlinien der kontrollierten Anwendung) [DOSE 1997]. Studien von KANE et al. 1988, HONIGFELD et al. 1984, sowie von MELTZER et al. 1989 unterstützten die Zulassung von Clozapin in den USA [KLIMKE und KLIESER 1992]. Dort ist es Ende 1989 unter dem Handelsnamen Clozarilâ mit eingeschränkter Indikation unter Einführung eines speziellen Monitoring Programms zugelassen worden. In neueren Studien [STEPHENS 1990, PERRY et al. 1991] konnte für Clozapin sogar eine überlegene Wirkung bei Therapieresistenz gegenüber klassischen Neuroleptika nachgewiesen werden.

6 In Deutschland ist Clozapin unter dem Handelsnamen Leponex® zugelassen (Herstellerfirma: Novartis Pharma GmbH), neuerdings (nach Abschluß der Datenerfassung unserer Studie) auch unter dem Handelsnamen Elcrit® (Herstellerfirma: Pfizer). 2.2.2 Biochemie und Pharmakologie

Clozapin gehört zur Gruppe der trizyklischen Neuroleptika. Die Strukturformel von Clozapin lässt ein Dibenzoepin-Derivat

erkennen.

piperazinylseitenkette

ist

in

Die

Stellung

Methyl8

chlor-

substituiert.

Abbildung 1: Strukturformel von Clozapin Die chemische Bezeichnung des Moleküls lautet: 8-Chlor-11 (4-methyl-1 piperazinyl)-5H-dibenzo (b, e)(1,4) epin mit der Summenformel C18,H19,N4Cl [WAGSTAFF et al. 1995]. Der besondere Wirkungsmechanismus konnte bis heute letztlich nicht befriedigend geklärt werden. Auf das Rezeptorbindungsprofil wird im folgenden kurz eingegangen: Clozapin zeigt hohe Affinitäten zu D-1-, D-4-, alpha-1-, 5-HT1c-, 5-HT2- und muskarinerge M-1-Rezeptoren, niedrige zu D-2-, D-3-, D-5-, 5-HT1a-, 5-HT3-, alpha-2- und muskarinerge M-2-Rezeptoren [MARKSTEIN 1994]. Zusätzlich weist Clozapin eine starke antihistaminerge Aktivität auf [FARDE und NORDSTRÖM 1992].

7

M1

D1

D2

H1

5HT

a

5HT

2

a

2A

1A

1

Abbildung 2: Rezeptorbindungsprofil von Clozapin Positronenemissionstomografische Studien können belegen, dass mit Clozapin eine partielle Blockade der postsynaptischen D-1- und D-2-Rezeptoren nur soweit erfolgt, wie Überaktivitäten in limbischen Arealen reduziert werden und gleichzeitig Unteraktivitäten im frontalen Kortex entgegenwirken [MARKSTEIN 1994]. PETUntersuchungen zeigen ebenfalls, dass Clozapin sich hinsichtlich seiner Bindung an D-2-Rezeptoren atypisch verhält: Während konventionelle Neuroleptika in klinisch üblichen Dosen die Rezeptoren zu 70-85% besetzen, liegt die Besetzung durch Clozapin mit 40-60% signifikant niedriger [FARDE 1994].

8

Abbildung 3: Dopaminerge Bahnen [STAHL 1999] Zu den Affinitäten von Clozapin gegenüber Rezeptoren und Sub-Rezeptoren in unterschiedlichen Hirnregionen als Grundlage der Wir7kungen und Nebenwirkungen können bis heute keine gut gesicherten Aussagen gemacht werden [MARKSTEIN 1994]. Nachfolgend werden die verschiedene theoretische Ansätze bezüglich der Pharmakodynamik von Clozapin behandelt. Auf der Ebene der D-1- und D-2-Rezeptoren wird vermutet, dass die schwache Blockade der D-2-Rezeptoren für eine antipsychotische Wirkung ausreicht, ohne extrapyramidale Störungen hervorzurufen [COWARD et al. 1989]. Die Wirkung auf sonst therapieresistente Patienten kann durch die stärkere D-1- Rezeptorblockade erklärt werden [FARDE et al. 1989, COWARD et al. 1992]. Weiterhin findet man bei langer Clozapingabe keine Zunahme der Dopaminrezeptordichte

im

nigrostriatalen Bereich. Eine wesentlich kürzere Rezeptorblockade durch Clozapin im Vergleich zu Haloperidol bewirkt, dass es zu keiner Supersensitivität der striären Dopaminsysteme kommt [COWARD et al. 1989].

9 Betrachtet man die Dichteverhältnisse von D-1- und D-2-Rezeptoren in den verschiedenen Hirnarealen, so zeigen DE KEYSER et al. 1988 in autoradiografischen Untersuchungen, dass sich im Striatum ein ausgeglichenes Dichteverhältnis zeigt, während in limbischen und kortikalen Strukturen das Verhältnis zugunsten der D1-Rezeptoren verschoben ist. Ausgehend von der Überlegung, dass der erwünschte antipsychotische Effekt der Neuroleptika über die Dopaminblockade im limbischen und die unerwünschten extrapyramidalen Nebenwirkungen über die Dopaminblockade im nigrostriären Bereich vermittelt werden, kann der therapeutische Effekt und das Fehlen der EPS-Nebenwirkungen in der selektiven Blockade der Dopaminrezeptoren im mesolimbischen Bereich erklärt werden [BLAHA und LANE 1987]. Clozapin zeigt in Bezug auf die Dopamin-Subtypen eine besondere Affinität zum D-4-Rezeptor [COWARD 1992], der vorwiegend in kortikalen und limbischen Hirnarealen vorkommt und möglicherweise für die antipsychotische Wirkung eine wesentliche Rolle spielt [SEEMANN 1992]. Entsprechend liegen Daten vor, wonach die D-4-Rezeptorkonzentration bei Schizophrenen erhöht ist [TAMMINGA 1994]. Andere Autoren vermuten als Grundlage des „atypischen“ Nebenwirkungsprofils das Verhältnis der Wirkungen auf D-2- und 5-HT2- Rezeptoren: neben schwachen Antagonismus am D-2-Rezeptor besteht nämlich ein starker Antagonismus am 5HT2-Rezeptor. Diese gleichzeitige Blockade könnte für die günstige Wirkung auf die Negativsymptomatik verantwortlich sein und einen Schutz vor extrapyramidalen Nebenwirkungen bieten [MELTZER et al. 1989].

2.2.3 Indikation und Dosis Clozapin ist zur Anwendung bei akuten und chronischen Formen der Schizophrenie zugelassen [NABER und MÜLLER-SPAHN 1998]. Die Behandlungsbestimmungen unterliegen jedoch den Richtlinien der kontrollierten Anwendung (siehe 2.2.6). Verschiedene Autoren empfehlen jedoch weitere Anwendungsgebiete, so z. B. BANDELOW [1992], der Clozapin auch bei schizoaffektiven Psychosen, ja sogar gegen Schlafstörungen empfiehlt. BURCHARD [1992] befürwortet eine Clozapintherapie sowohl bei blanden schizophrenen Psychosen, als auch bei thera-

10 pieresistenten Depressionen. Der Einsatz bei Parkinson-Patienten mit paranoiden Symptomen unter dopaminerger Therapie ist weit verbreitet [FISCHER 1992]. Nachdem Clozapin keinen Einfluss auf den Prolaktinspiegel hat, ist sein Einsatz auch bei Wochenbettpsychosen möglich. Auch zu anderen Indikationen wie z.B. Tremor [FISCHER 1992] und zur Behandlung der Huntington´schen Krankheit [DOSE 1992] liegen kasuistische Erfahrungen vor.

Dosis Die optimale Tagesdosis für Clozapin unterliegt einer großen Schwankungsbreite, da die Dosis von der Schwere des Krankheitsbildes, der somatischen Komorbidität und den Nebenwirkungen abhängig ist. Aufgrund der erheblichen interindividuellen Verträglichkeits– und Wirksamkeitsunterschiede ist in jedem Fall eine einschleichende Dosierung nötig. Nach neueren Informationen von NOVARTIS PHARMA GMBH sollte die Initialdosis bei 12,5 mg liegen (einmal bis zweimal am 1.Tag) und die schrittweise Erhöhung mit 25-50 mg täglich erfolgen. In den ersten Tagen werden mehrfach tägliche RR-Messungen empfohlen, da es initial gehäuft zu orthostatischen Hypotonien und anderen Kreislaufdysregulationen kommt [DOSE 1997]. Bei Risikopatienten sollten EKG- und EEG-Kontrollen erfolgen [RETZ und RÖSLER 1999]. Für ältere Patienten und Patienten mit anderen organischen Erkrankungen liegen keine empirisch begründeten Dosierungsempfehlungen vor. Die aktuell empfohlene Höchstdosis liegt bei 600 mg/d, als empfohlene Erhaltungsdosis werden verschiedene Richtwerte angegeben: Während die NOVARTIS PHARMA GMBH 25-200 mg/d angibt, sprechen andere Autoren von 100-400 mg/d [DOSE 1997]. Zusätzlich ist zu berücksichtigen, dass wegen verstärkter Nebenwirkungen eine Einzeldosis 200 mg nicht überschreiten sollte [HUMMER et al. 1994]. Die Bestimmung des Plasmaspiegels ist für die Routine nicht zu empfehlen, da es keine signifikante Korrelation zwischen Konzentration und Wirksamkeit gibt [OBERBAUER et al. 1994].

11

2.2.4 Pharmakokinetik Nach oraler Applikation wird Clozapin unabhängig von der Nahrung zu 95% absorbiert und in weniger als 25 Minuten resorbiert [SANDOZ 1991]. Die maximale Plasmakonzentration kann bereits nach 3 Stunden erreicht sein, wobei es nach HARING et al. [1989] u.a. durch Geschlecht, Alter und Rauchverhalten zu großen interindividuellen Schwankungen kommen kann. Clozapin ist im Blut zu 99% an Plasmaproteine gebunden. Durch den „first-pass“-Effekt werden ca. 40% des Wirkstoffs eliminiert. Clozapin wird in der Leber durch das Cytochrom P-450System metabolisiert, größtenteils durch die Isoenzyme CYP-450 1A2 und 2D6. Inwieweit CYP-450 3A4 bei der Verstoffwechselung eine Rolle spielt, ist nicht ganz geklärt [TAYLOR 1997]. Von den vier dabei entstehenden biologisch aktiven Metaboliten ist nur das demethylierte Norclozapin klinisch relevant [WAGSTAFF und BRYSON 1995]. Die Ausscheidung erfolgt zu 95% in metabolisierter Form als demethyliertes Norclozapin und N-Oxyd-Clozapin zu 40% biliär und zu 60% über den Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Clozapin 16 Stunden, nach 610 Behandlungstagen ist in der Regel ein „steady state“ erreicht [GRIMM 1987].

2.2.5 Pharmakodynamik Wirkungsweise KANE et al. zeigen 1988 in einer Vergleichsstudie mit Chlorpromazin, dass Clozapin in der Therapie chronischer therapieresistenter Schizophrenie den klassischen Neuroleptika deutlich überlegen ist. Klinische Therapieerfolge können sowohl in der Langzeitbehandlung (>12 Monate) [MELTZER et al. 1990] als auch in der Akuttherapie verzeichnet werden [GALLHOFER 1992]. Die Wirkung dieser Substanz tritt bereits in den ersten Behandlungstagen auf. Dabei steht zunächst die Dämpfung von psychischer und psychomotorischer Erregung im Vordergrund. Es kommt zur Linderung von Angst, innerer Spannung, Aggressivität und Schlafstörungen. Ab der 2. Behandlungswoche kommt es zusätzlich zu einer ausgeprägten antipsychotischen Wirkung [BLEEHEN 1993, S. 34] Sowohl Plussymptome [KANE et al. 1988] wie Halluzinationen, Wahnsymptome, formale Denkstörungen und Katatonie als auch Minussymptome wie Affektverflachung, emotionaler und sozialer Rückzug, Apathie und psychomotorische Verlangsamung werden bei

12 längerfristiger Gabe deutlich verbessert [GALLHOFER 1992, DEISTER et al. 1992, BREIER et al. 1994].

Nebenwirkungen Nebenwirkungen treten bei 76% der Patienten auf, bei 17% führen sie zum Absetzen des Medikaments [GAERTNER et al. 1989], weshalb die Entwicklung neuer Neuroleptika vor diesem Hintergrund völlig gerechtfertigt ist. Ein Teil der Nebenwirkungen von Clozapin ist dosisabhängig [NABER et al. 1992]. Am häufigsten kommt es zu vegetativen Begleiterscheinungen (vor allem in der Anfangsphase s.o.). Um gegebenenfalls Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Tachykardie oder Obstipation zu minimieren, sollte eine langsamere Dosissteigerung, beispielsweise nur alle 3 Tage erfolgen [NABER und HIPPIUS 1994]. · Hämatologische Veränderungen Unter Clozapin kommt es nicht selten zu Veränderungen des weißen Blutbildes. Von einer Leukopenie spricht man bei einer Verminderung der weißen Blutkörperchen unter 4000/mm³. Eine Granulozytopenie liegt bei einer Anzahl neutrophiler Granulozyten unter 1500/mm³ vor (Häufigkeit unter Clozapinbehandlung von ca. 3%) [WAHLLÄNDER 1992]. Die gravierendste Nebenwirkung von Clozapin stellt die Agranulozytose dar (Abfall der neutrophilen Granulozyten unter 500/mm³). Die Inzidenz dieses lebensbedrohlichen Krankheitsbildes beträgt ca. 0,8% der Clozapinbehandlungen [LIEBERMAN und ALVIR 1992]. Die Pathogenese der Agranulozytose ist trotz plausibler immunologischer Erklärungsansätze letztlich ungeklärt [SCHELLBERG 2001]. Diskutiert werden außerdem toxisch–metabolische Einflüsse infolge Radikalbildung sowie eine genetische Disposition. Dabei scheinen Frauen und ältere Menschen gefährdeter zu sein. Bei 70% der Agranulozytosefälle lag eine Komedikation mit einem weiteren agranulozytoseauslösenden Medikament vor [WAHLLÄNDER 1992]. Eine Schädigung tritt allerdings dosisunabhängig auf, so dass auch bei minimalen Dosierungen sorgfältige Kontrollen notwendig sind. Erste Anzeichen auf eine Schädigung sind nur mit Hilfe regelmäßiger Blutbildkontrollen zu erfassen. Die Inzidenz hämatologischer Komplikationen ist im 2. und 3. Behandlungsmonat am höchsten [WAHLLÄNDER 1992]. Richtlinien der kontrollierten Anwendung

13 sehen daher eine wöchentliche Leukozytenzählung in den ersten 18 Behandlungswochen vor, danach auf Dauer monatlich. Klinische Symptome, die auf eine Veränderung des Blutbildes hinweisen, treten erst bei schwerwiegender Schädigung der zellulären Abwehr auf. Diese Patienten leiden unter Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Mundschleimhautentzündungen und gestörter Wundheilung [MÜLLER-SPAHN und KURZ 1994]. Im Falle einer Agranulozytose muss das Medikament sofort abgesetzt werden und der Patient mindestens 4 Wochen internistisch-hämatologisch überwacht werden [ALVIR et al. 1993]. Die Verabreichung granulozytenstimulierender Medikation ist aus vitaler Indikation erforderlich [BARNAS et al. 1992], ebenso eine prophylaktische Breitbandantibiose und eine Quarantäne auf einer peripheren internistischen Station. Weitere Blutbildstörungen wie Leukozytose, Eosinophilie [MÜLLER-SPAHN und KURZ 1994] und Thrombozytopenie können auftreten. · Zentrales Nervensystem Aufgrund des Rezeptorwirkungsprofils kommt es bei 16 bis 33% zu Beginn der Therapie zu Sedation [KLIMKE und KLIESER 1995]. In den meisten Fällen nimmt sie innerhalb der ersten Wochen wieder ab, führt allerdings bei 1,6% zum Absetzen von Clozapin [GROHMANN et al. 1989]. EEG und Krampfanfälle Veränderungen im EEG werden bei der Mehrzahl, nämlich bei 61,5% der Patienten beobachtet, wobei zumeist Verlangsamungen des Grundrhythmus, paroxysmale und nicht paroxysmale Dysrythmen, sowie Spike-Wave-Komplexe auftreten [MALOW et al. 1994]. Schwere Allgemeinveränderungen wurden in 0,2% der Fälle gefunden und damit nicht häufiger als unter Therapie mit anderen Neuroleptika. Da Clozapin - wie viele andere Neuroleptika - die Krampfschwelle senkt, ist die Indikation bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie, organischen Hirnschäden und Patienten, die eine Kombinationstherapie mit anderen Psychopharmaka erhalten, kritischer zu stellen. PACIA [1994] konnte in seiner Studie bei 1,3% aller Patienten meist generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle beobachten. Dabei war die Häufigkeit des Auftretens dosisab-

14 hängig: bis 300 mg/d 1%, bei 300-600 mg/d 2,7%, bei > 600 mg/d bereits 4,4% [NABER et al. 1990, HARING et al. 1994]. · MNS Ob Clozapin ein Malignes neuroleptisches Syndrom auslösen kann, ist umstritten. Obwohl in Einzelfällen das Auftreten eines MNS unter Clozapin in Kombination mit anderen Psychopharmaka beschrieben wurde [MILLER et al. 1991, DASGUPTA und YOUNG 1990], empfehlen andere Autoren, Clozapin als Medikament der Wahl nach einem durchstandenen, malignen neuroleptischen Syndrom einzusetzen [WELLER und KORNHUBER 1993]. · Vegetative Nebenwirkungen durchmachen Vegetative Nebenwirkungen treten hauptsächlich aufgrund der starken anticholinergen und alphaadrenolytischen Wirkung von Clozapin auf. Vor allem nachts kommt es zu starker Hypersalivation [KLIMKE UND KLIESER 1995], vereinzelt auch zu Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, veränderter Schweißsekretion und intestinalen Beschwerden, vorwiegend Obstipation. · Kardiovaskuläre Störungen Besonders zu Behandlungsbeginn werden orthostatische Hypotension und Tachykardien beschrieben. Die Tachykardie korreliert signifikant mit der Dosis [NABER et al. 1992] und ist bei Bedarf beispielsweise mit einem beta Blocker zu behandeln. · Gewichtszunahme Bei Langzeitbehandlung kann es zu einer erheblichen Gewichtszunahme kommen, ausgeprägter als mit anderen Neuroleptika. KLIMKE und KLIESER beschreiben 1992 bei einer einjährigen Therapie mit Clozapin eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 2,5-5,0 kg [BRÖMEL et al. 1999]. Nach UMBRICHT et al. [1994] beträgt die mittlere Gewichtszunahme innerhalb einiger Monate 9 kg, so dass eine Reduktion oder gar das Absetzen von Clozapin hieraus resultieren kann.

15 · Transaminasenveränderungen GÄRTNER beschreibt 1989 einen Anstieg der Leberenzyme in 50% der Fälle. Er empfiehlt regelmäßige Kontrollen der Transaminasen.

Kombinationsbehandlung Trotz

genereller

Empfehlungen,

Clozapin

als

Monotherapie

einzusetzen

[WANDER 1993], wird in 40-45% der Fälle jedoch eine Kombinationstherapie angewendet [MÜLLER-SPAHN et al. 1992]. Allerdings kommt es hierbei gehäuft zu deliranten Syndromen, Fieber, EEG-Veränderungen und Hypersalivation [GAEBEL et al. 1994]. Aufgrund der erwähnten hämatologischen Nebenwirkungen sollte Clozapin nicht mit Medikamenten kombiniert werden, die ebenfalls blutbildschädigende Wirkung haben können (z.B. Carbamazepin, Metamizol u.v.a.m.) [GERSON et al. 1991]. Bei der Kombination von Clozapin mit anderen zentral wirksamen Medikamenten ist wegen der möglichen Wirkungsverstärkung auf Rezeptorebene, aber auch durch Beeinflussung des Clozapinplasmaspiegels [BELL et al. 1998], Vorsicht geboten. Alarmierende Einzelfallberichte einer Vervielfachung des ClozapinSerumspiegels unter Fluvoxamin [SZYMANSKI et al.1991] seien beispielhaft genannt. GROHMANN et al. beschreiben 1989 für die Kombination mit Benzodiazepinen ein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfall, Atemdepression und Bewusstlosigkeit. Die Häufung deliranter Syndrome bei der Kombination mit Antidepressiva wird auf die Summierung der anticholinergen Effekte zurückgeführt. Die Kombinationstherapie mit Phasenprophylaktika verdient aufgrund des Clozapineinsatzes bei schizoaffektiven Psychosen besondere Beachtung. Carbamazepin wird (s.o.) wegen des eigenen Leukopenierisikos nicht empfohlen [GERSON et al. 1991], bei Lithium wird vor neurotoxischen Erscheinungen wie Delir, Krampfanfälle oder Enzephalopathien gewarnt [GRIMM 1987]. Weitere Wechselwirkungen entstehen durch Konkurrenz um die Plasmabindungskapazität, da Clozapin zu 92-95% an Proteine im Plasma gebunden ist. Medikamente wie z.B. Neuroleptika, Antidepressiva und blutgerinnungshemmende Stoffe

16 können zu einer Veränderung der Plasmakonzentration von Clozapin führen und so das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen.

2.2.6 Kontrollierte Anwendung Aufgrund der oben aufgeführten Risiken unterliegt die Behandlung mit Clozapin den Richtlinien der kontrollierten Anwendung. Diese Richtlinien umfassen eine rechtswirksame Einwilligung des Patienten nach erfolgter Aufklärung über die Risiken und Nebenwirkungen und insbesondere über die Notwendigkeit regelmäßiger Blutbildkontrollen. Bei Patienten, die unter gesetzlicher Betreuung stehen, muss eine zusätzliche Einwilligung des Betreuers vorliegen. Eine vormundschaftliche Genehmigung bei einer Clozapinbehandlung gemäß § 1904 BGB ist aufgrund des insgesamt geringen Behandlungsrisikos nach psychiatrischer und juristischer Einschätzung nicht erforderlich [NEDOPIL 1993, DOSE 1994]. Die gegenteilige Auffassung wird nur randständig vertreten [SCHREIBER 1991]. Zusätzlich besteht eine eingeschränkte Indikation, d.h. Clozapin darf nur bei Patienten eingesetzt werden, bei denen unter Behandlung mit anderen Neuroleptika keine ausreichende Remission erzielt werden kann (Non-Response) oder bei denen intolerable Nebenwirkungen aufgetreten sind. Die Durchführung von Kontrolluntersuchungen umfasst die Bestimmung des Differentialblutbildes und der Thrombozytenanzahl vor Therapiebeginn, wöchentliche Ausstriche in den ersten 18 Therapiewochen und monatliche Kontrollen, solange das Medikament verabreicht wird. Clozapin muss nach Unterschreiten der o.g. Grenzwerte für Leukozyten und Überschreiten der Zahl der eosinophilen Granulozyten abgesetzt werden.

2.3 Clozapin im Alter 2.3.1 Pharmakokinetik Clozapin wird - wie die meisten Psychopharmaka - in der Leber metabolisiert. Ob ein Einfluss des Alters auf die Aktivität des CYP-450-Systems existiert, ist nach JERLING et al. [1997] nicht bekannt. Andererseits vermuten BELL et al. [1998] aufgrund altersbedingter Veränderungen des Isoenzyms Cytochrom P450 3A4E

17 im Alter eine Veränderung des Clozapinmetabolismus. Auch HARING et al. [1990] führen die Erhöhung des Clozapinplasmaspiegels, insbesondere bei älteren Frauen, auf diese Funktionseinbußen zurück.

2.3.2 Dosierung Im Alter wird nur noch 25-50% der für jüngere Patienten empfohlenen Dosis benötigt und diese sollte auch langsamer gesteigert werden. Studien belegen, dass sich bei 45-54jährigen im Vergleich zu 18-26jährigen bei gleicher Tagesdosis der Plasmaspiegel verdoppelt [CHENGAPPA et al. 1995].

2.3.3 Nebenwirkungen Durch den Alterungsprozess kommt es zu einer unterschiedlich ausgeprägten regionalen Abnahme der Neuronen-, Synapsen- und Rezeptordichte mit der Folge veränderter Neurotransmittergleichgewichte [RETZ et al. 1997]. Die physiologischen Veränderungen der aminergen und histaminergen Transmitterverhältnisse korrelieren mit den häufigen Nebenwirkungen wie Sedation (17,9%), Sialorrhoe (14,4%) und Orthostaseprobleme (11,2%). Die altersbedingte Verschiebung des Gleichgewichts zwischen inhibitorischen und exzitatorischen Neurotransmittern verstärkt die Anfälligkeit für epileptische Anfälle. während die anticholinerge Potenz von Clozapin das Risiko eines Delirs erhöht [PRAKASH 2000]. Veränderungen auf Rezeptorebene können zusätzlich zu einer vermehrten Empfindlichkeit anderer Organe, bspw. des kardiovaskulären Systems, führen [RETZ und RÖSLER 1999]. Außerdem verstärkt erhöhtes Alter die Agranulozytosegefahr [ALVIR et al. 1993].

2.3.4 Wechselwirkungen Wechselwirkungen werden häufig bei Medikamenten beobachtet, die ebenfalls durch die mikrosomale Monooxygenasen CYP-450- Enzymfamilie verstoffwechselt werden. Die große Anzahl von Arzneimitteln, aber auch Genussmitteln, die die Enzyme unterschiedlich hemmen oder anregen (z.B. Induktoren wie Omeprazol, Tabakrauch, Dexamethason oder Inhibitoren wie Koffein, Chinolone, SSRI, Vera-

18 pamil), können besonders im Alter schnell zu unerwarteten Veränderungen des Clozapin-Plasmaspiegels führen [RETZ und RÖSLER 1999]. Auf Interaktionen mit Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) sollte bei der psychopharmakologischen Kombinationsbehandlung besonders geachtet werden [CENTORRINO et al. 1996]. Dabei gilt es zu berücksichtigen, dass – insbesondere in der Kombination mit Fluoxetin und Fluvoxamin – der Clozapinserumspiegel auf ein Vielfaches ansteigen kann, was gerade bei älteren Patienten rasch zu Intoxikation führt.

2.3.5 Clozapin bei Patienten mit Morbus Parkinson Bei Parkinson-Patienten, die mit Dopamimetika behandelt werden, treten mit fortschreitendem Krankheitsverlauf häufiger psychotische Symptome auf [RETZ und ROESLER 1998]. Clozapin als atypisches, neues Neuroleptikum zeigt gegenüber den klassischen Neuroleptika den Vorteil, dass es nicht nur die psychotischen Entgleisungen positiv beeinflusst, sondern auch die Parkinsonbeschwerden [WOLTERS et al. 1989].

2.4 Einsatz atypischer Neuroleptika in der Gerontopsychiatrie Die Inzidenz extrapyramidalmotorischer Störungen ist im Alter erhöht und entsprechende Vulnerabilität wissenschaftlich belegt [SWEET und POLLOCK 1998]. Alle Antipsychotika sind anti-dopaminerg wirksam, dies unter Umständen auch im nigrostriären System. Daher haben alle, insbesondere die früheren, sogenannten konventionellen Neuroleptika, die unangenehme Eigenschaft, zumindest potentiell die motorischen Funktionen zu verschlechtern. Clozapin stellt die „Muttersubstanz“ moderner, weniger nebenwirkungsträchtiger, insbesondere weniger extrapyramidal-motorisch beeinträchtigender Substanzen dar und zeichnet sich bei dyskinetischen Syndromen sogar durch eine „antidyskinetische“ Kraft aus. Durch diese Kombination von guter antipsychotischer Potenz und fehlender oder sogar günstiger Auswirkung auf die Motorik müsste diese Substanz insbesondere bei älteren Menschen Vorzüge aufweisen. Clozapin hat aber gleichzeitig einige sehr negative Eigenschaften, die sich auch wiederum beim älteren Menschen besonders ungünstig auswirken: Hierzu zählt die kräftige anticholinerge, die kardiotoxische, die

19 epileptogene

und

die

kreislaufdestabilisierende

Wirkung

[ZAYAS

und

GROSSBERG 1998]. Bei Alzheimerpatienten mit ihrem cholinergen Defizit, bei kreislaufinstabilen und bei herzinsuffizienten Patienten sowie bei Epileptikern ist Clozapin also mit äußerster Achtsamkeit einzusetzen. Als weitere unerwünschte, allerdings beim älteren Menschen weniger stark den Einsatz limitierende Wirkungen, seien weiterhin die häufig anzutreffende Gewichtszunahme und die subjektiv bisweilen intolerable Hypersalivation zu nennen. Die Überlegenheit der neueren (atypischen) Neuroleptika gegenüber den konventionellen Neuroleptika ist gerade beim älteren Menschen mit seiner höheren EPSVulnerabilität relevant [SWEET und POLLOCK 1998, WEINER et al. 1996, MC KEITH et al. 1992, ROSEN et al.1990]. Trotz seiner erheblichen anticholinergen Wirkung scheint Clozapin zu einer Verbesserung kognitiver Funktionen zu führen [GALLETLY et al. 1999], was laut MAIXNER et al. [1999] ganz allgemein für die atypischen Neuroleptika zutrifft. Welche der inzwischen recht zahlreichen atypischen Substanzen für den psychotischen Alterspatienten zukünftig besonders empfehlenswert sind, diese Frage kann zum heutigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden. Als Substanzen mit erfolgsversprechendem Potential seien hier beispielhaft Quetiapin, Risperidon Olanzapin und neuerdings auch Ziprasidon erwähnt.

2.4.1 Clozapin im Vergleich mit anderen atypischen Neuroleptika Risperidon – das erste als Depot verfügbare Atypikum – hat in höheren Dosen ein hohes EPS-Risiko. In einer randomisierten doppel-blind durchgeführten Vergleichsstudie [GOETZ et al. 2000] führte Olanzapin zu einer deutlichen Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik und ist daher nicht für den Einsatz bei halluzinierenden Parkinsonpatienten zu empfehlen. Unter Quetiapin sind hingegen keine nennenswerten EPS zu erwarten. Außerdem ist die Substanz nicht anticholinergen, so dass es ein interessantes Pharmakon für ältere Patienten darstellt [TARIOT et al. 2000]. Auch das jüngst zugelassene Ziprasidon ist für gerontopsychiatrische Patienten interessant, wobei auf die Inhalte entsprechender Studien im Rahmen dieser Arbeit nicht näher eingegangen wird.

20 Erfreulicherweise scheinen ältere Patienten vom Einsatz neuerer, atypischer Neuroleptika hinsichtlich ihrer geistigen Fähigkeiten eher zu profitieren. Für die älteren, konventionellen Neuroleptika kann dagegen als erwiesen gelten, dass sie die kognitiven Funktionen betagter Patienten negativ beeinträchtigen [VELLIGAN et al. 1999].

21

3 Patienten und Methode 3.1 Patienten Aus dem gerontopsychiatrischen Patientenkollektiv des Zentrums für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Bochum, wurden aus dem Zeitraum von 1986 bis einschließlich 2000 alle Patienten erfasst, die Clozapin als Entlassungsmedikation erhielten. Von den 68 untersuchten Patienten waren 55 in stationärer und 13 Patienten in ambulanter Behandlung. Als Einschlußkriterium für die Studie galt ein Mindestalter von 55 Jahren und Clozapin als Entlassungsmedikation.

3.2 Methode 3.2.1 Art der Datenerfassung Die gesamten Ergebnisse wurden retrospektiv aus Krankenakten erhoben. Im ersten Teil der Studie werden alle verfügbaren, gerontopsychiatrischen Clozapinfälle einbezogenen. Von den Patienten, die sich mehrfach in stationärer Behandlung befanden, werden jeweils nur die Daten der letzten Behandlung in die Auswertung einbezogen. Bei Patienten, die sowohl stationär als auch ambulant behandelt worden waren, wird jeweils nur die ambulante Behandlung berücksichtigt. Bei der Auswertung werden neben dem Gesamtkollektiv zwei Untergruppen betrachtet. Zum einen werden die Ergebnisse beim weiblichen und männlichen Geschlecht unterschieden, zum anderen die zwei Altersgruppen Patienten bis 70 versus Patienten über 70 Jahre separat betrachtet. Im zweiten Teil erfolgt eine gesonderte Auswertung der 68 Patienten, die sich im untersuchten Zeitraum mehrmals in Behandlung befunden hatten (Längsschnittuntersuchung).

22

3.2.2 Querschnittsanalyse (Gesamtkollektiv) 3.2.2.1 Orientierung an der Entlassungsmedikation Der Anteil clozapinbehandelter Patienten aus der Grundgesamtheit aller Entlassungen aus der gerontopsychiatrischen Abteilung seit dem Bestehen im Jahre 1984 wurde berechnet und ambulante versus stationäre Patienten verglichen. Bei den Letzteren ist die Aufenthaltsdauer in der Klinik gesondert aufgeführt.

3.2.2.2 Demografische Variablen und Behandlungssetting Die Altersverteilung wird unter folgenden Gesichtpunkten betrachtet: -

Gesamtkollektiv

-

ambulant versus stationär

-

Geschlecht

-

Altersuntergruppen.

Die beiden Altersuntergruppen werden außerdem nach ihrer Geschlechterverteilung analysiert. Bezüglich der Dauer der Einnahme wird unterschieden, ob es sich um eine Neueinstellung auf Clozapin oder um eine Weiterbehandlung handelt. Im Falle der Weiterbehandlung wird auf die jeweilige durchschnittliche bisherige Behandlungsdauer eingegangen.

3.2.2.3 Bildung der Diagnosegruppen Wie national und international üblich werden die Krankheitsbilder der gerontopsychiatrischen Station des Zentrums für Psychiatrie und Psychotherapie in Bochum gemäß der internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD = International Classification of Diseases) der WHO, eingeteilt. Dabei war es notwendig, ältere Entlassungsberichte, die noch nach ICD 9 verfasst wurden, in die Verschlüsselung der ICD 10 umzukodieren. Um die Verteilung der Diagnosen übersichtlich darzustellen, wurden 5 Gruppen nach ICD 10 Klassifikation gebildet.

23 Tabelle 1:

Einteilung der Diagnosen

Gruppe 1

Erkrankungen aus dem dementiellen Formenkreis

F 00 bis F 06

Gruppe 2

Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis

F 20 bis F 22

Gruppe 3

Erkrankungen aus dem bipolaren und schizoaffektiven Formenkreis

F 31 und F 25

Gruppe 4

Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis

F 32 und F 33

Gruppe 5

Dopainduzierte Psychosen bei Parkinsonerkrankung

F 19.5

Neben der Betrachtung des Gesamtkollektivs werden für die Diagnosegruppe Untergruppen nach Geschlecht und Alter gebildet.

3.2.2.4 Erfassung der pharmakologischen Aspekte Clozapintagesdosis Die durchschnittliche Tagesdosis wird sowohl für sich genommen als auch in bezug auf -

Alter und Diagnosegruppen

-

ambulante und stationäre Patienten

-

Frauen und Männer

-

Patienten > 70 Jahre und Patienten £ 70 Jahre

Plasmaspiegel Nachdem der Plasmaspiegel von Clozapin nicht routinemäßig bei der stationären Behandlung analysiert wurde, kann der Zusammenhang von Tagesdosis und Plasmaspiegel lediglich bei den 13 ambulanten Patienten ausgewertet und beurteilt werden.

Begleitmedikation zu Clozapin Bezüglich der Begleitmedikation werden 4 Gruppen unterschieden: -

Erstens Patienten, die als Begleitmedikation andere Psychopharmaka erhielten (Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva, Nootropika und Phasenprophylaktika)

24

-

Die zweite Gruppe erhielt neben Clozapin und weiterer psychopharmakologischer Medikation nicht-psychiatrische Medikamente

-

Die dritte Gruppe umfasst Patienten, bei denen außer Clozapin keine weiteren Psychopharmaka, jedoch nicht-psychiatrische Medikamente verordnet wurden

-

Die letzte Gruppe erhält Clozapin-Monotherapie

Für jede der 4 Gruppen werden die beiden Altersuntergruppen getrennt ausgewertet

Polypharmakotherapie Die differenzierte Betrachtung der psychopharmakologischen Begleitmedikation („add on“) erfolgt mittels Aufteilung in die fünf hauptsächlichen Wirkstoffgruppen.

3.2.3 Längsschnittanalyse (Untergruppe) 23 Patienten wurden im Zeitraum von 1986 bis 2000 mehrmals stationär behandelt. Bei der Längsschnittbetrachtung wird sowohl die Veränderung der Tagesdosis im Behandlungsverlauf als auch die Differenz der Clozapintagesdosen bei der ersten und bei der letzten stationären Entlassung erfasst. Die statistische Auswertung erfolgte vorwiegend deskriptiv. Nach Beratung und Prüfung der Daten durch die Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Statistik der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum wurden die im folgenden dargestellten Berechnungen mit Hilfe des Statistikprogramms Statistic Analysis System (SAS) erstellt.

25

4 Ergebnisse Vorbemerkung: Die Ergebnisse werden zum Teil in tabellarischer Form wiedergegeben, wobei der Kürze und Übersichtlichkeit halber dann auf eine zusätzliche Ausformulierung zumeist verzichtet wurde. Analoges gilt für die Abbildungen.

4.1 Ergebnisse der Querschnittsanalyse am Gesamtkollektiv 4.1.1 Erfassungszeitraum Das Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie in Bochum behandelt geriatrische Patienten sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich. Die stationäre gerontopsychiatrische Abteilung besteht seit 1984 und umfasst 23 (vormals 27) Betten. Von den 2773 Patienten, die sich seit 1986 in gerontopsychiatrisch-stationärer Behandlung befunden hatten, erhielten 55 Clozapin als Entlassungsmedikation. Das entspricht einem prozentualen Anteil von 1,98%. In Abbildung 4 ist die jährliche Zahl der Entlassungen mit Clozapin grafisch darge-

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

11

6 4 1

2 0

4 2

2

2

6 3

6 4

2

0

19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 9 19 2 93 19 /1 93 /2 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00

Anzahl

stellt.

Jahre

Abbildung 4: Anzahl der Entlassungen mit Clozapin von 1986-2000

26 Tabelle 2:

Anzahl der Entlassungen mit Clozapin und Entlassungen insgesamt pro Jahr

Zeitraum 1

Zeitraum 2

Behandlungs- Entlass. Entlass. jahr Clozapin (Insg.)

%

Behandlungs- Entlass. Entlass. jahr Clozapin (Ins)

%

1986

1

178 0,56

1993/2

2

70 2,86

1987

0

132 0,00

1994

6

180 3,33

1988

0

194 0,00

1995

3

188 1,60

1989

2

200 1,00

1996

2

176 1,14

1990

4

191 2,09

1997

6

196 3,06

1991

4

184 2,17

1998

11

197 5,58

1992

2

191 1,05

1999

6

212 2,83

1993/1

2

69 2,90

2000

4

215 1,86

Summe

15

1339 1,12

40

1434 2,79

M SD

Summe

1,88

167,38

M

1,4524

42,1424

SD

5,00

179,25

2,7839

43,2572

In Tabelle 2 ist der absolute und prozentuale Anteil an Entlassungen mit Clozapin aufgeführt. Unterteilt man die Zeitspanne von 15 Jahren in zwei gleichgroße Zeiträume, so ergibt sich in den ersten 7,5 Jahren (1986 bis 1.Halbjahr 1993) ein prozentualer Anteil 1,12% und in der zweiten Zeitspanne (2. Halbjahr 1993 bis 2000) ein Anteil von 2,79%. Das entspricht einer Zunahme der Verschreibungshäufigkeit von Clozapin im zweiten Entlassungszeitraum um 149%.

4.1.2 Behandlungssetting und demografische Variablen 4.1.2.1 Allgemeines und Aufenthaltsdauer Von den 68 Patienten wurden 55 (80,88%) Patienten stationär und 13 (19,12%) ambulant behandelt. Die durchschnittliche Aufenthaltsdauer der stationären Patienten beträgt im Mittel 101,73 (± 70,87) Tage.

27

4.1.2.2 Altersdurchschnitt Das Durchschnittsalter der 68 untersuchten Patienten beträgt 70,18 (± 8,2906) Jahre. Einzeln betrachtet entspricht die Altersverteilung im ambulanten Bereich im Durchschnitt 69,08 (± 7,0978) Jahre und im stationären Bereich 70,44 (± 8,5275) Jahre (siehe Tabelle 3 und Abbildung 5). Tabelle 3:

Altersstruktur: Gesamtkollektiv, ambulant und stationär (Jahre) M

MD

SD

Min

Max

Insg

70,18

70,50

8,2906

55

87

amb

69,08

72,00

7,0978

58

78

stat

70,44

70,00

8,5275

55

87

85 Alter (Jahren)

80 75

70,44

70,18

70

69,08

65 60 55 50 Durchschnittsalter / SD Alter (insgesamt)

Alter (stationär)

Alter (ambulant)

Abbildung 5: Durchschnittsalter und SD

Altersdurchschnitt nach Geschlecht Der Altersdurchschnitt der weiblichen Patienten beträgt 71,52 (± 7,9057) Jahre. Das Durchschnittsalter der männlichen Patienten beträgt 66,95 (± 8,3035) Jahre (siehe Tabelle 4)

28 Tabelle 4:

Altersdurchschnitt: Männer und Frauen (Jahre) M

MD

SD

Min

Max

w

71,52

72,00

7,9057

55

87

m

66,95

64,00

8,3035

56

84

Altersdurchschnitt innerhalb der Altersuntergruppen: Der Altersdurchschnitt der jüngeren Patienten (£ 70 Jahre) beträgt 63,32 (± 4,8611) Jahre. Das Durchschnittsalter der Patienten > 70 Jahre beträgt 77,03 (± 4,4622) Jahre (siehe Tabelle 5 und Tabelle 6). Tabelle 5:

Durchschnittsalter der Patienten £ 70 Jahre M

MD

SD

Min

Max

ins

63,32

63,00

4,8611

55

70

w

64,33

66,00

5,0458

55

70

m

61,69

62,00

4,0456

56

70

Tabelle 6:

Durchschnittsalter der Patienten > 70 Jahre M

MD

SD

Min

Max

ins

77,03

76,00

4,4622

71

87

w

77,11

76,00

4,4583

71

87

m

76,71

76,00

4,4630

71

84

4.1.2.3 Geschlechterverteilung Der absolute und prozentuale Anteil weiblicher und männlicher Patienten ist Tabelle 7 zu entnehmen und wird in Abbildung 6 grafisch dargestellt.

29 Tabelle 7:

Geschlechterverteilung innerhalb der Gesamtgruppe sowie innerhalb der ambulanten und stationären Untergruppe Gesamtkollektiv

ambulant

stationär

n

%

n

%

n

%

w

48

70,59

9

69,23

39

70,91

m

20

29,41

4

30,77

16

29,09

Insgesamt % 70,59%

29,41% stationär %

ambulant %

70,91% 69,23%

29,09% 30,77%

männlich

weiblich

Abbildung 6: Prozentuale Verteilung männlicher und weiblicher Patienten im Gesamtkollektiv, ambulant und stationär

Geschlechterverteilung innerhalb der Altersuntergruppen: Bei den Hochbetagten ergibt sich eine andere Geschlechterzusammensetzung, wie in Tabelle 8 ersichtlich.

30 Tabelle 8:

Geschlechterverteilung innerhalb der Altersuntergruppen > 70 Jahre

£ 70 Jahre n

%

m

13

38,24

w

21

61,76

n

%

m

7

20,59

w

27

79,41

4.1.2.4 Einnahmedauer von Clozapin Bei 9 Patienten liegen keine Daten über die Einnahmedauer von Clozapin vor, bzw. es ist der Krankenakte nicht zu entnehmen, ob eine Neueinstellung oder Weiterbehandlung mit Clozapin vorlag. Von den übrigen 59 Patienten wurden 32 (54,24%) neu auf Clozapin eingestellt, 27 (45,76%) Patienten erhielten Clozapin im Rahmen einer Weiterbehandlung. Die Clozapinbehandlungsdauer der 27 Patienten beträgt im Durchschnitt 3,74 (± 2,4252) Jahre (Md = 3,0; Min = 1; Max = 12).

4.1.3 Diagnosenverteilung nach Geschlecht und Alter Die Diagnosenverteilung für das Gesamtkollektiv: Die Verteilung der Diagnosen (absoluter und prozentualer Anteil) ist Tabelle 9 zu entnehmen und wird in Abbildung 7 verdeutlicht. Tabelle 9:

Diagnosenverteilung des Gesamtkollektivs Diagnosen

n

%

Erkrankungen aus dem dementiellen Formenkreis

16

23,53

Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis

28

41,18

Bipolare und schizoaffektive Störungen

13

19,12

Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis

6

8,82

Dopainduzierte Psychosen bei Parkinsonerkrankung

5

7,35

31

Demenzieller Fk Schizophrener Fk

41%

Bipolar & schizoaffektive Störungen Depressiver Fk

19% 24%

7%

9%

Dopainduzierte Psychosen

Abbildung 7: Diagnosenverteilung im Gesamtkollektiv

Diagnosenverteilung der weiblichen und männlichen Patienten Tabelle 10:

Diagnosenverteilung bei Frauen und Männern w

m

Erkrankungen

n

%

n

%

aus dem dementiellen Formenkreis

9

18,75

7

35,00

aus dem schizophrenen Formenkreis

19

39,85

9

45,00

Bipolare und schizoaffektive Störungen

11

22,92

2

10,00

aus dem depressiven Formenkreis

5

10,42

1

5,00

Dopainduzierte Psychosen bei Parkinsonerkrankung

4

8,33

1

5,00

Diagnosenverteilung innerhalb der Altersuntergruppen: Wie in Tabelle 11 zu erkennen, sind in der jüngeren Altersgruppe die Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis am häufigsten, nämlich mit 52,94% vertreten während die bipolaren und affektiven Störungen mit 23,53% folgen.

32 Tabelle 11:

Diagnosen innerhalb der Altersgruppen £ 70 Jahre

> 70 Jahre

Erkrankungen

n

%

n

%

aus dem dementiellen Formenkreis

3

8,82

13

38,24

aus dem schizophrenen Formenkreis

18

52,94

10

29,41

Bipolare und schizoaffektive Störungen

8

23,53

5

14,71

aus dem depressiven Formenkreis

3

8,82

3

8,82

Dopainduzierten Psychosen bei Parkinsonerkrankung

2

5,88

3

8,82

In der älteren Patientengruppe sind die Diagnosen aus dem dementiellen Formenkreis bei 38,24% der Patienten gestellt und Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis mit 29,41% am zweithäufigsten vertreten.

33

4.1.4 Pharmakologische Ergebnisse 4.1.4.1 Clozapintagesdosis

700 600 500 400 300 200 100 0 50

55

60

65

70 75 Alter (Jahre)

80

85

90

Abbildung 8: Verteilung von Clozapindosis, Alter und Diagnosen Die roten Punkte stellen die Patienten mit Schizophrenie dar, die gelben Punkte Patienten mit Demenz und die blauen Punkte die restlichen Diagnosegruppen. Die deskriptiven statistischen Daten (M, Md, SD, Min, Max) sind der Tabelle 12 zu entnehmen . Tabelle 12:

TD und Alter aufgeschlüsselt nach Behandlungssetting und Geschlecht im Gesamtkollektiv TD

n

Max

M

Md

SD

Min

Max

600

70,18

70,50

8,2906

55

87

50,00

300

69,08

72,00

7,0978

58

78

stat

55 152,05 100,00 142,4524 12,00

600

70,44

70,00

8,5275

55

87

w

48 137,50 100,00 110,7429 18,75

425

71,52

72,00

7,9057

55

87

m

20 186,88

600

66,95

64,00

8,3035

56

84

ins

M

Md

SD

Alter Min

68 152,02 100,00 133,0040 12,50

amb 13 151,92 125,00

137,5

81,7251

170,2698

12,5

34 Im Gesamtkollektiv beträgt die mittlere Clozapintagesdosis 152,02 mg (± 133,0040 mg). Die statistische Analyse mit Hilfe des Pearsonschen Korrelationskoeffizienten ergibt zwischen der Clozapintagesdosis und dem Alter eine signifikante Korrelation mit negativem Vorzeichen (r = -0,46452; p = 0,0001). Die Varianzanalyse zeigt eine Regression (Effektstärke) von -7,4522 (p = 0,0001), d.h. um 7,4522 mg nimmt die Dosis pro Jahr ab (Bestimmtheitsmaß R² = 0,2158).

Clozapintagesdosis ambulanter und stationärer Patienten Die TD der stationären Patienten liegt bei 152,05 (± 142,4524) mg und die der ambulanten Patienten bei 151,92 (± 81,7251) mg. Im t-Test, dem Vergleich der Tagesdosen ambulanter und stationär behandelter Patienten, zeigt sich kein signifikanter Unterschied (t = -0,0029; DF = 66,00; p = 0,9977).

Durchschnittliche Clozapintagesdosis bei weiblichen und männlichen Patienten Wie in Tabelle 12 ersichtlich, beträgt die Clozapintagesdosis bei Frauen im Durchschnitt 137,50 (± 110,7429) mg und bei Männern 186,88 (± 170,2698) mg. Im tTest wird kein signifikanter Unterschied in der TD der weiblichen und der TD der männlichen Patienten gefunden (t = 1,3943; DF = 66,00; p = 0,1679).

35

Tagesdosis innerhalb der Altersuntergruppen Tabelle 13:

TD für die beiden Altersgruppen des Kollektivs, nach Geschlecht differenziert. £ 70 Jahre TD

n

M

Md

SD

Alter Min

Max M

Md

SD

Min Max

ins

34 196,51 150,00 145,8462 18,75 600 63,32 63,00

4,8611

55

70

w

21 153,87 100,00 114,2144 18,75 400 64,33 66,00

5,0458

55

70

m

13 265,38 200,00 163,9472 25,00 600 61,69 62,00

4,0456

56

70

> 70 Jahre TD n

M

Md

SD

Alter Min

Max M

Md

SD

Min Max

ins

34 107,54 68,75

100,7529 12,50 425

77,03 76,00 4,4622

71

87

w

27 124,77 75,00

106,2361 18,75 425

77,11 76,00 4,4583

71

87

m

7

14,5072

76,71 76,00 4,4630

71

84

41,07

50,00

12,50 50

Innerhalb der beiden Altersuntergruppen beträgt die Clozapintagesdosis im Durchschnitt bei den jüngeren Patienten (£ 70 Jahre) 196,51 mg (± 145,8462) und bei den älteren Patienten (> 70 Jahre) 107,54 mg (± 100,7529). Die Varianzanalyse mit Wechselwirkungseffekt in Bezug auf Alter und Geschlecht erreicht ein Signifikanzniveau von p=0,0093. Dieses Ergebnis erlaubt die Interpretation, dass die TD innerhalb der Altersuntergruppen sowohl vom Alter als auch vom Geschlecht abhängig ist.

4.1.4.2 Plasmaspiegel Der Mittelwert des Clozapinplasmaspiegels ergibt bei den 13 entsprechend untersuchten Patienten 267,54 (± 168,4480) ng/ml.

36 Tabelle 14:

Clozapinplasmaspiegel (in ng/ml)

n

M

Md

SD

Min

Max

13

267,54

208,00

168,4480

62,00

591,00

In der statistischen Auswertung ergibt sich keine Korrelation der TD mit dem Plasmaspiegel (r = -0,08403, rho = 0,7849).

4.1.4.3 Begleitmedikation Im Durchschnitt werden zur Clozapinbehandlung noch 3,34 (± 2,0480) weitere Medikamente verordnet. Tabelle 15:

Kombination anderer Medikamente

Clozapin plus...

n

%

Psychopharmaka plus nicht-psychiatrische Medikation

39

57,35

Psychopharmaka

4

5,88

nicht-psychiatrische Medikamente

18

26,47

Monotherapie

7

10,29

Wie in Tabelle 15 dargestellt, wird in 43 Fällen (63,24%) zusätzlich zu Clozapin anderweitig psychopharmakologisch therapiert („add on“). Davon bekommen 4 Patienten (5,88%) ausschließlich Psychopharmaka und 39 (57,35%) erhalten zusätzlich nicht-psychiatrische Medikamente. 18 (26,47%) Patienten erhalten nur zusätzliche nicht-psychiatrische Pharmaka, bei 7 (10,29%) Patienten fungiert Clozapin als Monotherapie.

37

Clozapin plus...

58%

andere Psychopharmaka + nichtpsychiatrische Medikation andere Psychopharmaka 6%

10%

nicht-psychiatrische Medikation

26% Monotherapie

Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der Begleitmedikation

Begleittherapie innerhalb der Altersuntergruppen: Die Auswertung der Polypharmakotherapie nach Altersuntergruppen ergibt erwartungsgemäß einen etwas höheren Prozentsatz internistischer Medikation bei den Hochbetagten. Tabelle 16:

Begleitmedikamente in den beiden Altersuntergruppen £ 70 Jahre

> 70 Jahre

Clozapin plus...

n

%

n

%

Psychopharmaka plus nicht-psychiatrische Medikation

21

61,76

18

52,94

Psychopharmaka

2

5,88

2

5,88

nicht-psychiatrische Medikamente

8

23,53

10

29,41

Monotherapie

3

8,82

4

11,76

38

Polypharmakotherapie: Art der psychopharmakologischen Begleitmedikation Die folgenden Ergebnisse beziehen sich auf die 43 Patienten (63,24%) mit psychopharmakologischer Begleitmedikation. Im Durchschnitt werden 1,58 (± 0,7228) zusätzliche Psychopharmaka verabreicht. Die psychopharmakologische Begleitmedikation wird im einzelnen noch weiter differenziert. Tabelle 17 listet die dem jeweiligen Patienten zusätzlich verordnete Psychopharmaka auf, gegliedert nach den 5 Psychopharmakaklassen.

39 Tabelle 17: Einteilung der Psychopharmaka-Begleitmedikation

Polypharmakotherapie (Clozapin plus) Nr..

Anzahl Med.

3 5 6 8 10 11 12 13 15 17 18 19 20 22 24 25 27 28 29 30 31 32 33 34 36 37 38 40 41 43 45 46 47 48 49 52 53 55 57 58 60 62 63 Summe 43

PhasenAnti-depres- prophysivum laktikum

Neuroleptikum 2 1 1 1 2 2 1 2 2 2 2 2 3 1 2 3 1 1 2 1 1 2 1 1 1 3 1 2 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 3 2 3 1 1 68

Anxioly-tikum/ NootroHypnotikum pikum

2 2

2

2

14

13

14

21

2

40 Wie aus der Tabelle ersichtlich, wird zusätzlich zu Clozapin am häufigsten ein Anxiolytikum oder Hypnotikum verordnet, bei 7 Patienten alleine, bei 14 Patienten in Verbindung mit einem weiteren Psychopharmakon und in 2 Fällen sogar mit zwei weiteren Psychopharmaka. Bei 34 Patienten werden Kombinationen von Neuroleptika, Antidepressiva, Phasenprophylaktika und Hypnotika verabreicht. Nootropika werden neben Clozapin bei 2 Patienten eingesetzt. Die Kombination von Clozapin mit zwei zusätzlichen Psychopharmaka einer selben Substanzgruppe, ist in Tabelle 17 mit der Zahl „2“ im entsprechenden Feld gekennzeichnet.

4.2 Längsschnittergebnisse: Clozapindosis und Behandlungszeitraum Aus dem gesamten Patientenkollektiv werden die 23 Patienten mit mehrmaliger Behandlung gesondert betrachtet. Das Durchschnittsalter liegt bei 67,78 (± 7,0523) Jahren.

Dauer der Behandlung Die Clozapineinnahme dauert im Mittel 3,70 (± 2,6116) Jahre, wobei eine hohe Varianz vorliegt (siehe Tabelle 18). Tabelle 18:

Clozapineinnahmedauer für die Längsschnittkohorte

Behandlungsjahre

M

Md

SD

Min

Max

3,70

3

2,6116

1

12

Veränderungen der Dosis Tabelle 19:

Dosisveränderungen im Längsschnitt M

Md

SD

Min

Max

Dosisveränderung/ Differenz (mg)

9,54

0

89,8721

-150

200

Dosisveränderung/Diff. pro Jahr (mg)

-1,20

0

59,7377

-125

200

41 Die durchschnittliche Dosisänderung, die aus einem Vergleich der TD am ersten und letzten Behandlungstermin resultiert, beträgt 9,51 (± 89,8721) mg. Da die Behandlungszeiträume der Patienten stark variieren (siehe Abbildung 8), wird die Veränderung in einem Jahreszeitraum als zusätzlicher Parameter bestimmt. Hierbei ergibt sich eine minimale mittlere jährliche Dosisreduktion um -1,20 (± 59,7377) mg, wie in Tabelle 19 aufgelistet.

450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

Behandlungszeitraum Fall 2

Fall 3

Fall 7

Fall 11

Fall 24

Fall 27

Fall 29

Fall 30

Fall 32

Fall 34

Fall 35

Fall 40

Fall 50

Fall 56

Fall 57

Fall 58

Fall 59

Fall 60

Fall 63

Fall 64

Fall 65

Fall 66

Fall 67

Abbildung 10:Clozapindosis (mg) im Längsschnitt (n=23)

42

Zeitspanne Während der Behandlung mit Clozapin zeigen sich im Laufe der Jahre bei den einzelnen Patienten große Schwankungen zwischen den minimalen und maximalen Clozapintagesdosen (siehe Abbildung 10 und Tabelle 20). Tabelle 20:

Dosisveränderung innerhalb des Behandlungszeitraums M

Md

SD

Min

Max

Dosisveränderungen (mg) pro Beobachtungszeitraum

107,09

100

78,6757

0

300

Dosisveränderungen (mg) pro Jahr

42,17

25

45,1747

0

200

43

5 Diskussion 5.1 Methodendiskussion Ein - und Ausschlusskriterien In der Studie wurden ausschließlich die Patienten erfasst, die Clozapin als Entlassungsmedikation erhielten. Es handelt sich beim ausgewählten Kollektiv um die bisher größte Untersuchung älterer psychiatrischer Clozapinpatienten. Für die Datenerfassung wurden die Entlassungsberichte stationärer Behandlungen aus einem Zeitraum von 15 Jahren herangezogen (1986–2000). Diese retrospektive Art der Vorgehensweise erlaubt zwangsläufig keine Interpretationsmöglichkeit, wie oft Clozapin möglicherweise bei älteren Patienten zwischenzeitlich abgesetzt wurde, sei es aus Gründen der Non-Response oder aus Gründen unerwünschter Arzneimittelwirkung (UAW). Insofern ermöglicht die vorgelegte Studie keinerlei Aussagen hinsichtlich der Verträglichkeit von Clozapin im Senium. SAJATOVIC et al. 2000 ermitteln an einem großen Kollektiv heraus, dass innerhalb eines 5-Jahres-Zeitraums die Hälfte der Clozapinbehandlungen aus unterschiedlichsten Gründen wieder abgebrochen wurde. Dies steht im Kontrast zu Befunden von BUCKMAN und MALAN [1999], die von einer hohen Effektivität in 78% der Clozapinbehandlungen ausgehen, allerdings bei einem deutlich jüngeren Klientel. Bei einer Datenerfassung wie in der vorliegenden retrospektiven Studie zeigte sich der Nachteil, dass die Entlassungsbriefe naturgemäß nicht unter wissenschaftlichem Aspekt verfasst wurden. Wir haben uns bemüht, über die Krankenakten die Indikation für Clozapin zu rekonstruieren. Hierbei sind in erster Linie Non-Response und/oder extrapyramidal-motorische Begleiterscheinungen unter früheren Neuroleptika anzuführen. Die lückenhafte Dokumentation der Indikation in den Krankenakten ließ keine wissenschaftlich fundierte Spezifizierung der Indikationsstellung zu. Auch die ursprüngliche Intention, das Komorbiditätsprofil der Studienpatienten zu integrieren, konnte aufgrund der unvollständigen Datenlage nicht realisiert werden.

44 Auch kann mit dieser Studie keine Aussage zur therapeutischen Wirksamkeit von Clozapin getroffen werden. Allerdings wird bei den 68 vorliegenden Fällen aufgrund der Entlassungsmedikation davon ausgegangen, dass ein erfolgreicher Einsatz von Clozapin vorlag. Clozapin wurde in unserem Kollektiv sozusagen unter „natürlichen“ Bedingungen klinisch gewählt. Einer „künstlichen“ Situation, wie sie durch eine prospektive Studie hergestellt wird, fehlt nicht selten der Praxisbezug zu den Verschreibungsbedingungen im Klinikalltag. Ein weiterer Vorteil unserer Herangehensweise besteht schließlich darin, dass ethische Beschränkungen der Forschung keine maßgebliche Rolle spielen. Da es sich bei dem Kollektiv bezüglich des Behandlungssettings um ein heterogenes Kollektiv handelt (55 stationäre und 13 ambulante Patienten), könnte man einwenden, die Population beruhe auf keiner statistisch gesicherten Basis. Allerdings zeigt sich in keinem der diesbezüglich untersuchten Parametern (Alter, Geschlecht, Tagesdosis) ein signifikanter Unterschied zwischen den ambulanten und den stationären Patienten, so dass wir eine Betrachtung des Gesamtkollektivs als legitim erachten. Eine weitere methodische Herausforderung besteht in der Verschlüsselung der Diagnosen, die in den ersten Jahren des Erfassungsraums mit ICD 9 und anschließend mit ICD 10 erfolgten. Nach einer erfolgreichen cross-walk-Verschlüsselung, konnten die ICD 9-Diagnoseziffern in ICD 10-Diagnoseziffern überführt werden und eine Auswertung erfolgen.

5.2 Ergebnisdiskussion 5.2.1 Beurteilung des Gesamtkollektivs, Vergleich der ambulant und stationär behandelten Patienten 5.2.1.1 Erfassungszeitraum In der zweiten Hälfte des Erfassungszeitraums (1986-2000) zeigt sich eine erhebliche Steigerung von Clozapin als Entlassungsmedikation: Clozapin wurde mehr als doppelt so häufig rezeptiert (Steigerung um 148%). Es ist davon auszugehen,

45 dass dieser gerontopsychiatrische Befund einen von KLIMKE und KLIESER 1992 beschriebenen allgemeinpsychiatrischen Trend widerspiegelt, in dem die Indikationsstellung für Clozapin großzügiger getätigt wird. Hierzu könnte auch die bessere Literaturlage seit Zulassung der Substanz in den USA im Jahre 1989 beigetragen haben. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass andere Faktoren wie beispielsweise der Wechsel in der ärztlichen Abteilungsleitung o.ä. im Vergleichszeitraum diesen Trend mit beeinflusst haben könnten.

5.2.1.2 Behandlungssetting und demografische Variablen Behandlungssetting Die Liegezeit der clozapinbehandelten Patienten ist mit über 100 Tagen als enorm hoch zu quantifizieren und weist zudem eine hohe Varianz auf. Die der gerontopsychiatrischen Patienten betrug im betreffenden Zeitraum weniger als die Hälfte (um 45 Tage). Mit Sicherheit handelt es sich bei den mit Clozapin behandelten Patienten also um ein besonderes Problem-Kollektiv. Aus einzelnen KrankenblattAnalysen ist zu entnehmen, dass Clozapin häufig nicht als zweites, sondern als drittes oder sogar viertes antipsychotisches Agens eingesetzt wurde. Die hohe Liegezeit der Clozapinpatienten kann darin begründet liegen, dass ein oder mehrere Medikamente für zwei bis drei Wochen versuchsweise eingesetzt wurden, bevor schließlich ein erfolgreicher Umstieg auf Clozapin erfolgte.

Altersdurchschnitt Unsere Studienpatienten lassen sich mit einem Altersdurchschnitt von 70,2 Jahren im Altersbereich der wenigen verfügbaren gerontopsychopharmakologischen Studien einordnen, die den Altersdurchschnitt angeben: CHENGAPPA et al. 1995: 68,8 Jahre, SALZMANN et al. 1995: 72 Jahre und SARATOVIC et al. 1998: 70,6 Jahre. OBERHOLZER et al. 1992: 81,5.

Geschlechterverteilung Hinsichtlich der Geschlechterverteilung bleibt festzuhalten, dass der Frauenanteil größer als derjenige der Männer ist. Eine solche Geschlechterverteilung gilt für geriatrische Kollektive als typisch und hängt mit der höheren Lebenserwartung von

46 Frauen zusammen. Die Tatsache, dass schizophrene Erkrankungen bei Männern häufiger vorliegen, kann der vorliegenden Datenlage nicht entnommen werden.

Einnahmedauer Bei immerhin 59 unserer 68 Patienten konnte die Clozapin-Einnahmedauer anhand der Akte rekonstruiert werden: Bei gut der einen Hälfte der Fälle handelt es sich um eine Neueinstellung, bei knapp der anderen um die Fortführung einer bereits vor der gerontopsychiatrisch-stationären Behandlung durchgeführten Medikation. Für letztere gilt, dass zum Zeitpunkt der Indexaufnahme die Clozapinbehandlung im Mittel bereits 3,5 Jahre andauerte.

5.2.1.3 Indikationen: Diagnosen Obwohl kontrovers diskutiert [z.B. von WOGGON 1994], hält die pharmazeutische Industrie an der engen Indikationsstellung fest: Ausschließlich schizophrene Psychosen stellen das „offizielle“ Anwendungsgebiet von Clozapin dar. Selbst für schizoaffektive Psychosen ist Clozapin nicht zugelassen, ebenso wenig für sogenannte Dopa-Psychosen, oder psychotische Störungen anderer Provenienz wie zum Beispiel im Rahmen depressiver oder dementieller Erkrankungen. NABER und HIPPIUS schildern 1994 ein befriedigendes Ergebnis der Clozapinbehandlung bei etwa 2/3 der Patienten, die unter anderen Indikationen als der Schizophrenie behandelt wurden, wie zum Beispiel Patienten mit organischer Psychose, Manie und wahnhafter Depression. Anhand einer kleineren Studie an 8 multimorbiden, gerontopsychiatrischen Patienten äußern FRANKENBURG und KALUNIAN [1994] die Hypothese, dass zwischen der Wirksamkeit von Clozapin und einer spezifischen Diagnose kein Zusammenhang bestehe. Vielmehr könne Clozapin als Antipsychotikum im Rahmen von depressiven und anderen neuropsychiatrischen Störungen Anwendung finden. Auch bei schizoaffektiven Störungen scheint Clozapin befriedigende Behandlungsergebnisse zu erzielen [SCHRÖDER 1994]. Bei über 40 Prozent der Patienten der zugrundeliegenden Studie liegt eine Diagnose aus dem schizophrenen Formenkreis vor. Bei einer geschlechterbezogenen Betrachtung der Diagnosehäufigkeit bleibt diese Relation erhalten. Wird die Dia-

47 gnosehäufigkeit getrennt auf für die jüngeren und die älteren gerontopsychiatrischen Patienten fokussiert, so ergibt sich der bemerkenswerte Unterschied, dass bei den über 70jährigen der Behandlungsanlass am häufigsten eine Erkrankung aus dem dementiellen Formenkreis war. Insgesamt ist die Demenz-Diagnose als Clozapinindikation nur bei einem guten Fünftel unserer Patienten gegeben. Aufgrund seiner potent anticholinergen Wirkung ist Clozapin in einer AcetylcholinMangelsituation - wie z.B. bei Demenz - als hochproblematisch zu qualifizieren [PRAKASH 2000]. So fordern OBERHOLZER et al. [1992] eine enge Indikationsstellung bei der Diagnose Demenz, berichten aber gleichzeitig über erfolgreiche Behandlungen von Alzheimer-Patienten. SAJATOVIC et al. [1998] sehen als Zieldosis maximal 100 mg/d an, also deutlich weniger als im mittleren Erwachsenenalter. Dies entspricht der gerontopharmakotherapeutischen Faustregel, ca. 30 bis 50% einer empfohlenen Erwachsenendosis anzustreben. In gewählten Kollektiv gibt es einige wenige Patienten mit depressiven und bipolaren Störungen, die als Sonderfälle anzusehen sind. Zu diesen Ausnahmeindikationen gibt es allerdings nur wenig Literatur [SCHRÖDER 1994]. Dagegen sind mehr Artikel zur Bedeutung der Clozapinbehandlung dopa-induzierter Psychosen bei Parkinson-Kranken veröffentlicht, von denen sich in vorliegender Stichprobe fünf Patienten befinden. UMBRICHT et al. [1995] sowie SAFFERMANN und KANE [1994] befürworten eine Clozapinbehandlung bei diesen Patienten, ebenso HERST und POWELL [1997], die die besseren Ergebnisse von Clozapin gegenüber konventioneller Neuroleptika hervorheben, ebenso argumentieren TROSCH et al. [1998]. In ihrer Übersichtsarbeit stellen RETZ und RÖSLER

[1999]

Fallberichte

über

clozapinbehandelte

Parkinsonpatienten

zusammen, wobei die Autoren auf den Mangel empirisch gesicherter Daten in diesem Zusammenhang hinweisen.

5.2.1.4 Pharmakologische Daten Clozapintagesdosis In der vorliegenden Studie ergibt sich eine mittlere Clozapintagesdosis von etwa 150 mg, bei einer äußerst großen Streubreite. BARAK et al. [1999] haben in ihrer Metaanalyse alle Einzelstudien, die maximal 20 gerontopsychiatrische Patienten

48 umfassen, zusammengestellt. Sie ermitteln eine mittlere Tagesdosis von etwa 135 mg bei einer Altersstruktur, die derjenigen unseres Kollektivs vergleichbar war. Spezifische, gerontopsychiatrische Dosierungsrichtlinien sind bislang nicht empirisch gesichert. Die in den USA übliche höhere Clozapintagesdosierung müsste in einer noch ausstehenden Studie berücksichtigt und mit europäischen Gepflogenheiten verglichen werden. Von zentraler Bedeutung ist die vorsichtige Eindosierung von Clozapin bei älteren Patienten. So empfehlen PITNER et al. [1995] als Startdosis 6,25 mg zur Nacht. Dies entspricht auch der Vorgehensweise bei den Neueinstellungen unseres Kollektivs. Aus den wenigen zur Verfügung stehenden gerontopsychiatrischen Studien, die über eigene Patienten berichten (alle mit kleiner Fallzahl, maximal 20) ergeben sich Dosierungen, die zwischen etwa 50 mg [OBERHOLZER et al. 1992] und 200 mg [SAJATOVIC et al. 1998] liegen. In mehreren Studien werden keine mittleren Tagesdosen angegeben [JESTE et al. 1996, CHENGAPPA et al. 1995, HERST und POWELL 1997, FRANKENBURG und KALUNIAN 1994].

Vergleich mit jüngeren Patienten Für jüngere und mittelalte Clozapinpatienten sind mittlerweile qualitativ höherwertige Dosierungsrichtlinien ausgearbeitet. GALLETLY et al. [1999] empfehlen etwa 400 mg pro Tag, KURZ et al. [1995] dagegen etwa 200 mg, wobei sie argumentieren, dass in dieser Tagesdosis die meisten HT2-Rezeptoren bereits belegt sein dürften. Die US-amerikanischen Dosierungsrichtlinien liegen mit einer angestrebten Tagesdosis von ca. 600 mg pro Tag [KANE et al. 1988] deutlich oberhalb der in Europa üblichen Tagesdosen [NABER et al. 1989]. So empfehlen die europäischen Autoren HARING et al. [1989] eine Dosis von etwa 350 mg/d.

Geschlechterunterschiede Männer unserer Studie erhielten tendenziell höherer TD als Frauen, wobei dieser Unterschied, außer für die Untergruppe der Hochbetagten, keine statistische Signifikanz erreichte. Drei der sieben hochbetagten Männer litten an einem Parkinsonsyndrom, das die extrem niedrigen mittleren Tagesdosen in dieser speziellen Untergruppe zumindest zum Teil erklären könnte. Für die jüngeren Männer

49 (unter 70 Jahre) wurde im Rahmen der Studie eine mittlere Tagesdosis von 275 mg ermittelt. SAJATOVIC et al. [1998] kommen bei einer vergleichbar alten Gruppe von Männern auf eine ähnliche mittlere TD von 310 mg. Für verschiedene Indikationsgebiete sollten laut RETZ und RÖSLER [1997] unterschiedliche Dosierungsempfehlungen erarbeitet werden. TROSCH et al. [1998] empfehlen eine mittlere Tagesdosis von etwa 30 mg für ältere Parkinsonkranke, wobei die Autoren eine vorsichtige Auftitrierung von Clozapin als ratsam erachten.

Plasmaspiegel und Tagesdosis Für die Untergruppe derjeniger Patienten, für die ein Clozapinserumspiegel ausgewertet werden konnte, ergab sich ein mittlerer Plasmaspiegel von etwa 270 ng/ml. Eine Korrelation zwischen TD und Plasmaspiegel konnte in dieser Arbeit nicht festgestellt werden. Die Frage, ob zwischen der Clozapintagesdosis und dem Clozapinserumspiegel eine Korrelation besteht, wird in der Literatur unterschiedlich beantwortet. So gehen RETZ und RÖSLER [1997] von einem linearen Verhältnis zwischen der TD und dem Plasmaspiegel aus, im Gegensatz zu HARING et al. [1990], der keine Korrelation zwischen TD und Plasmaspiegel finden konnten. Aus der Erkenntnis der allgemeinen Pharmakokinetik im Alter ist zu erwarten, dass bei identischer Tagesdosis bei älteren Patienten ein höherer Plasmaspiegel zu erzielen sein dürfte. Entsprechendes berichten SCHRÖDER und CALABRESE [1995] sowie RETZ und RÖSLER [1997]. Auch BELL et al. [1998], BALDESSARINI et al. [1991], HARING et al. [1990] und BONDESSON und LINSTRÖM [1988] gehen von einem höheren Plasmaspiegel bei älteren Patienten aus. Dagegen konnten eine solche Altersabhängigkeit des Plasmaspiegels HASEGAWA et al. [1993] sowie POTKIN et al. [1994] nicht belegen.

Notwendigkeit der Plasmaspiegelbestimmung Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Plasmaspiegel, der typischerweise vorliegenden gerontopsychiatrischen Multimorbidität und der psychopharmakotherapeutischen Polypragmasie sind Plasmaspiegelbestimmungen im Einzelfall dennoch durchaus sinnvoll [ADOMEIT und RAO 1995].

50

Clozapin in Kombination mit weiteren Medikamenten Unsere älteren Patienten erhalten im Schnitt drei bis vier weitere Medikamente zusätzlich zu Clozapin. Lediglich bei sieben Patienten unseres Kollektivs wurde Clozapin als Monotherapie verabreicht. Als Begleitmedikation werden hier alle Medikamente aufgefasst, also sowohl Psychopharmaka als auch alle nichtpsychiatrischen Präparate. Die medikamentöse Mehrfachtherapie ist typisch für ältere Patienten und hängt mit der geriatrischen Multimorbidität zusammen. Insofern ist es bei älteren Patienten sicherlich schwierig, monotherapeutisch vorzugehen, wie dies ganz allgemein von CHONG et al. [2000] und speziell für ältere Patienten von KLIMKE und KLIESER [1995] gefordert wird. GAEBEL et al. [1994] weisen darauf hin, dass clozapinbehandelten Patienten häufig neurologische Präparate parallel verabreicht werden, um Dyskinesien zu bessern, die sich unter der zuvor verabreichten konventionellen Neurolepsie entwickelt haben.

Kombination mit Psychopharmaka Bei 2/3 unserer Patienten wurde zusätzlich zum Clozapin mindestens ein weiteres Psychopharmakon gegeben („add on“). Im Mittel bekamen die Patienten 1,6 Psychopharmaka zusätzlich. SAJATOVIC et al. finden [1998] eine etwas höhere mittlere Anzahl begleitender Psychopharmaka

(2,0).

In der Studie

von

OBERHOLZER et al. [1992] erhalten gut 2/3 der Patienten (13 von 18) zusätzlich zu Clozapin mindestens ein weiteres Psychopharmakon. OBERHOLZER et al. [1992] listen auf: 5 mal ein Neuroleptikum, 1 mal ein Antidepressivum, 3 mal ein Benzodiazepin und 5 mal Clomethiazol.

Einteilung der psychopharmakologischen Begleitmedikation Betrachtet man die einzelnen Psychopharmakaklassen gesondert, so ergibt sich für die Neuroleptika, dass bei 12 der 68 Patienten Clozapin mit einem niederpotenten Neuroleptikum kombiniert wurde. 2 der 68 Patienten erhielten zusätzlich zu Clozapin zwei weitere konventionelle Neuroleptika, wobei einer der beiden Patienten zwei niederpotente, der andere ein niederpotentes und ein hochpotentes Neuroleptikum zusätzlich zu Clozapin verabreicht bekam. Insgesamt sind also 14 Patienten mehrfach-neuroleptikabehandelt.

51 Diese Vorgehensweise, Clozapin mit anderen psychopharmakologischen zu kombinieren, findet in der Fachwelt wenig Zustimmung, da Clozapin in Kombination mit anderen Neuroleptika als besonders nebenwirkungsträchtig und problematisch anzusehen ist. Insofern ist die bei unseren Patienten geübte Polypragmasie keinesfalls als vorbildlich oder empfehlenswert anzusehen. So rät der pharmazeutische Produzent SANDOZ 1991 grundsätzlich von der Kombination Clozapin plus klassisches Neuroleptikum ab. Falls unvermeidbar, solle eine Kombination eher mit einem Butyrophenon als mit einem Phenothiazin erfolgen. Bei der Kombination von Clozapin mit einem niedrigpotenten Neuroleptikum könnten die Nebenwirkungen der betreffenden Substanzen potenziert werden, insbesondere, was die anticholinerge und kreislaufdysregulierende Wirkung anbeträfe. Bei MehrfachNeuroleptika-Behandlung zeigt sich in den Studien von NABER und HIPPIUS [1994] eine Erhöhung des Risikos für delirante Episoden und für epileptische Anfälle. Falls die Kombination von Clozapin mit anderen hochpotenten Neuroleptika unumgänglich sei, solle - so die Autoren - eher auf konventionelle hochpotente Neuroleptika wie Haloperidol, Flupentixol und Fluphenazin zurückgegriffen werden. Allerdings zeige sich auch unter diesen Kombinationen eine Häufung von Clozapinnebenwirkungen wie beispielsweise Hypersalivation, EEG-Veränderungen u.a.m. Ebenso kritisch zu sehen ist die hohe Anzahl von Patienten, die zusätzlich zum Clozapin ein Benzodiazepin erhielten (21 von 68). KLIMKE und KLIESER [1995] warnen vor der Kombination von Clozapin und Benzodiazepinen, insbesondere bei somatischer Multimorbidität und/oder zerebraler Vorschädigung. Es komme durch diese Kombination vermehrt zu Atemstillständen und kardiovaskulären Komplikationen. Auch NABER und HIPPIUS [1994] stellen die Berechtigung einer adjuvanten Benzodiazepin-Medikation in Frage: Eine zusätzliche Sedierung und Anxiolyse, ja sogar eine verbesserte Schlafarchitektur könne auch bzw. besser durch eine erhöhte Clozapin-Monotherapie erfolgen. Zur Kombinationsbehandlung von Clozapin mit einem Antidepressivum (zutreffend für 13 von 68 Patienten) ist nach unseren Recherchen keine wissenschaftliche Studie verfügbar, allein bei NABER und HIPPIUS [1994] findet sich der Hinweis,

52 dass Kombinationen von Clozapin mit einem Antidepressivum im Vergleich zur Monotherapie vermehrt delirante Zustandsbildern erzeugen. Der relativ hohe Anteil von 14 der 68 Patienten, die zusätzlich ein Phasenprophylaktikum (Lithium, Carbamazepin oder Valproinsäure) erhielten, erklärt sich aus der hohen Zahl schizoaffektiv und bipolar erkrankter Personen im untersuchten Kollektiv. Die Kombination von Clozapin mit Carbamazepin führt tendenziell zum Absinken des Clozapinserumspiegels [SCHRÖDER und CALABRESE 1995]. Zudem kann das Agranulozytoserisiko von Clozapin durch das analoge Risiko von Carbamazepin potenziert werden. Carbamazepin wirkt außerdem ebenfalls anticholinerg und ist auch deshalb als „add on“ problematisch. Lithium ist aufgrund seiner hohen Toxizität für geriatrische Patienten von grundsätzlich als Problemsubstanz anzusehen. Dies gilt um so mehr in der Kombination mit Clozapin. Am wenigsten gefahrenträchtig ist unseres Erachtens die Kombination von Clozapin mit Valproinsäure. wobei das durch Literaturhinweise nicht bestätigt werden kann. Lediglich 2 der 68 Patienten wurden zusätzlich zu Clozapin mit einem Nootropikum oder Antidementivum behandelt (Ginko-Biloba-Extrakt und Donepezil). Angesichts des hohen Teils an Demenz-Patienten im Kollektiv (23 von 68) ist es enttäuschend es, wie wenig antidementive Psychopharmakotherapie eingesetzt wurde.

Exkurs: Clozapin-Kombinationsbehandlung bei jüngeren Erwachsenen Die Kombination von Clozapin mit weiteren Psychopharmaka ist bei jüngeren Patienten als weniger problematisch anzusehen. Mit Benzodiazepinen ist die Kombination zwar möglich, sollte aber bei hepatischer oder zerebraler Vorschädigung nur mit Vorsicht geschehen. Bei der Zugabe von Lorazepam zu Clozapin konnten im Vergleich zur Kombination mit klassischen Neuroleptika jedoch deutlich bessere Ergebnisse erzielt werden [KLIMKE und KLIESER 1995]. Auch bei einem jüngeren Klientel werden trizyklische Antidepressiva von vielen Autoren aufgrund ihrer anticholinergen und epileptogenen Komponente abgelehnt, wohingegen die Gabe von neueren Antidepressiva vom Typ der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) favorisiert wird [WETZEL et al. 1998].

53 Insgesamt sollte also auch bei jüngeren Patienten in jedem Fall die ClozapinMonotherapie Vorrang vor einer Kombinationsbehandlung haben. Neue Befunde aus Dänemark [PEACOCK und GERLACH 1994] zeigen, dass auch dort Clozapin zu häufig mit anderen Psychopharmaka kombiniert wird (35% Neuroleptika, 28% Benzodiazepine).

5.2.2 Beurteilung der Längsschnittuntergruppe Für diejenigen 23 unserer 68 Patienten, für die aus der Krankenakte mehrere stationäre Behandlungen zu entnehmen waren, haben wir die Differenz zwischen der letzten und der ersten Clozapin-TD zum Entlassungszeitpunkt berechnet. Hierbei ergab sich für die gesamte Untergruppe im Verlauf kein einheitlicher Trend zu einer höheren oder niedrigeren Clozapintagesdosis. Allerdings zeigte sich eine große Streubreite der Dosisanpassung: pro Fall und Jahr bestand eine mittlere Veränderung von über 40 mg. Aus den häufigen Anpassungen der Clozapin-TD nach oben und unten lässt sich schließen, dass individuell unterschiedliche Dosierungen und im Längsschnittverlauf unterschiedliche Anpassungen erforderlich waren, ohne dass hieraus konkrete Empfehlungen oder Regeln abzuleiten sind.

5.3 Resümee der Diskussion In einer retrospektiven Studie an 68 gerontopsychiatrischen Patienten (55 stationär und 13 ambulant) errechneten wir eine mittlere Clozapintagesdosis von 152 mg. Zur Verträglichkeit und zur Wirksamkeit kann aufgrund des gewählten Ansatzes keine Aussage getroffen werden. In erstaunlich hohem Umfang wurde Clozapin mit weiteren Psychopharmaka und anderen Präparaten kombiniert: durchschnittlich mit 1,6 anderen Psychopharmaka (inklusive nicht-psychiatrischer Medikamente) und durchschnittlich 3,3 weiteren Medikamenten. Clozapin muss aufgrund seines Agranulozytoserisikos, seiner ausgeprägt anticholinergen Wirkung, seiner kardiotoxischen und epileptogenen Begleiterscheinungen sowie weiterer Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, Hypersalivation, hypostatische Dysregulation) als problematische Substanz bei der Behandlung älterer Menschen angesehen werden. Insgesamt eignet sich Clozapin eher für die Behandlung von „jungen Alten“, insbesondere von „altgewordenen“ Schizophre-

54 nen, wohingegen für Hochbetagte (mit ihrer hohen Prävalenz dementieller und internistischer Erkrankungen) Clozapin eine strengere Indikationsstellung erfahren sollte. Insgesamt gesehen besteht somit deutlicher pharmazeutischer Forschungsbedarf hinsichtlich der Entwicklung ebenso wirksamer, dabei aber besser verträglicher atypischer Neuroleptika, die dann zukünftig grundsätzlich auch an älteren Patienten geprüft werden.

5.4 Ausblick Die wichtige Frage der Lebensqualität clozapinbehandelter älterer Patienten kann hier nicht beantwortet werden. Obwohl es sich bei der vorliegenden Arbeit um die bislang größte gerontopsychiatrische Clozapinstudie handelt, muss in einem nächsten Schritt anhand der pharmazeutischen Industrie zur Verfügung stehenden Daten, überprüft werden, inwieweit unsere Ergebnisse generalisierbar sind. Nachdem der Hauptproduzent von Clozapin (Novartis Pharma GmbH) in den USA direkt an die Patienten verkauft, dürfte eine solche Forschungsarbeit dort am leichtesten realisierbar sein. Die bisherigen Ergebnisse [SCHRÖDER und LAMMERTING 2001] geben bereits wertvolle Hinweise darüber, dass die Gruppe der 55-70-jährigen eine interessante Zielgruppe für die Clozapinverschreibung darstellt. Eine noch nicht existierende prospektive Therapiestudie müsste diese Daten belegen. Bei diesem jüngeren gerontopsychiatrischen Kollektiv handelt es sich überwiegend um chronisch Schizophrene, bei denen nach jahrzehntelanger Gabe konventioneller Neuroleptika nicht selten erhebliche Motilitätsprobleme im Sinne neuroleptikainduzierter tardiver Dyskinesien aufgetreten sind. Die antidyskinetische Seite des Clozapins in Verbindung mit der guten Wirkung auf Negativsymptomatik (Residualsymptomatik) macht diese Substanz hier speziell attraktiv. Für die Hochbetagten, also für die über 80jährigen, scheint Clozapin wenig ratsam. Durch die hohe Prävalenz der Alzheimer-Erkrankung im Alter und damit einhergehendem cholinergen Defizit ist eine stark anti-cholinerg wirksame Substanz, wie das Clozapin nicht zu empfehlen.

55

6 Zusammenfassung Das atypische Neuroleptikum Clozapin ist aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nur bedingt für den Einsatz in der Gerontopsychiatrie geeignet. Nachdem zu dieser Thematik kaum Literatur vorliegt, wurden bezüglich der in dieser Arbeit ausgewählten, mit clozapinbehandelten, ambulanten und stationären Alterspatienten, folgende Fragen untersucht: 1. Welche psychiatrische Hauptdiagnose wurde gestellt? 2. Wie war die Clozapintagesdosis? 3. Welche Begleitmedikation wurde verabreicht? Anhand der Abschlußberichte und der Ambulanzakten einer Universitätsklinik mit Versorgungsauftrag für 280.000 Bochumer Einwohner wurden retrospektiv 68 gerontopsychiatrische Clozapinpatienten aus einem 15jährigen Behandlungszeitraum (1986-2000) aus einer Gesamtstichprobe von 2773 identifiziert. Ca. 1,5% aller gerontopsychiatrischen Fälle erhielten Clozapin, mit steigendem Anteil in den letzten Jahren (Anstieg um 149,11% in der zweiten Hälfte des Untersuchungszeitraums). 55 Personen waren stationär, 13 ambulant behandelt worden. Die stationären Clozapinpatienten wurden im Mittel doppelt so lange im Krankenhaus behandelt wie der gerontopsychiatrische Durchschnitt (ca. 100 Tage gegenüber 45 Tagen). Der Altersdurchschnitt (48 Frauen und 20 Männer) betrug 70,2 Jahre, wobei der der Frauen im Mittel 5 Jahre darüber lag. In gut der Hälfte der Fälle (54%) handelte es sich um Neueinstellungen auf Clozapin, knapp die Hälfte (46%) der Patienten erhielt das Medikament schon länger, zumeist schon mehrere Jahre (3,7 Jahre). Als Hauptdiagnose war am häufigsten Schizophrenie (41,2%) vermerkt, am zweithäufigsten Demenz (23,5%), gefolgt von bipolar-affektiven Störungen (19,1%), die restlichen Patienten konnten den depressiven Erkrankungen und Dopa-Psychosen zugeordnet werden. Bei den über 70jährigen lag jedoch die Demenzdiagnose (38,2%) am häufigsten vor. In einzelnen Fällen galt eine affektive Störung oder eine Dopa-Psychose als Hauptdiagnose.

56 Die mittlere Tagesdosis betrug 152 mg, wobei sich eine signifikante Korrelation von Dosis und Alter mit einer Regression der Clozapintagesdosis um 7,45 mg pro Jahr zeigte. Tendenziell erhielten Männer höhere Dosen und ältere Patienten niedrigere. In den Altersuntergruppen ergaben sich bei den jüngeren Alten (≤ 70 Jahre) Tagesdosen im Durchschnitt von 196,5 mg, bei den älteren Patienten (> 70 Jahre) 107,54 mg. Zusätzlich konnte ein signifikanter Wechselwirkungseffekt von Alter und Geschlecht festgestellt werden. Der mittlere Plasmaspiegel betrug für die entsprechende Subgruppe (13 Patienten) 267,5 ng/ml Clozapin; eine Korrelation zur Tagesdosis ließ sich nicht ermitteln. Nur bei 7 Patienten wurde eine Clozapin-Monotherapie durchgeführt, alle anderen erhielten weitere Medikamente, im Mittel 3 bis 4, davon 1 bis 2 Psychopharmaka. Die begleitende Psychopharmakotherapie wurde in 31% mit Benzodiazepinen, in jeweils 21% mit Neuroleptika bzw. Phasenprophylaktika, in 19% mit Antidepressiva und in 3% mit Nootropika durchgeführt. Bei der Betrachtung im Längsschnitt der 23 mehrmals behandelten Patienten (Mittel 3,5 Jahre) zeigte sich für die Gesamtgruppe kein einheitlicher Trend zu einer Dosissteigerung oder -reduktion. Allerdings schwanken die Dosen intraindividuell erheblich (im Mittel ca. 100 mg) Es ist festzuhalten, dass für eine kleine Gruppe gerontopsychiatrischer Patienten Clozapin eine neuroleptische Alternative darstellt, insbesondere dann, wenn neuere, vorzugsweise neuere Antipsychotika nicht den gewünschten Erfolg erbringen. In unserer Klinik und Poliklinik wurde Clozapin bei Älteren in einer mittleren Tagesdosis von etwa 150 mg eingesetzt. Bei „jungen Alten“ (60 bis 75 Jahre) sollte eine Therapie mit Clozapin eher in Betracht gezogen werden, als bei den häufig multimorbiden „alten Alten“. Unter den Erstgenannten sind wiederum die chronisch Schizophrenen, die die hauptsächliche Zielgruppe für Clozapin darstellen, da diese Patienten Neuroleptika gewöhnt sind und nicht selten neuroleptikainduzierte Spätdyskinesien aufweisen. Bei den „alten Alten“ (Hochbetagten, „oldest old“) mit ihrer exponentiell ansteigenden Demenz-Prävalenz und dem damit einhergehenden Acetylcholinmangel (hohes Delir-Risiko!) sollte ein Präparat mit anticholinerger Begleitwirkung keine Anwendung finden.

57

7 Literaturverzeichnis 1.

ADOMEIT A., RAO M.L., RHODE A., FRAHNERT C. Serumspiegelüberwachung bei Therapie mit Clozapin Psychopharmakotherapie, 2, 2, 1995

2.

ALVIR J.M.J, LIEBERMAN J.A, SAFFERMAN A.Z, SCHWIMMER J.L, SCHAAF J.A Clozapine–induced agranulocytosis: Incidence and risk factors in the United States. New England Journal of Medicine, 329, 162-167, 1993

3.

BALDESSARINI R.J, FRANKENBURG F.R Clozapine: A novel antipsychotic agent New England Journal of Medicine, 324, 746-754, 1991

4.

BANDELOW B. Clozapin (Leponex®) in der Behandlung von schizoaffektiven Psychosen, manischen Syndromen und Schlafstörungen In Naber D, Müller–Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme Schattauer, Stuttgart - New York, 57-62, 1992

5.

BARAK Y., WITTENBERG N., NAOR S., KUTZUK D., WEIZMAN A. Clozapine in Elderly Psychiatric Patients: Tolerability, Safety and Efficacy Comprehensive Psychiatry, 40, 4, 320-325, 1999

6.

BARNAS C., ZWIERZINA H., HUMMER M., SPERNER-UNTERWEGER B., STERN A., FLEISCHHACKER W.W. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) treatment of clozapine-induced agranulocytosis – a case report Journal of Clinical Psychiatry, 53, 245-247, 1992

58 7.

BELL R., MC LAREN A., GALANOS J., COPOLOV D. The clinical use of plasma clozapine levels Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 32, 567-574, 1998

8.

BLAHA C.D, LANE R.F Chronic treatment with classical and atypical antipsychotic drugs differentially decreases dopamine release in striatum and nucleus accumbens in vivo Neuroscience Letters, 78, 199-204, 1987

9.

BLEEHEN T. Leponex®-Clozaril-Clozapine. Literature review Sandoz Pharma, Basel, 1993

10.

BONDESSON U., LINDSTROM L.H. Determination of clozapine and its N-demethylated metabolite in plasma by use of gas chromatography – mass spectrometry with single ion detection Psychopharmacology, 95, 471-475, 1988

11. BREIER A., BUCHANAN R.W, KIRKPATRICK B., DAVIS O.R., IRISH D., SUMMERFELT A., CARPENTER W.T JR Effects of clozapine on positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia American Journal of Psychiatry, 151, 20-26, 1994

59 12.

BRÖMEL T., HINNEY A., SCHULZ E., THEISEN F., REMSCHMIDT H., KRIEG H.C., HEBEBRAND J. Das Körpergewicht im Rahmen der Schizophrenie unter besonderer Berücksichtigung der clozapininduzierten Gewichtszunahme und dem damit einhergehenden Anstieg der Leptinsekretion In Leponex® – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums, Klinische Erfahrungen bei Manien und geronto-psychiatrischen Patienten In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Springer, Berlin Heidelberg, 63-78, 1999

13.

BUCKMAN R.W, MALAN R.D Clozapine for Refractory Schizophrenia: The Illinios Experience Journal of Clinical Psychiatry, 60, Suppl. 1, 18-22, 1999

14.

BURCHARD J.M. Die Behandlung therapieresistenter Depressionen und blander Psychosen mit Clozapin (Leponex®) In Naber D, Müller–Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, Stuttgart – New York, 63-69, 1992

15.

CENTORRINO F., BALDESSARINI R.J., FRANKENBURG F.R., KANDO J., VOLPICELLI S.A, FLOOD J.G Serum Levels of Clozapine and Norclozapine in Patients Treated With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors American Journal of Psychiatry, 153, 820-822, 1996

16.

CHENGAPPA K.N.R, BAKER R.W, KREINBROOK S.B, ADAIR D. Clozapine Use in Female Geriatric Patients with Psychoses Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 8, 12-15, 1995

60 17.

CHONG S.A, REMINGTON G.J, BEZCHILIBNYK–BUTLER K.Z Effect of clozapine on Polypharmacy Psychiatric Services, 50, 250-252, 2000

18.

COOPER J.K, LOVE D.W, RAFFOUL P.R International prescription non-adherence (non-compliance) by the elderly Journal of American Geriatric Society, 30, 329-333, 1982

19.

COWARD D.M, IMPERATO A., URWYLER S., WHITE T.G. Biochemical and behavioural properties of clozapine Psychopharmacology, 99, Suppl., S6-S12, 1989

20.

COWARD D.M. Aktuelle Aspekte zum Wirkungsmechanismus von Clozapin In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme Schattauer Stuttgart – New York, 11-18, 1992

21.

DASGUPTA K., YOUNG A. Clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome Journal of Clinical Psychiatry, 52, 105-107, 1991

22.

DEISTER A., MARNEROS A.,CONRAD C., FISCHER J. Clozapin bei therapieresistenten chronischen schizophrenen Psychosen In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme Schattauer Stuttgart – New York, 37-42, 1992

23.

DE KEYSER J., CLAEYS A., DE BACKER J.P., EBINGER G., ROELS F., VAU QUELIN G. Autoradiographic localization of D1 and D2 dopamine receptors in human brain Neuroscience Letters, 91, 142-147, 1988

61 24.

DOSE M. Clozapin (Leponex®)in der Behandlung der Huntington`schen Krankheit In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, Stuttgart – New York, 121-127, 1992

25.

DOSE M. Genehmigungspflicht einer Behandlung mit Clozapin nach § 1904 des Betreuungsrechtes? Nervenarzt, 65, 787-791, 1994

26.

DOSE M. Leponex® Spektrum Neuroleptika, Arzneimitteltherapie heute Aesopus-Verlag, 2. Aufl., 32-38, 1997

27.

FARDE L. Radioliganden bringen Aufschluß – Dopaminrezeptorbindung von Neuroleptika: Einblick ins lebende Gehirn mit PET Extracta Psychiatrica, 8, 10-11, 1994

28.

FARDE L., NORDSTROM A.L. PET Analysis Indicates Atypical Central Dopamine Receptor Occupancy in Clozapine-Treated Patients British Journal of Psychiatry, 160, Suppl. 17, 30-33, 1992

29.

FARDE L., WIESEL F.A., NORDSTROM A.L., SEDVALL G. D1- and D2- dopamine receptor occupancy during treatment with conventional and atypical neuroleptics Psychopharmacology, 99, Suppl., S28-S31, 1989

62 30.

FISCHER P.A. Clozapin (Leponex®) in der Behandlung des Parkinson-Tremors In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, Stuttgart – New York, 83-97, 1992

31.

FISCHER-CORNELSSON K., FERNER U. Ergebnisse europäischer Multicenter-Doppelblindstudien mit Clozapin (Leponex®) 2.Clozapin-Symposium, Wien ,1975 In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, 4, 1992

32.

FRANKENBURG F.R., KALUNIAN D. Clozapine in the Elderly Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 7, 131-134, 1994

33.

GAEBEL W., KLIMKE A., KLIESER E. Kombination von Clozapin mit anderen Psychopharmaka In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums - Neuere Aspekte der klinischen Praxis, Springer Berlin, 43-58, 1994

34.

GAERTNER H.J, FISCHER E., HOSS J. Side effects of clozapine Psychopharmakology, 99, Suppl., S97-S100, 1989

35.

GALLETLY C.A., CLARK C.R., MC FARLANE A.C., WEBER D.L. Effects of Clozapine for Non – Treatment – Resistant Patients with Schizophrenia Psychiatric Services, 50, 1, 101-103, 1999

63 36.

GALLHOFER B. Clozapin (Leponex ®) in der Akuttherapie In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, 19-28, 1992

37.

GERSON S.L., LIEBERMAN J.A., FRIEDENBERG W.R., LEE D., MARX J.J. JR, MELTZER H. Polypharmacy in fatal clozapine-associated agranulocytosis Lancet, 338, 262-263, 1991

38.

GOETZ C.G., BLASUCCI L.M., LEURGANS S., PAPPERT E.J. Olanzapine and clozapine Comparative effects on motor function in hallucinating PD patients Neurology, 55, 789-794, 2000

39.

GREGORY C., MC KENNA P. Pharmacological Management of Schizophrenia in Older Patients Psychiatric services for adults, Fulbourn Hospital, Cambridge, England Drugs and Aging, 5, 254-262, 1994

40.

GRIMM R. Leponex® (Clozapin) – Prototyp atypischer Neuroleptika Sandoz, Basel, 1987

41.

GROHMANN R.; RUTHER E.; SASSIM N.; SCHMIDT L.G. Adverse effects of clozapine Psychopharmacology, 99, Suppl., S109-S112, 1989

42.

GURLAND B.J., CROSS P.S. Epidemiology of Psychopathology in old age: Some implications for clinical services Psychiatric Clinics of North American, 5, 11-26, 1982

64 43.

HARING C., FLEISCHHACKER W.W., SCHETT P., HUMPEL C., BARNAS C., SARIA A. Influence of Patient–Related Variables on Clozapine Plasma Levels American Journal of Psychiatry, 147, 1471-1475, 1990

44.

HARING C., MEISE U., HUMPEL C., SARIA A., FLEISCHHACKER W.W., HINTERHUBER H. Dose-related plasma levels of clozapine: Influence of smoking behaviour, sex and age Psychopharmacology, 99, Suppl., S38-S40, 1989

45.

HARING C., NEUDORFER C., SCHWITZER J., HUMMER M., SARIA A., HINTERHUBER H., FLEISCHHACKER W.W. EEG alterations in patients treated with clozapine in relation to plasma levels Psychopharmacology, 114, 97-100, 1994

46.

HASEGAWA M., GUTIERREZ ESTEINOU R., WAY L., MELTZER H.Y. Relationship between clinical efficacy and clozapine concentrations in plasma in schizophrenia: effect of smoking Journal of Clinical Psychopharmacology, 13, 383-390, 1993

47.

HELLING D.K., LEMKE J.H., SEMLA T.P., WALLACE R.B., LIPSON D.P., CORNONI-HUNTLEY J. Medication use characteristics in the elderly: the IOWA 65+ Rural Health Study Journal of American Geriatric Society, 35, 4-12, 1987

48.

HERST L., POWELL G. Is clozapine safe in the elderly? Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 31, 411-417, 1997

65 49.

HONIGFELD G., PATIN J., SINGER J. Clozapine: antipsychotic activity in treatment-resistant schizophrenics Advanced Therapeutics, 1, 77-97, 1984

50.

HUMMER M., KURZ M., BARNAS C., SARIA A., FLEISCHHACKER W.W. Clozapine-induced transient white blood count disorders Journal of Clinical Psychiatry, 55, 429-432, 1994

51.

JERLING M., MERLE Y., MENTRE F., MALLET A. Population pharmacokinetics of clozapine evaluated with the nonparametric maximum likelihood method British Journal of Clinical Pharmacology, 44, 447-453, 1997

52.

JESTE D.V., EASTHAM J.H., LACRO J.P., GIERZ M., FIELD M.G., HARRIS M.J. Management of Late-Life psychosis Journal of Clinical Psychiatry, 57, Suppl. 3, 39-45, 1996

53.

KANE J., HONIGFELD G., SINGER J., MELTZER H. AND THE CLOZARIL COLLABORATIVE STUDY GROUP Clozapine for the Treatment-Resistant Schizophrenic: A Double-blind Comparison with Chlorpromazine Archives of General Psychiatry, 45, 789-796, 1988

54.

KLIMKE A., KLIESER E. Das atypische Neuroleptikum Clozapin (Leponex®) – aktueller Kenntnisstand und neuere klinische Aspekte Fortschritte der Neurologie Psychiatrie, 63, 173-193, 1995

55.

KLIMKE A., KLIESER E. Clozapin (Leponex®) – Geschichtliche Entwicklung und aktuelle Fragen In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums - Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, 3-10, 1992

66 56.

KURZ M., HUMMER M., KURZTHALER I., OBERBAUER H., FLEISCHHACKER W.W., Efficacy of Medium-Dose Clozapine for Treatment Resistant Schizophrenia American Journal of Psychiatry, 152, 1690-1691, 1995

57.

LIEBERMAN A., ALVIR M. A report of clozapine (Leponex®) – induced agranulocytosis in the Unites States. Incidence and risk factors Drug Safety, 7, Suppl. 1, 1-2, 1992

58.

MAIXNER S.M., MELLOW A.M.; TANDON R. The Efficacy, Safety and Tolerability of Antipsychotics in the Elderly Journal of Clinical Psychiatry, 60, Suppl. 8, 29-41, 1999

59.

MALOW B.A., REESE K.B., SATO S., BOGARD P.J., MALHOTRA A.K., SU T.P., PICKAR D. Spectrum of EEG abnormalities during clozapine treatment. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 91, 205-211, 1994

60.

MARKSTEIN R. Die Rolle von Dopamin bei der Behandlung der Schizophrenie mit Clozapin Sandorama, 4, 3-11, 1994

61.

MARKSTEIN R. Bedeutung neuer Dopaminrezeptoren für die Wirkung von Clozapin Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums Neuere Aspekte der klinischen Praxis. In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Springer Berlin Heidelberg New York, 5-15, 1994

67 62.

MELTZER H.Y., BASTANI B., KWON K.Y., RAMIREZ L.F., BURNETT S.; SHARPE J. A prospective study of clozapine in treatment-resistant schizophrenic patients-A preliminary report Psychopharmacology, 99, Suppl., S68-S72, 1989

63.

MELTZER H.Y., BURNETT S., BASTINI B., RAMIREZ L. Effects of six months of clozapine treatment on the quality of life of chronic schizophrenic patients Hospital and Community Psychiatry, 41, 892-897, 1990

64.

MELTZER H.Y., OKAYLI G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic schizophrenia: impact on risk-benefit assessment American Journal of Psychiatry, 152, 183-190, 1995

65.

MILLER D.D., SHARAFUDDIN M.J.A, KATHOL R.G. A case of clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome Journal of Clinical Psychiatry, 52, 99-101, 1991

66.

MÜLLER-SPAHN F., GROHMANN R., MODELL S., NABER D. Kombinationstherapie mit Clozapin (Leponex®) – Wirkung und Risiken In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums – Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, Stuttgart – New York, 161-169, 1992

67.

MÜLLER-SPAHN F., KURTZ G. Blutbildveränderungen und andere schwerwiegende Nebenwirkungen unter Clozapintherapie In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums, Neuere Aspekte der klinischen Praxis, Springer, Berlin Heidelberg, 75-90, 1994

68 68.

NABER D., HIPPIUS H. Indikation, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clozapin – Klinische Erfahrungen bei 1058 stationären Behandlungen In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums, Neuere Aspekte der klinischen Praxis, Springer, Berlin Heidelberg, 91-103, 1994

69.

NABER D., HIPPIUS H. The European experience with use of clozapine Hospital and Community Psychiatry, 41, 8, 886-890, 1990

70.

NABER D., HOLZBACH R., PERRO C., HIPPIUS H. Clinical Management of Clozapine Patients in Relation to Efficacy and Side Effects British Journal of Psychiatry, 160, Suppl. 17, 54-59, 1992

71.

NABER D., MUELLER – SPAHN F. Clozapin: Klinische Anwendungen In Riederer P, Laux G, Poeldinger W (Hrsg.): Neuro-Psychopharmaka, ein Therapie Handbuch, Springer, Wien-New-York, Band 4, 2. Aufl., 439-455, 1998

72.

NABER D., LEPPIG M., GROHMANN R., HIPPIUS H. Efficacy and adverse effects of clozapine in the treatment of schizophrenia and tardive dyskinesia – a retrospektive study of 387 patients Psychopharmakology, 99, Suppl., S73-S76, 1989

73.

NEDOPIL N., Die medikamentöse Versorgung als Heilbehandlung gemäß § 1904 BGB Zeitschrift für das gesamte Familienrecht, 1, 24-26, 1993

74.

NOVARTIS PHARMA GMBH Leponex®: Fragen und Antworten Basel, 1998

69 75.

OBERBAUER H., HUMMER M., FLEISCHHACKER W.W. Clozapin - Dosierung und Plasmaspiegel In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums, Neuere Aspekte der klinischen Praxis, Springer, Berlin Heidelberg, 39-42, 1994

76.

OBERHOLZER A.F., HENDRIKSON C., MONSCH A.U., HEIERLI B., STÄHELIN H.B. Safety and Effectiveness of Low – Dose Clozapine in Psychogeriatric Patients: A Preliminary Study International Psychogeriatrics, 4, 2, 187-195, 1992

77.

PACIA S.V., DEVINSKY O. Clozapine – related seizures: experience with 5629 patients Neurology, 44, 2247-2249, 1994

78.

PEACOCK L., GERLACH J. Clozapine treatment in Denmark: concomitant psychotropic medication and hematologic monitoring in a system with liberal usage practices Journal of Clinical Psychiatry, 55, 44-49, 1994

79.

PERRY P.J., MILLER D.D., ARNDT S.V., CADORET R.J. Clozapine and Norclozapine Plasma Concentrations and Clinical Response of Treatment-Refractory Schizophrenic Patients American Journal of Psychiatry, 148, 231-235, 1991

80.

PITNER J.K., MINTZER J.E., PENNYPACKER L.C., JACKSON C.W. Efficacy and Adverse Effects of Clozapine in Four Elderly Psychotic Patients Journal of Clinical Psychiatry, 56, 180-185, 1995

70 81.

POTKIN S.G., BERA R., GULASEKARAM B.,COSTA J., HAYES S., JIN Y., RICHMOND G., CARREON D., SITANGGAN K., GERBER B., et al. Plasma clozapine concentrations predict clinical response in treatment– resistant schizophrenia Journal of Clinical Psychiatry, 55, Suppl. B, 133-136, 1994

82.

PRAKASH S.M. Side Effects of Antipsychotics in the Elderly Journal of Clinical Psychiatry, 61, Suppl. 8, 43-49, 2000

83.

RETZ W., ROESLER M. Clozapin in der Behandlung gerontopsychiatrischer Patienten Medizin und Kunst, 10, 12-14, 1998

84.

RETZ W., ROESLER M. Behandlung älterer Patienten mit Clozapin Leponex® – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums, Klinische Erfahrungen bei Manien und geronto-psychiatrischen Patienten In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Springer, Berlin Heidelberg, 1-15, 1999

85.

RETZ W., ROESLER M., SITZMANN L., BECKER T.H. Clozapin in der Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen im Alter Fortschritte der Neurologie Psychiatrie, 65, 347-353, 1997

86.

ROSEN J., BOHON S., GERSHON S. Antipsychotics in the elderly Acta Psychiatrica Scandinavica, 82, Suppl. 358, 170-175,1990

87.

SAFFERMAN A.Z., KANE J.M., ARONOWITZ J.S., GORDON M.F., POLLACK S., LIEBERMAN J.A. The use of clozapine in neurologic disorders Journal of Clinical Psychiatry, 55, Suppl. B, 98-101, 1994

71 88.

SAJATOVIC M., BINGHAM C.R., GARVER D., RAMIREZ L.F., RIPPER G., BLOW F., LEHMANN L.S. An Assessment of Clinical Practice of Clozapine Therapy for Veterans Psychiatric Services, 51, 669-671, 2000

89.

SAJATOVIC M., JASKIW G., KONICKI P.E., JURJUS G., KWON K., RAMIREZ L.F. Outcome of clozapine therapy for elderly patients with refractory primary psychosis International Journal of Geriatric Psychiatry, 12, 553-558, 1997

90.

SAJATOVIC M., RAMIREZ L.F., GARVER D., THOMPSON P., RIPPER G., LEHMANN L.S. Clozapine Therapy for Older Veterans Psychiatric Services, 49, 340-344, 1998

91.

SALZMAN C., VACCARO B., LIEFF J., WEINER A. Clozapine in Older Patients with Psychosis and Behavioral Disruption American Journal of Geriatric Psychiatry, 3, 26-33, 1995

92.

SANDOZ Fachinformation zu Leponex® Basel, 1991

93.

SCHELLBERG S. Leponex® Workshop in Nürnberg (16.-17.11.2001) Vorsitz: Prof. Dr. D. Naber, Prof. Dr. F. Müller-Spahn

94.

SCHREIBER L.H. Die medikamentöse Versorgung als Heilbehandlung gemäß § 1904 BGB im zukünftigen Betreuungsgesetz Zeitschrift für das gesamte Familienrecht, 9, 1014-1022, 1991

72 95.

SCHRÖDER S.G. Niedrigdosierte Clozapinbehandlung bei therapierefraktären Psychosen im Senium Unveröff. Manuskript, 1994

96.

SCHRÖDER S.G., CALABRESE P. Clozapine plasma levels Pharmacopsychiatry, 28, 214, 1995

97.

SCHRÖDER S.G. Psychopathologie der Demenz. Symptomatologie und Verlauf dementieller Erkrankungen Habilitationsschrift, Ruhr-Universität Bochum, 1998

98.

SCHRÖDER S.G., LAMMERTING D. Leponex® in der Gerontopsychiatrie Poster auf dem Leponex® Workshop in Nürnberg (16.-17.11.2001) Vorsitz: Prof. Dr. D. Naber, Prof. Dr. F. Müller-Spahn

99.

SEEMANN P. Dopamine receptor sequences: Therapeutic levels of neuroleptics occupy D2 receptors, clozapine occupies D4 Neuropsychopharmakology, 7, 261-284, 1992

100.

STAHL S. Psychopharmakology of Antipsychotics London, 1999

101.

STEPHENS P. A review of clozapine: an antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia Comprehensive Psychiatry, 31, 315-326, 1990

73 102.

SWEET R.A., POLLOCK B.G. New Atypical Antipsychotics: Experience and Utility in the Elderly Drugs & Aging, 12, 2, 115–126, 1998

103.

SZYMANSKI S., LIEBERMAN J.A, PICOU D., MASIAR S., COOPER T. A case report of cimetidine-induced clozapine toxicity Journal of Clinical Psychiatry, 52, 21-22, 1991

104.

TAMMINGA C.A. Antipsychotische Wirkung – offene Fragen – Neuroleptika bei Schizophrenie: Spekulationen und Zukunftsperspektiven Extracta Psychiatrica, Sonderausgabe 8, 15-16, 1994

105.

TARIOT P.N., SALZMAN C., YEUNG P.P., PULTZ J., RAK I.W. Long-Term use of quetiapine in elderly patients with psychotic disorders Clinical therapeutics, 22, 1068-1084, 2000

106.

TAYLOR D. Pharmacokinetic interactions involving clozapine British Journal of Psychiatry, 171, 109-112, 1997

107.

TROSCH R.M., FRIEDMAN J.H., LANNON C., PAHWAW R., SMITH D., SEEBERGER L.C., O`BRIEN C.F., LEWITT P.A., KOLLER W.C. Clozapine Use in Parkinson`s Disease: A Retrospective Analysis of a Large Multicentered Clinical Experience Movement Disorders, 13, 3, 377-382, 1998

108.

UMBRICHT D.S.G., LIEBERMAN J.A., KANE J.M. The clinical efficacy of clozapine in the treatment of schizophrenia In Johnson S, Johnson FN (Hrsg.): Reviews in Contemporary Pharmacotherapy - Clozapine, 6, 4, 165-184 , 1995

74 109.

UMBRICHT D.S., POLLACK S., KANE J.M. Clozapine and weight gain Journal of Clinical Psychiatry, 55, Suppl. B, 157-160, 1994

110.

VELLIGAN D.I., MILLER A.L. Cognitive dysfunktion in schizophrenia and its importance to outcome: the place of atypical antipsychotics in treatment Journal of Clinical Psychiatry, 60, Suppl. 23, 25-28, 1999

111.

WAGSTAFF A.J., BRYSON H.M. Clozapine: A review of its pharmacological properties and therapeutic use in patients with schizophrenia who are unresponsive to or intolerant of classical antipsychotic agents. CNS Drugs 4, 370-400, 1995

112.

WAHLLÄNDER B. Leukopenie und Agranulozytose In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums. – Eine kritische Bestandsaufnahme, Schattauer, 147-153, 1992

113.

WANDER Fachinformationen zu Leponex® Basel, 1993

114.

WEINER M.F., RISSER R.C., CULLUM C.M., HONIG L.; WHITE C., SPECIALE S., ROSENBERG R.N. Alzheimer´s Disease and Its Lewy Body Variant: A Clinical Analysis of Postmortem Verified Cases American Journal of Psychiatry, 153, 1269-1273, 1996

75 115.

WELLER M., KORNHUBER J. Clozapin: Risikoneuroleptikum für die Auslösung eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) oder neuroleptische Alternative bei positiver MNS-Anamnese? Fortschritte der Neurologie Psychiatrie, 61, 217-222, 1993

116. WETZEL H., ANGHELESCU I., SZEGEDI A., WIESNER J., WEIGMANN H., HARTER S., HIEMKE C. Pharmacokinetic interactions of clozapine with selective serotonin reuptake inhibitors: differential effects of fluvoxamine and paroxetine in a prospective study Journal of Clinical Psychopharmakology, 18, 2-9, 1998 117. WOGGON B. Indikationen für Clozapin In Naber D, Müller-Spahn F (Hrsg.): Clozapin – Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums, Neuere Aspekte der klinischen Praxis, Springer, Berlin Heidelberg, 17-23, 1994 118. WOLTERS E.C., HURWITZ T.A., PEPPARD R.F., CALNE D.B. Clozapine: an antipsychotic agent in Parkinson´s disease? Clinical Neuropharmacology, 12, 83-90, 1989 119. ZAYAS E.M., GROSSBERG G.T. The treatment of Psychosis in Late Life Journal of Clinical Psychiatry, 59, Suppl. 1, 5-10, 1998 120. ZUBENKO G.S., SUNDERLAND T. Geriatric Psychopharmacology: Why does age matter? Harvard Revue of Psychiatry, 7, 311-333, 2000

76

8 Danksagung

Mein aufrichtiger Dank gilt Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Stefan G. Schröder für die Überlassung des Dissertationsthemas, für die fachliche Beratung und die menschliche Unterstützung bei der Fertigstellung der Arbeit. Weiterhin danke ich für die freundliche Kooperation der Mitarbeiter im Zentrum für Psychiatrie und Psychotherapie in Bochum, besonders Frau Negelken für zahlreiche Hilfestellungen bei der Ausarbeitung, sowie Herrn Theo Pointner bei der Unterstützung der Archivarbeit und Frau Elvira Behm in der Fachbibliothek, die mir bei der aufwendigen Literaturrecherche jederzeit behilflich war. Bei der Novartis Pharma GmbH bedanke ich mich für die Überlassung umfangreicher Fachliteratur. Für die freundliche Unterstützung bei der statistischen Auswertung bedanke ich mich herzlich bei Frau Anette Hüsing vom Institut für Biomedizin und Statistik an der Ruhr-Universität Bochum. An dieser Stelle möchte ich mich auch noch recht herzlich bei meiner Familie, meinem Freund und meinen Freunden für ihre Geduld bedanken.

77

9 Lebenslauf Name, Vorname

Lammerting, Dagmar

Geburtsdatum

29.08.1974

Geburtsort

Hattingen

Staatsangehörigkeit

deutsch

Konfession

evangelisch

Familienstand

ledig

Schulausbildung 1980 – 1984

Grundschule Witten Herbede

1984 – 1988

Hardenstein-Gesamtschule, Witten

1988 – 1993

Ruhr-Gymnasium, Witten Abitur Mai 1993

Berufsausbildung 1993 – 1995

Ausbildung zur Medizinisch-technischen Laboratoriumsassistentin Knappschaftskrankenhaus Bochum Abschluss September 1995

Studium 1995 – 2002

Studium der Humanmedizin, Ruhr-Universität Bochum Teilapprobation Mai 2002