PRACE POGL¥DOWE

Maria WALCZEWSKA Janusz MARCINKIEWICZ

Chloramina tauryny i jej potencjalne zastosowanie w terapii Taurine chloramine and its potential therapeutical application

Katedra Immunologii Collegium Medicum UJ Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Janusz Marcinkiewicz Dodatkowe s³owa kluczowe: tauryna chloramina tauryny odczyn zapalny zaka¿enie terapia Additional key words: taurine taurine chloramine inflammation infection therapy

Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Janusz Marcinkiewicz Katedra Immunologii CM UJ 31-121 Kraków, Ul. Czysta 18 Tel. : 012 632 58 65; Fax. : 012 633 94 31 e-mail: [email protected]

334

Chloramina tauryny (TauCl) powstaje w odczynie zapalnym w wyniku reakcji tauryny z kwasem podchlorawym (HOCl), produktem systemu mieloperoksydazy neutrofilów. In vitro wykazano, ¿e TauCl posiada zarówno w³aœciwoœci przeciwzapalne, jak i przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwpaso¿ytnicze. Prezentowana praca podsumowuje badania ostatnich lat, w których udowodniono, ¿e TauCl mo¿e byæ stosowana lokalnie w leczeniu schorzeñ infekcyjnych i o pod³o¿u zapalnym.

Taurine chloramine (TauCl) is generated at the site of inflammation as a result of reaction of taurine with hypochlorous acid (HOCl), the product of myeloperoxidase-halide system of neutrophils. It has been shown in vitro that TauCl exerts both anti-inflammatory and anti-microbial properties. This review is an attempt to summarize the recent clinical studies in which TauCl was used for local treatment of infectious and inflammatory diseases.

1. Wstêp Chloramina tauryny (TauCl) - to g³ówna haloamina produkowana in vivo przez aktywowane neutrofile w wyniku reakcji tauryny z kwasem podchlorawym (HOCl) [79]. W procesie ostrej reakcji zapalnej w komórkach fagocytarnych, w neutrofilach, w wyniku wybuchu tlenowego, w reakcji katalizowanej przez mieloperoksydazê (MPO) powstaje kwas podchlorawy (HOCl), silnie toksyczny czynnik utleniaj¹cy. HOCl jest ma³o stabilnym, wysoce reaktywnym oksydantem o silnych w³aœciwoœciach mikrobójczych. W eozynofilach, analogicznie do neutrofilów, przy udziale peroksydazy eozynofilowej (EPO) powstaje kwas podbromawy HOBr [19,36,39,42,78,84]. Tauryna dzia³a ochronnie na tkanki wykazuj¹c w³aœciwoœci detoksykacyjne dziêki temu, ¿e wychwytuje kwas podchlorawy (HOCl) i kwas podbromawy (HOBr) daj¹c w wyniku mniej toksyczne haloaminy, chloraminê tauryny (TauCl) i bromaminê tauryny (TauBr) (rycina. 1) [19, 42,55]

ryna” pochodzi od ³aciñskiej nazwy gatunkowej byka Bos Taurus, z którego ¿ó³ci zosta³a po raz pierwszy wyizolowana na pocz¹tku XIX wieku [31]. Tauryna jest nietypowym aminokwasem, gdy¿ zamiast grupy karboksylowej - COOH posiada grupê sulfonow¹ - SO3H, która nie tworzy wi¹zania peptydowego z grupa aminow¹ innych aminokwasów. Tauryna nie jest wbudowywana w bia³ka lecz wystêpuje g³ównie w stanie wolnym i pe³ni istotn¹ rolê utrzymaniu homeostazy ustroju [31,71,85].

1.1.Tauryna Tauryna (kwas 2-aminoetylosulfonowy), jest g³ównym niebia³kowym aminokwasem wystêpuj¹cym powszechnie w tkankach zwierzêcych. Dystrybucja tauryny jest gatunkowo i tkankowo bardzo zró¿nicowana. Na przyk³ad w mózgach noworodków ssaków (z cz³owiekiem w³¹cznie) stwierdzono wysokie stê¿enie tauryny. Mo¿e ono byæ trzy do czterech razy wy¿sze, ni¿ u osobników doros³ych tego samego gatunku. Tauryna wystêpuje równie¿ w wysokich stê¿eniach w nerkach, miêœniach szkieletowych, sercu i siatkówce [7,13,21,73,74]. Najwy¿sze obserwowane stê¿enie tauryny, dochodz¹ce nawet do wartoœci 50 mM, stwierdzono w cytoplazmie leukocytów [13,71]. Nazwa „tauPrzegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6

1.1.1 Metabolizm tauryny Endogenna synteza tauryny zachodzi przede wszystkim w w¹trobie, mózgu i nerkach. Substratem w procesie biosyntezy tauryny jest L-cysteina, aminokwas, który czêœciowo powstaje z metioniny wystêpuj¹cej w stanie wolnym oraz w ³añcuchach polipeptydowych. Stosunkowo dobrze poznano szlaki powstawania tauryny w organizmie cz³owieka [85]. W jednym z nich Lcysteina jest utleniana przez dioksygenazê cysteinow¹, do kwasu L-cysteinowego, który nastêpnie dekarboksylowany jest do tauryny (rycina 1.). Enzym katalizuj¹cy tê ostatni¹ reakcjê - dekarboksylaza kwasu L-cysteinowego - stanowi kluczowy element szlaku metabolicznego, warunkuj¹cy mo¿liwoœæ endogennej syntezy tauryny. Inna droga syntezy tauryny polega na dekarboksylacji L-cysteiny do cysteaminy, a nastêpnie utlenieniu jej do hypotauryny i tauryny [85]. Poszczególne gatunki ssaków ró¿ni¹ siê poziomem aktywnoœci dekarboksylazy kwasu L-cysteinowego, co umo¿liwia endogenn¹ syntezê tauryny. Na przyk³ad u kotów poziom aktywnoœci dekarboksylazy kwasu L-cysteinowego jest bardzo niski, st¹d zaopatrzenie w taurynê jest u nich ca³kowicie zale¿ne od dostêpnoœci tego amiM. Walczewska i wsp.

nokwasu w diecie. U cz³owieka i innych naczelnych poziom tego enzymu jest niski i zdolnoœæ do endogennej syntezy tauryny jest te¿ ograniczona. Natomiast ssaki roœlino¿erne (krowy, owce) w ca³oœci syntetyzuj¹ endogenn¹ taurynê i s¹ niezale¿ne od jej obecnoœci w pokarmie [73,85]. Tauryna, g³ównie w postaci niezmienionej, jest wydalana z moczem i ¿ó³ci¹ [75]. Niewielkie iloœci tauryny, prawdopodobnie po wczeœniejszym utlenieniu do TauCl, mog¹ ulegaæ deaminacji z wytworzeniem aldehydu sulfooctowego, a nastêpnie pod wp³ywem reduktazy aldehydowej s¹ przekszta³cane do kwasu izotionowego [9,10]. 1.1.2 Biologiczna rola tauryny Tauryna jest aminokwasem, który stanowi oko³o 90% wszystkich wolnych aminokwasów w cytozolu [13,21]. Jest aminokwasem o istotnym znaczeniu w wielu procesach biologicznych. Jest niezbêdna dla prawid³owego rozwoju oœrodkowego uk³adu nerwowego i siatkówki oka, funkcjonowania uk³adu rozrodczego oraz immunologicznego [71]. Fizjologiczna rola tauryny polega miêdzy innymi na koniugacji kwasów ¿ó³ciowych, stabilizacji b³on komórkowych, osmoregulacji i cytoprotekcji. Tauryna reguluje fosforylacjê bia³ek oraz modyfikuje lipidy wp³ywaj¹c na funkcje b³ony komórkowej [65]. Tauryna pe³ni istotn¹ rolê w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, gdzie dzia³a jako regulator osmolarnoœci, chroni¹c i stabilizuj¹c dziêki temu b³ony komórkowe neuronów. Tauryna jest aktywnie gromadzona w cytozolu komórek w przypadku wzrostu osmolarnoœci p³ynu tkankowego [6] oraz jako modulator neurotransmisji [12,58]. Tauryna spe³nia równie¿ wa¿n¹ rolê w procesach ochrony komórek i tkanek przed skutkami stresu oksydacyjnego. Jej zdolnoœci antyoksydacyjne in vivo potwierdzone zosta³y w licznych badaniach na modelach zwierzêcych [17,18,34,70], a tak¿e i u ludzi [87]. Tauryna wykazuje poœrednio w³aœciwoœci immunoregulacyjne przez TauCl i TauBr, aktywne biologicznie zwi¹zki produkowane przez neutrofile i eozynofile w miejscu zapalenia [39,40,42,44,60]. 1.2. Chloramina tauryny (TauCl, N-chlorotauryna) TauCl jest s³abym oksydantem o d³ugim okresie pó³trwania i wykazuje mniejsz¹ toksycznoœæ ni¿ kwas podchlorawy HOCl [42]. Jej cytotoksycznoœæ zale¿y od typu komórek [24]. Fizjologiczne stê¿enie TauCl w p³ynach ustrojowych nie jest znane, ale wyniki badañ in vitro pokazuj¹, ¿e aktywowane ludzkie neutrofile (~2 x 106) produkuj¹ ~100 nmol TauCl. Bior¹c pod uwagê fakt, ¿e in vivo neutrofile w du¿ych iloœciach migruj¹ do miejsca zapalenia, niewykluczone jest, ¿e lokalnie TauCl mo¿e osi¹gaæ milimolowe stê¿enia [71,84]. W warunkach fizjologicznych TauCl jest aktywnie wychwytywana przez erytrocyty, gdzie ulega redukcji do tauryny, co chroni komórki krwi przed uszkodzeniami oksydacyjnymi [79].

Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6

Rycina 1 Schemat endogennej syntezy tauryny, chloraminy tauryny i bromaminy tauryny [wg 30]. Synthesis of taurine, chloramine taurine and bromamine taurine. Tabela I Potencjalne terapeutyczne zastosowanie TauCl. Potential therapeutic application of TauCl. Ty p zaka¿enia

Grupa badaw cza

Zapalenie spojów ek

Teuchner et. al. [76,77]

Zaka¿enia rogów ki oka w y w o³ane przez Acantham obea spp.

Furkranz et al. [14]

Zapalenie ucha zew nêtrznego

Neher et al. [57]

Przew lek³y alergiczny nie¿y t nosa i zatok boczny ch

Nagl et al. [51], [47], Reev es et al. [68]

Zapalenie pêcherza m oczow ego

Nagl et al. [54] Nagl et al. [53]

Chroniczne ow rzodzenia podudzi Stany zapalne przy zêbia, pardontoza, próchnica

Lorenz et al.[33], M ainnem are et al. [35]

Choroby w irusow e w y w o³ane przez Herpes Sim plex oraz adenow irusy

Nagl et al. [50]

Reum atoidalne zapalenie staw ów

Kontny et al. [25,26,28,29], M arcinkiew icz et al. [2007]

Szczepionki przeciw w irusow e

Dudani et al. 2008

1.2.1 Immunomodulacyjne w³aœciwoœci TauCl Immunomodulacyjne dzia³anie TauCl wynika z jej unikalnych w³aœciwoœci przeciwzapalnych, potwierdzonych przez wiele zespo³ów badawczych w testach in vitro. Dzia³anie przeciwzapalne TauCl polega na hamowaniu syntezy mediatorów zapalenia oraz redukcji generacji reaktywnych form tlenu (ROS) produkowanych przez takie komórki jak, makrofagi [62,66], neutrofile [39], synowiocyty fibroblastyczne [28], komórki dendrytyczne [43] monocyty [8], i komórki glejowe [72]. TauCl zmniejsza produkcjê prozapalnych cytokin i chemokin (IL-1b, IL-12, IL-6, IL-8, TNF-a), prostaglandyn

(szczególnie PGE2), leukotrienów (LTB4), a tak¿e obni¿a aktywnoœæ metaloproteinazy9 [59,60,61]. TauCl hamuje ekspresjê syntazy iNOS-2, co zmniejsza produkcjê tlenku azotu (NO) w aktywowanych komórkach odczynu zapalnego [44,60,66]. Wykazano te¿, ¿e TauCl hamuje proliferacjê synowiocytów fibroblastycznych pacjentów z RZS, prawdopodobnie poprzez hamowanie zale¿nego od bia³ka p53 cyklu komórkowego [27]. Przypuszcza siê, ¿e molekularny mechanizm przeciwzapalnego dzia³ania TauCl polega na hamowaniu ekspresji bia³ek, poprzez wp³yw na transkrypcjê genów w przypadku iNOS lub etapy potranskrypcyjne (TNFa, cyklookygenaza-2 (COX-2)) 335

[43,62,67]. Mechanizm dzia³ania TauCl zwi¹zany jest z jej zdolnoœci¹ do hamowania NFkB i AP-1, g³ównych czynników transkrypcyjnych [2,39,40,44,59,60]. Podobne w³aœciwoœci przeciwzapalne wykazuje bromamina tauryny (TauBr) powstaj¹ca in vivo w reakcji kwasu HOBr z tauryn¹. TauBr powstaje g³ównie w eozynofilach w obecnoœci peroksydazy eozynofilowej (EPO) [42,78]. Ostatnio wykazano, ¿e TauBr mo¿e byæ syntetyzowana równie¿ w neutrofilach [16,19]. TauBr podobnie do TauCl posiada unikalne podwójne dzia³anie farmakologiczne: przeciwzapalne i przeciwbakteryjne. Obie haloaminy s¹ induktorami ekspresji oksygenazy hemowej (HO-1) [59,60], g³ównego enzymu indukowanego przez stress oksydacyjny. HO-1 katalizuje rozpad hemu do biliwerdyny (która jest redukowana do bilirubiny), tlenku wêgla (CO) i jonu ¿elazawego (Fe2+). Bilirubina i CO wykazuj¹ silne w³aœciwoœci antyoksydacyjne i przeciwzapalne [82]. Potencja³ immunoregulacyjny TauBr i TauCl jest porównywalny. Natomiast TauBr wykazuje silniejsze ni¿ TauCl w³aœciwoœci bakteriobójcze i przeciwpaso¿ytnicze. W dodatku, tylko TauBr mo¿e neutralizowaæ H2O2 powstaj¹cy w miejscu zapalenia [42]. 1.2.2 Mikrobójcze w³aœciwoœci TauCl Oprócz dzia³ania przeciwzapalnego TauCl wykazuje w³aœciwoœci przeciw-drobnoustrojowe. Spektrum dzia³ania TauCl jest bardzo szerokie i obejmuje zarówno bakterie, wirusy, grzyby i pierwotniaki, jak i wielokomórkowe paso¿yty. W³aœciwoœci przeciwbakteryjne TauCl wykazano w stê¿eniach niecytotoksycznych, dobrze tolerowanych przez b³ony œluzowe czy te¿ skórê. Udowodniono przeciwbakteryjne dzia³anie TauCl na szczepy bakterii Gram ujemnych (E.coli, P. mirabilis, P. aeruginosa) [49] i Gram dodatnich (S.aureus, S. epidermidis) [49]. TauCl wykazuje równie¿ silne dzia³anie przeciwbakteryjne w stosunku do Mycobacterium terre, zw³aszcza w obecnoœci amoniaku, co mo¿e wynikaæ z faktu powstawania w reakcji transhalogenacji amoniaku przez TauCl - innej, bardzo mocnej, silnie bakteriobójczej monochloraminy NH4Cl [46]. TauCl ma równie¿ w³aœciwoœci przeciwwirusowe, zw³aszcza w stosunku do wirusa Herpes simplex oraz adenowirusów [50]. Mechanizm dzia³ania przeciwbakteryjnego TauCl nie jest do koñca wyjaœniony. Sugeruje siê, ¿e TauCl modyfikuje oksydatywnie bia³ka bakteryjne, które trac¹ swoje funkcje biologiczne [1,64]. Jedna z teorii mówi o dzia³aniu postantybiotykowym TauCl. Polega to na zablokowaniu i opóŸnieniu wzrostu drobnoustrojów po krótkiej ekspozycji na czynnik przeciwbakteryjny. Bakterie trac¹ okresowo swoj¹ zjadliwoœæ, ale nie wp³ywa to na ich ¿ywotnoœæ. Po pewnym czasie, koniecznym do resyntezy bia³ek, bakterie wracaj¹ do normalnej zjadliwoœci. OpóŸnienie wzrostu bakterii po zastosowaniu TauCl daje czas uk³adowi immunologicznemu na pokonanie zaka¿enia [48]. TauCl pomimo os³abienia zjadliwoœci mikroorganizmów nie powoduje zniszczenia bia³ek gospodarza. Dodatkowo TauCl mo¿e dzia³aæ jako repelent na bakterie, co zosta³o opisane na przyk³adzie E.coli [3]. Wykazano równie¿ dzia³anie przeciwgrzybicz336

ne TauCl na grzyby typu Aspergillus oraz Candida spp. Aspergillus fumigatus wytwarza immunosupresyjny czynnik - gliotoksynê, a TauCl niszczy tê toksynê prawdopodobnie przez redukcjê mostków dwusiarczkowych. W przypadku Candida spp. proteinazy aspartylowe wydaj¹ siê byæ g³ównym celem przeciwgrzybicznego dzia³ania TauCl - obni¿aj¹cego zjadliwoœæ Candida spp. [47,68]. Wykazano równie¿ przeciwpaso¿ytnicze (Leishmania spp., Schistosoma masoni) i przeciw-pierwotniakowe (Acanthamobea spp.) dzia³anie TauCl [14,15,86]. 1.3. Potencjalne zastosowanie TauCl w terapii W³aœciwoœci przeciwzapalne TauCl w po³¹czeniu z aktywnoœci¹ przeciw drobnoustrojom chorobotwórczym bez wywo³ywania zjawiska lekoopornoœci oznaczaj¹, ¿e TauCl posiada du¿y potencja³ terapeutyczny nie tylko w leczeniu chorób infekcyjnych (zaka¿eñ), ale tak¿e o pod³o¿u zapalnym. W ostatnich latach w naszej Katedrze jak i innych oœrodkach przeprowadzono liczne badania kliniczne i doœwiadczalne w celu oceny zastosowania TauCl w leczeniu miejscowym i systemowym wielu schorzeñ. 1.3.1 Miejscowe stosowanie TauCl W okulistyce, laryngologii i dermatologii, w leczeniu stanów zapalnych i zaka¿eñ stosuje siê miejscowo po³¹czenie antybiotyku i leków o dzia³aniu przeciw-zapalnym (kortykosterydów). TauCl posiada w³aœciwoœci obu typów leków, a ponadto podawana miejscowo jest bardzo dobrze tolerowana [52]. TauCl nie powoduje dzia³añ niepo¿¹danych przy zastosowaniu na skórê, b³ony œluzowe a nawet spojówkê oka, co wykazano w badaniach klinicznych [20,52,53,76]. Wyniki te pozwoli³y zastosowaæ TauCl jako sk³adnik kropli do oczu w leczeniu zakaŸnego zapalenia spojówek [76]. Dodatkowo przeprowadzono próby kliniczne, w których wykazano, ¿e po³¹czenie dzia³ania TauCl z inn¹ monochloramin¹ (NH4Cl) daje wiêksz¹ skutecznoœæ w leczeniu zapalenia spojówek wywo³anego przez adenowirusy [77]. Równie¿, w przypadku zaka¿eñ rogówki oka wywo³anych przez Acanthamoeba spp., które wystêpuje bardzo czêsto u osób nosz¹cych soczewki kontaktowe, przeprowadzono obiecuj¹ce próby kliniczne z u¿yciem TauCl w po³¹czeniu z NH4Cl [14]. Przeprowadzono tak¿e wstêpne próby klinicznego zastosowania TauCl w pooperacyjnej terapii po plastyce b³ony bêbenkowej ucha. Wykazano, ¿e TauCl stosowana w irygacjach do kana³u ucha zewnêtrznego korzystnie wp³ywa na gojenie/wysychanie rany pooperacyjnej, bez wp³ywu na epitelializacjê. TauCl jest dobrze tolerowana i jednoczeœnie zapobiega potencjalnym zaka¿eniom [56]. Równie¿ w leczeniu ostrego zapalenia ucha zewnêtrznego wywo³anego g³ównie przez P. aeruginosa i S. aureus, TauCl stosowana miejscowo do zewnêtrznego kana³u ucha by³a dobrze tolerowana i bardziej skuteczna, ni¿ standardowo stosowane leki [57]. In vitro wykazano, ¿e TauCl posiada bardzo silne dzia³anie przeciwgrzybiczne, w szczególnoœci w stosunku do grzybów plePrzegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6

œniowych bêd¹cych najczêstsz¹ przyczyn¹ przewlek³ego alergicznego nie¿ytu nosa i zaplenia zatok bocznych [47,68]. Ze wzglêdu na silne w³aœciwoœci grzybobójcze i bardzo dobr¹ tolerancjê przez œluzówkê nosa, miejscowe stosowanie TauCl w tym schorzeniu jest obiecuj¹c¹ terapi¹ [51]. TauCl testowano równie¿ w leczeniu schorzeñ dróg moczowych. W zapaleniu pêcherza moczowego, wywo³anego przez P. aeruginosa TauCl stosowana w postaci wlewek by³a dobrze tolerowana, bez ¿adnych miejscowych, czy te¿ ogólnych dzia³añ niepo¿¹danych. Wykazano, ¿e TauCl mo¿e byæ stosowana z powodzeniem w miejscowych zaka¿eniach dróg moczowych [54]. Z du¿ym powodzeniem stosowano TauCl w leczeniu przewlek³ych owrzodzeñ podudzi. TauCl wykazuje podobn¹ skutecznoœæ do chloraminy T zwykle stosowanej w terapii tego schorzenia, TauCl jest jednak lepiej tolerowana [53]. Trwaj¹ badania nad wykorzystaniem TauCl w p³ynach do p³ukania ust. Wykazano, ¿e TauCl w znacznym stopniu obni¿a ¿ywotnoœæ bakterii bêd¹cych przyczyn¹ powstawania kamienia nazêbnego oraz próchnicy. Ze wzglêdu na swoje w³aœciwoœci przeciwzapalne i mikrobójcze TauCl mo¿e znaleŸæ zastosowanie w leczeniu chorób przyzêbia. Konieczne s¹ dalsze badania nad przed³u¿eniem efektu dzia³ania TauCl [33]. Stworzy to mo¿liwoœæ wykorzystania TauCl w terapii schorzeñ przyzêbia, parodontozie, np. jako dodatek do pasty do zêbów [35]. W dermatologii najbardziej obiecuj¹ce wydaje siê zastosowanie haloamin tauryny, a zw³aszcza TauBr, w miejscowym leczeniu tr¹dzika pospolitego (Acne vulgaris). TauBr w niecytotoksycznych dawkach wykazuje silne dzia³anie bakteriobójcze w stosunku do bakterii Propioniobacterium acnes, jednego z czynników patogennych tr¹dzika [5,37]. Przeprowadzono pilotowe badania kliniczne, które potwierdzi³y, ¿e TauBr jest dobrym kandydatem do leczenia tr¹dziku pospolitego o ³agodnym lub œrednio ciê¿kim przebiegu, zw³aszcza u pacjentów, u których stwierdzono lekoopornoœæ na klindamycynê i erytromycynê [45]. Pojawi³y siê równie¿ doniesienia o mo¿liwym zastosowaniu TauCl w szczepionkach przeciwwirusowych. Przeprowadzono badania, w wyniku których okaza³o siê, ¿e TauCl wykazuje silne w³aœciwoœci mikrobójcze w stosunku do wirusa HIV. Jest to prawdopodobnie zwi¹zane z wysokim powinowactwem i du¿¹ reaktywnoœci¹ tej haloaminy w stosunku do cysteiny. Wiêkszoœæ retrowirusów, w³¹czaj¹c w to wirusa HIV, posiada wysoko konserwatywne, bogate w cysteinê regiony, które s¹ istotne dla replikacji wirusa [4,69,80, 81]. W³aœciwoœæ tê wykorzystano w konstrukcji szczepionki przeciwwirusowej w celu inaktywacji wirusa HIV bez wp³ywu na konformacjê i kompozycjê bia³ek p³aszcza wirusowego i jego immunogennoœæ. Ju¿ we wczeœniejszych badaniach wykazano przeciwwirusowe dzia³anie TauCl w stosunku do wirusa adenowirusów i wirusa Herpes simplex. Dlatego TauCl mog³aby byæ potencjalnie wykorzystana do produkcji szczepionek o charakterze prewencyjnym i terapeutycznym tak¿e i przeciw tym wirusom. W modelu mysiej AIDS (MAIDS) wyM. Walczewska i wsp.

kazano, ¿e inaktywacja retrowirusa MIV przez TauCl mo¿e byæ wykorzystana do stworzenia skutecznej inaktywowanej szczepionki przeciwwirusowej [11]. 1.3.2 Zastosowanie TauCl w chorobach o pod³o¿u immunologicznym. Systemowe podawanie TauCl Wykorzystanie w³aœciwoœci przeciwzapalnych TauCl w leczeniu chorób o pod³o¿u immunologicznym (autoimmunizacyjnych) wi¹¿e siê z systemowym, ogólnym podawaniem preparatu. Podjêto próby zastosowania TauCl w leczeniu kolagenowego zapalenia stawów u myszy, zwierzêcego modelu reumatoidalnego zapalenia stawów u cz³owieka (RZS) [32]. Wybór TauCl uzasadnia³y wyniki badañ in vitro nad wp³ywem TauCl na funkcje prozapalne synowiocytów pobranych od pacjentów z RZS. Wykazano miêdzy innymi, ¿e TauCl hamuje uwalnianie TNFa, IL-6 i IL-8 z synowiocytów oraz blokuje ich proliferacjê, co jest istot¹ zapalenia stawów w RZS [25,26,28]. Jednak¿e systemowe (dootrzewnowe, do¿ylne, podskórne) podawanie TauCl nie wywo³a³o spodziewanego efektu terapeutycznego. Jest to zwi¹zane z szybka eliminacj¹ TauCl w ustroju (wychwyt przez erytrocyty, rozk³ad przez enzymy w¹trobowe) co uniemo¿liwia uzyskanie w³aœciwego stê¿enia terapeutycznego TauCl w miejscu zapalenia (np. synovium). Alternatywn¹ strategi¹ lecznicz¹ jest podawanie dostawowe albo TauCl, albo jej prekursora - tauryny. Podawanie tauryny zamiast TauCl uzasadnione jest obecnoœci¹ neutrofilów, Ÿród³a HOCl, który w reakcji z egzogenn¹ tauryn¹ wytworzy TauCl w miejscu zapalenia. Przeprowadzono badania z zastosowaniem syntetycznej pochodnej tauryny - taurolidyn¹ (TRD). Uzyskano zahamowanie stanu zapalnego stawów u szczurów (antigen induced arthritis) oraz u myszy (collagen induced arthritis) [32]. Uwa¿amy, ¿e TRD podana dostawowo mog³aby zostaæ u¿yta w przysz³oœci jako farmakologiczny skalpel do zniszczenia zmienionych zapalnie synowiocytów w RZS [38]. Taurolidyna jest preparatem nietoksycznym, w ustroju rozk³adana jest do trzech zwi¹zków, taurultamu, taurinamidu oraz tauryny [41,38]. Nale¿y wiêc s¹dziæ, ¿e w³aœciwoœci przeciwzapalne TRD mog¹ wi¹zaæ siê z faktem powstawania TauCl w miejscu odczynu zapalnego po reakcji egzogennej tauryny z endogennym HOCl. TRD wykazuje równie¿ dzia³anie bakteriobójcze oraz zdolnoœæ do wi¹zania LPS i jego nieodwracalnej inaktywacji. Z tych powodów TRD jest stosowana u pacjentów z zapaleniem otrzewnej i posocznic¹ [41, 83]. TRD mo¿e byæ aplikowana miejscowo lub ogólnie. Innym przyk³adem zastosowania tauryny jako pro-leku jest po³¹czenie tauryny z kwasem 5-aminosalicylowym (5-ASA-Tau), które w miejscu zapalenie uwalnia taurynê umo¿liwiaj¹c wychwyt endogennego HOCl i syntezê TauCl. Po³¹czenie tauryny z kwasem 5-aminosalicylowym, lekiem powszechnie stosowanym w colitis, powoduje lepsze wch³anianie 5-ASA w obrêbie okrê¿nicy, a zmniejszenie wch³aniania na obwodzie. Dodatkowo 5- ASA- Tau zwiêksza dzia³anie terapeutyczne 5-ASA oraz zmniejsza jego Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6

dzia³ania niepo¿¹dane. Preparat 5- ASA-Tau znalaz³ zastosowanie w chorobie Crohna, gdzie dzia³a skuteczniej od kwasu 5-aminosalicylowego bez tauryny, stosowanego w takich preparatach jak sulfasalazyna czy mesalamina [22,23]. 1.4. Podsumowanie TauCl, endogenny oksydant produkowany w du¿ych iloœciach przez aktywowane neutrofile, posiada unikaln¹ kombinacjê w³aœciwoœci przeciwzapalnych i mikrobójczych, TauCl jest bardzo wa¿nym sk³adnikiem odpornoœci naturalnej. Jej w³aœciwoœci biologiczne, dobra tolerancja i brak dzia³añ niepo¿¹danych sprawi³y, ¿e jest to bardzo obiecuj¹cy œrodek w miejscowej terapii wielu schorzeñ o pod³o¿u zarówno bakteryjnym, wirusowym, czy te¿ paso¿ytniczym. Systemowe, ogólne zastosowanie TauCl jest ograniczone, ale u¿ycie tauryny jako proleku, z którego w miejscu zapalenia powstaje TauCl, stwarza nowe mo¿liwoœci terapeutyczne w leczeniu schorzeñ o pod³o¿u zapalnym (np. colitis, RZS). Piœmiennictwo 1. Arnitz R., Sarg B., Ott H.W. et al.: Protein sites of attack of N-chlorotaurine in Escherichia coli. Proteomics 2006, 6, 865. 2. Barua M., Liu Y., Quinn M.R.: Taurine chloramine inhibits inducible nitric oxide synthase and TNF-alpha gene expression in activated alveolar macrophages: decreased NF-kappaB activation and IkappaB kinase activity. J. Immunol. 2001, 167, 2275. 3. Benov L., Fridovich I.: Escherichia coli exhibits negative chemotaxis in gradients of hydrogen peroxide, hypochlorite, and N-chlorotaurine: products of the respiratory burst of phagocytic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1996, 14, 4999. 4. Bess J.W., Powell P.J., Issaq H.J. et al.: Tightly bound zinc in human immunodeficiency virus type 1, human T-cell leukemia virus type I, and other retroviruses. J. Virol. 1992, 66, 840. 5. Bia³ecka A., Mak M., Biedroñ R. et al.: Different pro-inflammatory and immunogenic potentials of Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis: implications for chronic inflammatory acne. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2005, 53, 79. 6. Bitoun M., Tappaz M.: Gene expression of taurine transporter and taurine biosynthetic enzymes in hyperosmotic states: a comparative study with the expression of the genes involved in the accumulation of other osmolytes. Adv. Exp. Med. Biol. 2000, 483, 239. 7. Brosnan J.T., Brosnan M.E.: The sulfur-containing amino acids: an overview. J. Nutr. 2006, 136, 1636S. 8. Chor¹¿y M., Kontny E., Marcinkiewicz J., Maœliñski W.: Taurine chloramine modulates cytokine production by human peripheral blood mononuclear cells. Amino Acids 2002, 23, 407. 9. Cunnigham C., Tipton K.F., Dixon H.B.: Conversion of taurine into N-Chlorotaurine (taurine chloramine) and sulpoacetoaldehyde .In response to oxidative stress. Biochem. J. 1998, 330, 939. 10. Della Corte L., Crichton R.R., Duburs G. et al.: The use of taurine analogues to investigate taurine functions and their potential therapeutic applications. Amino Acids 2002, 23, 367. 11. Dudani A.K., Martyres A., Fliss H.: Short communication: rapid preparation of preventive and therapeutic whole-killed retroviral vaccines using the microbicide taurine chloramine. AIDS Res. Hum. Retroviruses 2008, 24, 635. 12. El Idrissi A., Trenkner E.: Taurine as a modulator of excitatory and inhibitory neurotransmission. Neurochem. Res. 2004, 29, 189. 13. Fukuda K., Hirai Y., Yoshida H., Nakajima T., Usui T.: Free amino acid content of lymphocytes and granulocytes compared. Clin. Chem. 1982, 28, 1758. 14. Fürnkranz U., Nagl M., Gottardi W. et al.: Cytotoxic activity of N-chlorotaurine on Acanthamoeba spp.

Antimicrob. Agents Chemother. 2008, 52, 470. 15. Fürnkranz U., Nagl M., Gottardi W. et al.: Nchlorotaurine shows high in vitro activity against promastigotes and amastigotes of Leishmania spp. J. Med. Microbiol. 2009, 18. 16. Gaut J. P., Yeh G.C., Tran H.D. et al.: Neutrophils employ the myeloperoxidase system to generate antimicrobial brominating and chlorinating oxidants during sepsis. Proc. Natl. Acad. Sci. 2001, 98, 11961. 17. Gordon R.E., Shaked A.A., Solano D.F.: Taurine protects hamster bronchioles from acute NO2-induced alterations. Am. J. Pathol. 1986, 125, 585. 18. Hagar H.H.: The protective effect of taurine against cyclosporine A-induced oxidative stress and hepatotoxicity in rats. Toxicol. Lett. 2004, 151, 335. 19. Henderson J.P., Byun J, Williams M.V. et al.: Production of brominating intermediates by myeloperoxidase. J. Biol. Chem. 2001, 275, 7867 20. Hofer E., Neher A., Gunkel AR., Nagl M.: In vitro study on the influence of N-chlorotaurine on the ciliary beat frequency of nasal mucosa. Am. J. Rhinol. 2003, 17, 149. 21. Huxtable R.J.: Physiological actions of taurine. Physiol. Rev. 1992, 72, 101. 22. Jung Y., Kim H.H., Kim H. et al.: Evaluation of 5aminosalicyltaurine as a colon-specific prodrug of 5aminosalicylic acid for treatment of experimental colitis. Eur. J. Pharm. Sci. 2006, 28, 26. 23. Kim H., Jeon H., Kong H. et al.: A molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of taurine-conjugated 5-aminosalicylic acid in inflamed colon. Mol. Pharmacol. 2006, 69, 1405. 24. Kontny E., Chorazy-Massalska M., Rudnicka W. et al.: Cytotoxicity of taurine metabolites depends on the cell type Adv. Exp. Med. Biol. 2006, 583, 157. 25. Kontny E., Grabowska A., Kowalczewski J.: Taurine chloramine inhibition of cell proliferation and cytokine production by rheumatoid arthritis fibroblastlike synoviocytes. Arthritis. Rheum. 1999, 42, 2552. 26. Kontny E., Maœliñski W., Marcinkiewicz J.: Antiinflammatory activities of taurine chloramine: implication for immunoregulation and pathogenesis of rheumatoid arthritis. Adv. Exp. Med. Biol. 2003, 526, 329. 27. Kontny E., Rudnicka W., Chorazy-Massalska M. et al.: Taurine chloramine inhibits proliferation of rheumatoid arthritis synoviocytes by triggering a p53-dependent pathway. Inflamm. Res. 2006, 55, 446. 28. Kontny E., Szczepañska K., Kowalczewski J. et al.: The mechanism of taurine chloramine inhibition of cytokine (interleukin-6, interleukin-8) production by rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes. Arthritis. Rheum. 2000, 43, 2169. 29. Kontny E., Wojtecka-£ukasik E., Rell-Bakalarska K.: Impaired generation of taurine chloramine by synovial fluid neutrophils of rheumatoid arthritis patients. Amino Acids. 2002, 23, 415. 30. Koprowski M., Marcinkiewicz J.: Taurine Chloramine - its role in immunity and new perspectives fro clinical use. Centr. Eur. J. Immunol. 2002, 27, 69. 31. Kulasek G., Jank M., Sawosz E.: Biologiczna rola tauryny u ssaków. ¯ycie weterynaryjne 2004, 79, 603. 32. Kwaœny-Krochin B., Bobek M., Kontny E. et al.: Effect of taurine chloramine, the product of activated neutrophils, on the development of collagen-induced arthritis in DBA 1/J mice. Amino Acids 2002, 23, 419. 33. Lorenz K., Mayer D., Bruhn G. et al.: Effect of Nchlorotaurine mouth rinses on plaque regrowth and plaque vitality. Clin. Oral. Investig. 2009, 13, 9. 34. Mahalakshmi K., Pushpakiran G., Anuradha C.V.: Taurine prevents acrylonitrile-induced oxidative stress in rat brain. Pol. J. Pharmacol. 2003, 55, 1037. 35. Mainnemare A., Mégarbane B., Soueidan A. et al.: Hypochlorous acid and taurine-Nmonochloramine in periodontal diseases J. Dent. Res. 2004, 83, 823. 36. Marcinkiewicz J.: Neutrophil chloramines: missing links between innate and acquired immunity. Immunol. Today. 1997, 18, 577. 37. Marcinkiewicz J., Biedroñ R., Bia³ecka A. et al.: Susceptibility of Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis to killing by MPO-halide system products. Implication for taurine bromamine as a new candidate for topical therapy in treating acne vulgaris. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2006, 54, 61. 38. Marcinkiewicz J., G³uszko P., Kontny E. et al.: Is Taurolidine a candidate for treatment of rheumatoid arthritis? Clin. Exp. Rheumatol. 2007, 25, 211.

337

39. Marcinkiewicz J., Grabowska A., Bereta J. et al.: Taurine chloramine down-regulates the generation of murine neutrophil inflammatory mediators. Immunopharmacology. 1998, 40, 27. 40. Marcinkiewicz J., Grabowska A., Bereta J., Stelmaszynska T.: Taurine chloramine, a product of activated neutrophils, inhibits in vitro the generation of nitric oxide and other macrophage inflammatory mediators. J. Leukoc. Biol. 1995; 58, 667. 41. Marcinkiewicz J., Kurnyta M., Biedroñ R. et al.: Anti-inflammatory effects of taurine derivatives (taurine chloramine, taurine bromamine, and taurolidine) are mediated by different mechanisms. Adv. Exp. Med. Biol. 2006, 583, 481. 42. Marcinkiewicz J., Mak M., Bobek M. et al.: Is there a role of taurine bromamine in inflammation? Interactive effects with nitrite and hydrogen peroxide. Inflamm. Res. 2005, 54, 42. 43. Marcinkiewicz J., Nowak B., Grabowska A. et al.: Regulation of murine dendritic cell functions in vitro by taurine chloramine, a major product of the neutrophil myeloperoxidase-halide system. Immunology. 1999,98,371. 44. Marcinkiewicz J., Walczewska M., Olszanecki R. et al.: Taurine haloamines and heme oxygenase-1 cooperate in the regulation of inflammation and attenuation of oxidative stress. Adv. Exp. Med . Biol. 2009, 643, 439. 45. Marcinkiewicz J., Wojas-Pelc A., Walczewska M. et al.: Topical taurine bromamine, a new candidate in the treatment of moderate inflammatory acne vulgaris: a pilot study. Eur. J. Dermatol. 2008, 18, 433. 46. Nagl M., Gottardi W.: Rapid killing of Mycobacterium terrae by N-chlorotaurine in the presence of ammonium is caused by the reaction product monochloramine. J. Pharm. Pharmacol. 1998, 50, 1317. 47. Nagl M., Gruber A., Fuchs A. et al.: Impact of Nchlorotaurine on viability and production of secreted aspartyl proteinases of Candida spp. Antimicrob. Agents. Chemother. 2002, 46, 1996. 48. Nagl M., Hengster P., Semenitz E., Gottardi W.: The postantibiotic effect of N-chlorotaurine on Staphylococcus aureus. Application in the mouse peritonitis model. J. Antimicrob. Chemother. 1999, 43, 805. 49. Nagl M., Hess M.W., Pfaller K. et al.: Bactericidal activity of micromolar N-chlorotaurine: evidence for its antimicrobial function in the human defense system. Animicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 2507. 50. Nagl M., Larcher C., Gottardi W.: Activity of Nchlorotaurine against herpes simplex- and adenoviruses. Antiviral. Res. 1998, 38, 25. 51. Nagl M., Lass-Flörl C., Neher A. et al.: Enhanced fungicidal activity of N-chlorotaurine in nasal secretion. J. Antimicrob. Chemother. 2001, 47, 871. 52. Nagl M., Miller B., Daxecker F. et al.: Tolerance of N-chlorotaurine, an endogenous antimicrobial agent, in the rabbit and human eye-a phase I clinical study. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1998, 14, 283. 53. Nagl M., Nguyen V.A., Gottardi W. et al.: Tolerability and efficacy of N-chlorotaurine in comparison with chloramine T for the treatment of chronic leg ulcers with a purulent coating: a randomized phase II study. Br. J. Dermatol. 2003, 149, 590. 54. Nagl M., Pfausler B., Schmutzhard E. et al.: Tolerance and bactericidal action of N-chlorotaurine in a urinary tract infection by an omniresistant Pseu-

338

domonas aeruginosa. Zentralbl. Bakteriol. 1998, 288, 217. 55. Naskalski J.W., Marcinkiewicz J., Dro¿d¿ R.: Myeloperoxidase-mediated protein oxidation: its possible biological functions. Clin. Chem. Lab. Med. 2002, 40, 463. 56. Neher A., Gstöttner M., Nagl M. et al.: Nchlorotaurine--a new safe substance for postoperative ear care. Auris. Nasus. Larynx. 2007, 34, 22. 57. Neher A., Nagl M., Appenroth E. et al.: Acute otitis externa: efficacy and tolerability of N-chlorotaurine, a novel endogenous antiseptic agent. Laryngoscope. 2004, 114, 850. 58. Oja S.S., Saransaari P.: Pharmacology of taurine. Proc. West. Pharmacol. Soc. 2007, 50, 8. 59. Olszanecki R., Kurnyta M., Biedroñ R. et al.: The role of heme oxygenase-1 in down regulation of PGE2 production by taurine chloramine and taurine bromamine in J774.2 macrophages. Amino Acids 2008, 35, 359. 60. Olszanecki R., Marcinkiewicz J.: Taurine chloramine and taurine bromamine induce heme oxygenase-1 in resting and LPS-stimulated J774.2 macrophages. Amino Acids 2004, 27, 29. 61. Park E., Quinn M.R., Schuller-Levis G.: Taurine chloramine attenuates the hydrolytic activity of matrix metalloproteinase-9 in LPS-activated murine peritoneal macrophages. Adv. Exp. Med. Biol. 2000;483, 389. 62. Park E., Schuller-Levis G., Jia J.H., Quinn M.R.: Preactivation exposure of RAW 264.7 cells to taurine chloramines attenuates subsequent production of nitric oxide and expression of iNOS mRNA. J. Leukoc. Biol. 1997, 61, 161. 63. Park E., Schuller-Levis G., Quinn M.R.: Taurine chloramine inhibits production of nitric oxide and TNFalpha in activated RAW 264.7 cells by mechanisms that involve transcriptional and translational events. J. Immunol. 1995, 154, 4778. 64. Peskin A.V., Winterbourn C.C.: Taurine chloramine is more selective than hypochlorous acid at targeting critical cysteines and inactivating creatine kinase and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Free. Radic. Biol. Med. 2006, 40 ,45. 65. Petrosian A.M., Haroutounian J.E.: Taurine as a universal carrier of lipid soluble vitamins: a hypothesis. Amino Acids 2000, 19, 409. 66. Quinn M.R., Barua M., Serban V.:Taurine chloramnie inhibits production of inflammatory mediators and iNOS gene expression in alveolar macrophages a tale of two pathways:part II, Ifn-gamma signaling through JAK = STAT. Adv. Exp. Med. Biol. 2003, 526, 349. 67. Quinn M.R., Park E., Schuller-Levis G.: Taurine chloramine inhibits prostaglandin E2 production in activated RAW 264.7 cells by post-transcriptional effects on inducible cyclooxygenase expression. Immunol. Lett. 1996, 50, 185. 68. Reeves E.P., Nagl M., O'Keeffe J. et al.: Effect of Nchlorotaurine on Aspergillus, with particular reference to destruction of secreted gliotoxin. J. Med. Microbiol. 2006, 55, 913. 69. Sadaie M.R., Mukhopadhyaya R., Benaissa Z.N. et al.: Conservative mutations in the putative metalbinding region of human immunodeficiency virus tat disrupt virus replication. AIDS Res. Hum. Retroviruses 1990, 6, 1257. 70. Schuller-Levis G., Quinn M.R., Wright C., Park E.: Taurine protects against oxidant-induced lung injury: possible mechanism(s) of action. Adv. Exp. Med. Biol.

Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 6

1994, 359, 31. 71. Schuller-Levis G.B., Park E.: Taurine: new implications for an old amino acid. FEMS Microbiol. Lett. 2003, 226, 195. 72. Serban V., Liu Y., Quinn M.R.: Production of nitric oxide by activated microglial cells is inhibited by taurine chloramine. Adv. Exp. Med. Biol. 2003, 526, 357. 73. Sturman J.A.: Taurine in development. Physiol. Rev. 1993, 73, 119. 74. Sturman J.A., Messing J.M., Rossi S.S.: Tissue taurine content, activity of taurine synthesis enzymes and conjugated bile acid composition of taurine-deprived and taurine-supplemented rhesus monkey infants at 6 and 12 mo of age. J. Nutr. 1991, 121, 854. 75. Szymañski K., Winiarska K.: Taurine and its potential therapeutic application. Postêpy. Hig. Med. Doœw. 2008, 62, 75. 76. Teuchner B., Nagl M., Schidlbauer A.: Tolerability and efficacy of N-chlorotaurine in epidemic keratoconjunctivitis--a double-blind, randomized, phase-2 clinical trial. J. Ocul. .Pharmacol. Ther. 2005, 21, 157. 77. Teuchner B., Schmid E., Ulmer H. et al.: Tolerability of N-chlorotaurine plus ammonium chloride in the rabbit and human eye - a phase 1 clinical study. Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008, 246, 1723. 78. Thomas E.L., Bozeman P.M., Jefferson M.M. et al.: Oxidation of bromide by the human leukocyte enzymes myeloperoxidase and eosinophil peroxidase. Formation of bromamines. J. Biol. Chem. 1995, 270, 2906. 79. Thomas E.L., Grisham M.B., Melton D.F., Jefferson M.M.: Evidence for a role of taurine in the in vitro oxidative toxicity of neutrophils toward erythrocytes. J. Biol. Chem. 1985, 260, 3321. 80. Tummino P.J., Scholten J.D., Harvey P.J. et al.: The in vitro ejection of zinc from human immunodeficiency virus (HIV) type 1 nucleocapsid protein by disulfide benzamides with cellular anti-HIV activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996, 93, 969. 81. Turpin J.A., Terpening S.J., Schaeffer C.A. et al.: Inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 zinc fingers prevent normal processing of gag precursors and result in the release of noninfectious virus particles. J. Virol. 1996, 70, 6180. 82. Wagener F.A., Volk H.D., Willis D. et al.: Different faces of the heme-heme oxygenase system in inflammation. Pharmacol. Rev. 2003, 55, 551. 83. Watson R.W., Redmond H.P., Mc Carthy J., Bouchier-Hayes D.: Taurolidine, an antilipopolysaccharide agent, has immunoregulatory properties that are mediated by the amino acid taurine. J. Leukoc. Biol. 1995, 58, 299. 84. Weiss S.J., Klein R., Slivka A., Wie M.: Chlorination of taurine by human neutrophils: evidence for hypochlorous acid generation. J. Clin. Invest. 1982, 70, 598. 85. Wright C.E., Tallan H.H., Lin Y.Y., Gaull G.E.: Taurine: biological update. Annu. Rev. Biochem. 1986, 55, 427. 86. Yazdanbakhsh M., Eckmann C.M., Roos D.: Killing of schistosomula by taurine chloramine and taurine bromamine. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1987 , 37, 106. 87. Zhang M., Izumi I., Kagamimori S.et al.: Role of taurine supplementation to prevent exercise-induced oxidative stress in healthy young men. Amino Acids. 2004, 26, 203.

M. Walczewska i wsp.