2015-12-17

Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca Leki przeciwdusznicowe

I - bóle dławicowe jedynie podczas ciężkich wysiłków, II - bóle dławicowe są niewielkie podczas zwykłych czynności. Bóle pojawiają się podczas np. szybkiego

Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego w Poznaniu

wchodzenia po schodach, na drugie piętro i wyżej, III - znaczne dolegliwości wieńcowe, np. podczas wolnego wchodzenia na pierwsze piętro IV - bóle dławicowe podczas niewielkich wysiłków i bóle spoczynkowe.

Choroba wieńcowa, zwana też chorobą niedokrwienną serca - to zespół chorobowy charakteryzujący się niedostatecznym ukrwieniem (i co za tym idzie niedostatecznym zaopatrzeniem w tlen) serca, spowodowanym znaczącym zwężeniem (a niekiedy zamknięciem) światła tętnic wieńcowych, odżywiających mięsień serca.

Obraz kliniczny choroby wieńcowej jest dość zróżnicowany; jej najbardziej znanymi postaciami są dławica piersiowa (dusznica bolesna, angina pectoris) i zawał serca.

Choroba niedokrwienna serca • Zawał mięśnia sercowego • Dusznica bolesna stabilna • Dusznica bolesna niestabilna » Świeżo rozpoznana » Naczynioskurczowa » Nieme niedokrwienie

W większości przypadków choroba wieńcowa ma podłoże miażdżycowe. U ludzi z miażdżycą w ścianie naczyń wieńcowych, podobnie jak w ścianach innych tętnic, tworzą się blaszki miażdżycowe, których obecność powoli prowadzi do zwężenia świata naczyń i upośledzenia dopływu krwi do serca.

Ostre epizody wieńcowe

W krajach rozwiniętych choroba wieńcowa jest najczęstszym schorzeniem układu krążenia, a zawał serca i nagła śmierć sercowa są najczęstszymi przyczynami zgonów. Częściej chorują mężczyźni, zwłaszcza w wieku 40-55 lat. W grupie osób starszych zapadalność na tę chorobę jest dla obu płci podobna. Częstość występowania wyraźnie rośnie z wiekiem.

Z uniesieniem ST-T

Bez uniesienia ST-T

1

2015-12-17

NSTEMI (ang. No ST Elevation Myocardial Infarction) - zawał mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST, odpowiadający dawniej używanym pojęciom zawału podwsierdziowego lub zawału mięśnia serca bez załamka Q, w którym pojawiają się biochemiczne wykładniki obecności martwicy mięśnia serca, nie dochodzi jednak do uniesienia odcinka ST.

STEMI - (ang. ST Elevation Myocardial Infarction) - ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST odpowiadający określeniu zawał mięśnia serca

Nitraty ?

Ostre zespoły wieńcowe

azotany NSTEMI

STEMI

Estry kwasu azotowego C-O-NO2

Wysokie ryzyko

Estry kwasu azotawego C-O-NO

Niskie ryzyko

Określenie ryzyka Rewaskularyzacja (PCI,CABG)

azotyny

reperfuzja tromboliza lub PCI

Prawdziwe związki nitrowe – C-NO2

Leczenie farmakologiczne

Niektóre z działań tlenku azotu w fizjologii i stanach chorobowych: Tradycyjne formy terapii stabilnej anginy czy zawału serca polegały na: 1. poprawie dostarczania tlenu do niedokrwionego mięśnia sercowego (mechaniczne metody rewaskularyzacji, nitraty) 2. obniżaniu jego zapotrzebowania na tlen (beta-blokery).


regulacja (spadek) napięcia naczyń krwionośnych i co za tym idzie ciśnienia tętniczego krwi (poprzednio znany jako EDRF)
hamuje agregację płytek krwi i leukocytów
w ośrodkowym układzie nerwowym pełni funkcję neuromodulatora (np. wpływ na pamięć)
istotny mediator w kaskadzie reakcji stymulujących erekcję
w obwodowym układzie nerwowym działa jak neurotransmiter i wpływa na motorykę przewodu pokarmowego, funkcje neuroendokrynne i lokalny przepływ krwi
ma wpływ na wiele mechanizmów immunologicznych…

Klasyczne leki przeciwdusznicowe • nitraty • beta-blokery • antagoniści kanałów Ca • inhibitory ACE Inne stosowane w leczeniu CNS • • • • •

Nitraty - grupa leków nasercowych (triazotan glicerolu, tetraazotan pentaerytrytolu, diazotan izosorbidu, monoazotan izosorbidu), których wspólną cechą jest występowanie w ich strukturze grup nitrowych. Działanie nitratów polega na uwalnianiu ze swej cząsteczki tlenku azotu (NO) zwanego także EDRF, który rozszerza światło naczyń żylnych i tętniczych.

antykoagulanty przeciwzakrzepowe fibrynolityki trimetazydyna przeciwbólowe

2

2015-12-17

Uwolnienie NO wymaga udziału grup sulfhydrylowych, ulegających wyczerpaniu po kilku godzinach, co prowadzi do zjawiska tachyfilaksji.

Nitraty Preparaty nitroglyceryna – triazotan glicerolu

2

1

diazotan izosorbitolu monoazotan izosorbitolu

3 Rozszerzenie naczyń krwionośnych powoduje obniżenie ciśnienia krwi i odciążenie serca.

TOLERANCJA Przyczyny Mechanizmy wewnątrzkomórkowe Mechanizmy hemodynamiczne

Azotany po podaniu ulegają przekształceniu do tlenku azotu, powstały tlenek azotu oddziałuje na szereg przemian komórkowych, co w konsekwencji doprowadza do rozkurczu naczynia. Mechanizm działania: - zmniejszają zapotrzebowanie tlenowe mięśnia sercowego, dzieje się to w wyniku zmniejszenia obciążenia wstępngo; - poprawiają dystrybucję w krążeniu wieńcowym poprzez lepsze ukrwienie warstwy podosierdziowej przez obniżenie ciśnienia napełniania lewej komory; - poprawiają szybkość przepływu wieńcowego, dzieje się to, w skutek rozszerzania tętnic wieńcowych i usuwania ich skurczu;

3

2015-12-17

Azotany krótko działające Azotany krótko działające (nitrogliceryna, diazotan izosorbidu) stosowane są w celu zniesienia bólu wieńcowego bądź zapobiegawczo przed określonymi sytuacjami wywołującymi ból dławicowy.

Nitraty • Relaksacja układu żylnego – zmniejszenie obciążenia wstępnego + zmniejszenie ciśnienia późnorozkurczowego (przepływ przez naczynia wieńcowe) • Relaksacja układu tętniczego – zmniejszenie obciążenia następczego + ↓ RR + odruchowa tachykardia • Redystrybucja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych

Azotany

Nitraty – działania niepożądane

1. Bardzo skuteczne w redukcji objawów dławicowych 2. Nie zmniejszają śmiertelności

O2 substraty energetyczne

Azotany długo działające Stosowanie długo działających azotanów zapobiega nawrotom dławicy piersiowej oraz wpływa na zwiększenie tolerancji wysiłku (monoazotan izosorbidu, molsidomina).

zapotrzebowanie

• Bóle głowy, tachykardia, hipotonia, ↑ ciśnienia śródczaszkowego i śródgałkowego, methemoglobinemia • zaczerwienienie twarzy; nudności i wymioty • Indeks terapeutyczny?

Nitraty • Podanie s.l – efekt po 1-2 min • Podanie p.o. – efekt po 10 min Drogi podania: s.l, p.o., i.v, dopoliczkowe, przezskórne Dawki: • s.l. – nitrogliceryna? • s.l. – diazotan izosorbitolu • i.v.- nitrogliceryna?

Azotany wywołują działania niepożądane zależne od dawki. Najczęstrzą przyczyną przerwania terapii tymi lekami jest wystąpienie uporczywych bólów głowy. W przypadku przyjmowania większych dawek leku istnieje ryzyko gwałtownego spadku ciśnienia i odruchowej tachykardii.

4

2015-12-17

Przeciwwskazania dla nitratów : Receptor-beta1 - pobudzenie

- jaskra; - niedociśnienie tętnicze; - zwężenie zastawki aortalne;

Efekty hemodynamiczne

Przebudowa

Metabolizm

beta-oksydacja kwasów tłuszczowych a glikoliza

Inotropowo ujemnie Chronotropowo ujemnie Batmotropowo ujemnie

Beta-blokery

Nitraty -zastosowanie • Każda postać CNS • Obrzęk płuc

LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Beta-adrenolityki są lekami z wyboru u chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Redukują one zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen poprzez zwolnienie czynności serca, zmniejszenie kurczliwości i obniżenie ciśnienia tętniczego. Preferowane są selektywne beta-adrenolityki tj.: metoprolol, atenolol, bisoprolol. Beta-adrenolityki zwiększają tolerancję wysiłku, równocześnie zmniejszając częstość bólów dławicowych i doraźnego stosowania preparatów krótko działających nitratów.

INTERAKCJE

• Dusznica bolesna wazospastyczna i beta-blokery ? • Przenigdy!

Azotany 1. Wzmagają działanie przeciwnadciśnieniowe leków obniżających ciśnienie krwi 2. Dożylnie podana nitrogliceryna osłabia działanie heparyny 3. Interakcja z inhibitorem fosfodiesterazy (PDE) -> sildenafil (Viagra) prowadząca nawet do śmierci

5

2015-12-17

Beta-blokery w CNS

Antagoniści Ca nieselektywne

kardioselektywne

ISA (-)

Nadolol, Propranolol

ISA (+)

Oksprenolol, Pindolol

ISA (-) krótkodział.

Atenolol, Metoprolol, Esmolol,

długodział.

O działaniu złożonym

Inotropowe ujemne Chronotropowe ujemne Batmotropowe ujemne

Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol CR/XL

Karwedilol

Werapamil Diltiazem

Nebiwolol Sotalol

Przeciwwskazania do stosowania beta-blokerów 1. Wstrząs

Właściwości antagoniści kanałów wapniowych

Działanie

2. Hipotonia 3. Znaczna bradykardia

Pochodne dihydropirydyny

Diltiazem

Werapamil

Częstość akcji serca

4. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia 5. Choroba węzła zatokowego

Przewodzenie A-V

6. Ciężka zdekompensowana niewydolność lewokomorowa

Kurczliwość mięśnia

7. Astma, stany skurczowe oskrzeli

sercowego

8. Ciężka depresja

Rozszerzenie naczyń

9. Choroby tętnic obwodowych

obwodowych

Sposób stosowania beta-blokerów 1. Reaktywność na beta-blokery

jest oceniana na podstawie

częstości akcji serca Docelowa spoczynkowa częstość akcji serca 50-55/min 2. Stopniowe zwiększanie dawek 3. Unikanie nagłego odstawienia leku

BLOKERY KANAŁU WAPNIOWEGO Blokery kanału wapniowego zwiększają przepływ wieńcowy, poprzez rozszerzenie tętnic nasierdziowych i tętniczek oporowych. Natomiast zmniejszając opór w krążeniu dużym i zmniejszając ciśnienie tętnicze, ograniczają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Werapamil i diltiazem dodatkowo do pewnego stopnia redukują kurczliwość mięśnia sercowego, czynność serca oraz przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym. Blokery kanału wapniowego można zastosować w przypadkach złej tolerancji beta-adrenolityków, lub w połączeniu z betaadrenolitykiem, gdy skuteczność terapii tym ostatnim lekiem jest niewystarczająca. Nie należy stosować krótko działających pochodnych dihydropirydyny, gdyż istniej ryzyko wystąpienia niekorzystnych incydentów sercowo-naczyniowych (odruchowa aktywacja układu współczulnego).

6

2015-12-17

Inhibitory ACE Antagoniści Ca –zastosowanie w CNS • Dusznica bolesna stabilna • Dusznica bolesna niestabilna • Zawał mięśnia sercowego – nie!

Działania uboczne Ca-blokerów

Działanie farmakologiczne: ↓ Obciążenia wstępnego i następczego – brak odruchowej tachykardii • • • •

Hamowanie przebudowy Efekt antyarytmiczny Poprawa funkcji śródbłonka Kaptopril i tolerancja na nitraty?

Inhibitory ACE – zastosowanie w CNS

1. Obrzęki obwodowe

• Wszystkie postacie CNS

2. Zaparcia

5. Bradykardia

A zwłaszcza chorzy ze współistniejącym: Nadciśnieniem tętniczym Niewydolnością lewokomorową Dysfunkcją skurczowa lewej komory

6. Blok A-V

• Pierwsza doba zawału – ostrożnie!

3. Bóle głowy, zawroty głowy 4. Zaczerwienienie skóry

Zwiększone ryzyko zgonu po podaniu krótkodziałajacych pochodnych dihydropirydyny

INNE LEKI Do innych leków zalecanych w leczeniu dławicy piersiowej należą m.in.
aktywatory kanałów potasowych (nikorandil, posiadający, oprócz właściwości przeciwdławicowych, działanie kardioprotekcyjne),

Inhibitory ACE


inhibitory węzła zatokowego (ivabradin o działaniu chronotropowym ujemnym zarówno podczas spoczynku jak i wysiłku) ↓aktywności układu współczulnego

Efekty hemodynamiczne ↓objętości płynów ↓retencji Na

Hamowanie przebudowy ↓katecholamin ↓angiotensyny II ↓aldosteronu


grupa leków działających protekcyjnie przed niedokrwieniem poprzez zwiększenie metabolizmu glukozy związanego z kwasami tłuszczowymi (trimetazidyna i ranalozyna).

7

2015-12-17

1. Zwiększanie transportu glukozy do serca Stosowanie substancji zmieniających metabolizm mięśnia sercowego wydaje się stanowić w tym zakresie zupełnie nowy i obiecujący kierunek. Eksperymentalne i kliniczne obserwacje potwierdzają, że przesunięcie głównego źródła energii w niedokrwionym mięśniu sercowym z kwasów tłuszczowych w kierunku metabolizmu glukozy może być efektywnym sposobem terapeutycznym.

Leki o działaniu metabolicznym

2. Zmniejszanie transportu kwasów tłuszczowych do serca 3. Stymulacja oksydacji glukozy (poprzez : Aktywacja dehydrogenazypirogronianowej Dwuchlorooctan L-Karnityna i propionylo-L-karnityna ) 4. Hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych Inhibitory β-oksydacji (trimetazydyna i ranolazyna) Inhibitory transferazy palmitynoilokarnitynowej (CPT 1) (etomoxir)

Mechanizm działania trimetazydyny

- Kompensacja komórkowych konsekwencji niedokrwienia - Wzmocnienie endogennych procesów ochrony przed niedokrwieniem - Przywrócenie prawidłowego metabolizmu - Brak działań hemodynamicznych - Brak działania na układ bodźco-przewodzący Niedokrwienie

Nawet śladowy dostęp tlenu może w tych warunkach opóźnić katastrofę energetyczną, a także zredukować następstwa niedotlenienia w postaci kwasicy wewnątrzkomórkowej i kumulacji wapnia. Farmakologiczna optymalizacja sercowego metabolizmu energetycznego, bez ujemnych efektów hemodynamicznych, inotropowych czy chronotropowych, okazuje się być szczególnie przydatna u chorych poddawanych już maksymalnemu zakresowi tradycyjnych form terapii. Zachęcające są wyniki obserwacji klinicznych stosowania w chorobie niedokrwiennej serca trimetazydyny, pierwszego szeroko wprowadzonego preparatu o działaniu cytoprotekcyjnym. Należy przypuszczać, że aktualnie prowadzone badania kliniczne dostarczą w tym zakresie nowych potwierdzających informacji, a także umożliwią rozszerzenie listy dostępnych preparatów

Niedokrwienie + trimetazydyna

Trimetazydyna W niedokrwionych kardiomiocytach: • - Hamuje beta-oksydację kwasów tłuszczowych • - Nasila utlenianie glukozy • - Zmniejsza zużycie O2 dla syntezy ATP • - Redukuje uwalnianie CPK, kwasicę wewnątrzkomórkową • - Ogranicza gromadzenie Na i Ca w komórce • - Stabilizuje błony komórkowe (zmniejsza wytwarzanie wolnych rodników) • Poprawia tolerancję wysiłku, zmniejsza liczbę bólów dławicowych oraz ilość zużywanej nitrogliceryny???

8

2015-12-17

Finis

9