ARIXTRA® (Fondaparinux) Messung der Fondaparinux-Plasma-Konzentration oder Monitoring der anti-Faktor-Xa-Aktivität von Arixtra® Hinweis: Gern informieren wir Sie über wissenschaftliche Erkenntnisse zu Fondaparinux. Bei diesen Informationen handelt es sich um eine Zusammenstellung von Daten aus der Fachliteratur bzw. bislang unveröffentlichten Studien. Einige der in diesem Schreiben enthaltenen Informationen entsprechen nicht der aktuellen Zulassung von ARIXTRA®. Bitte beachten Sie, dass dieses Schreiben keine Empfehlungen zur Anwendung von ARIXTRA® in einer Weise oder einer Indikation enthält, die nicht der Zulassung entspricht. Bitte beachten Sie die Fach- / Gebrauchsinformation. Zusammenfassung •

Ein klinisches Monitoring der Fondaparinux-Plasma-Konzentration oder der anti-Xa-Aktivität ist aufgrund der geringen intra- und inter-individuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Fondaparinux für die meisten Patienten nicht erforderlich. (2)

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Falls für ausgewählte Patienten-Populationen ein solches Monitoring gewünscht wird, kann ein herkömmliches therapeutisches ArzneimittelMonitoring der Fondaparinux-Plasma-Konzentration durchgeführt werden.

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Die Fondaparinux-Plasma-Konzentrationen werden unter Verwendung automatisierter chromogener anti-Xa-Assays monitoriert, sofern diese mit Fondaparinux kalibriert wurden. Die Ergebnisse werden ähnlich wie beim Therapie-Monitoring anderer Arzneimittel in gravimetrischen Einheiten (mg/l) berichtet.

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Verschiedene chromogene anti-Xa-Assays wurden nach Kalibrierung mit Fondaparinux hinsichtlich der Messung der Fondaparinux-PlasmaKonzentration evaluiert und haben im therapeutischen Bereich eine reproduzierbare Linearität mit akzeptabler Präzision in der Serie („within-run“) sowie von Tag zu Tag („day-to-day“) gezeigt.

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Wichtige Informationen zur Sicherheit von Arixtra® enthält die beiliegende Fachinformation. Bitte beachten Sie besonders Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen”.

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Informationen zum Hintergrund Fondaparinux hat ein lineares pharmakokinetisches Profil, und seine pharmakodynamischen Effekte, insbesondere die Faktor-Xa-Hemmung, korrelieren gut mit der Plasmakonzentration. (1, 2) Aufgrund der geringen intra- und inter-individuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Fondaparinux ist ein Monitoring von Fondaparinux für die meisten Patienten nicht erforderlich. (2) Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit Patienten, die Fondaparinux zur Prophylaxe oder Therapie venöser Thromboembolien (VTE) erhalten hatten, kein Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Fondaparinux und irgendeinem der Wirksamkeits- oder Sicherheitsendpunkte (Blutungen) beobachtet. (3) Dennoch kann, basierend auf den Informationen aus der Erfahrung mit dem Monitoring niedermolekularer Heparine, das Monitoring ausgewählter Patienten-Populationen wünschenswert sein. Sollte für diese Patienten-Populationen das Monitoring von Fondaparinux gewünscht werden, kann dies unter Verwendung automatisierter chromogener anti-Faktor-Xa-Assays erfolgen, sofern diese mit Fondaparinux statt mit Heparinen kalibriert wurden. Außerdem werden die Fondaparinux-Plasma- oder -SerumKonzentrationen direkt gemessen und in gravimetrischen Einheiten (mg/l) angegeben, was die bevorzugte Methode des Monitorings von Fondaparinux ist.

Unterschiede zwischen den Heparinen und Fondaparinux Die Heparine, einschließlich unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (NMH) und Heparinoiden, repräsentieren eine heterogene Mischung von Verbindungen, die in unterschiedlichen relativen Ausmaßen den Faktor Xa und Thrombin inhibieren. (4) Daher ist bei diesen Präparaten ein herkömmliches Monitoring der Arzneimittel-Therapie nicht möglich. Die Dosierung und das anti-Xa-Monitoring dieser Präparate basieren daher auf ihrer Aktivität, die dann in Einheiten (Units) oder internationalen Einheiten angegeben wird und nicht in der absoluten Arzneimittel-Menge. Das Einheiten-System zur Angabe der Aktivität der Heparine darf nicht auf nicht-HeparinPräparate wie Fondaparinux generalisiert werden. (1) Anders als Heparine ist Fondaparinux ein reiner, homogener Wirkstoff, und die Dosierung sowie Dosis-Adjustierung basieren auf ihrem gravimetrischen Gewicht. (2) Es gibt derzeit kein System, mit dem die anti-Xa-Aktivitäten von Heparin, NMH und Fondaparinux bestimmt werden können, so dass ein direkter Vergleich der anti-Xa-Aktivitäten dieser Produkte nicht möglich ist. Daher könnte die Verwendung von anti-Faktor-Xa-Einheiten für Fondaparinux irreführen und zu Fehlinterpretationen führen, weil die Ergebnisse der antiFaktor-Xa-Einheiten je nach verwendetem Assay differieren können. (5, 6) Daher sollte, falls ein Monitoring der Therapie mit Fondaparinux gewünscht wird, die Plasmakonzentration, ausgedrückt in gravimetrischen Einheiten, bestimmt werden. Dies ist analog zum Monitoring vieler anderer Arzneimittel die bevorzugte Methode des klinischen Monitoring. (2, 6)

Die Konzentration von Fondaparinux im Plasma (oder Urin) wird mit automatisierten BioAssay-Methoden gemessen, die ein chromogenes anti-Faktor-Xa-Assay einsetzen, das unter Verwendung von Fondaparinux-Standards kalibriert sein muss. Da hier kommerziell für Heparine und NMH verfügbare anti-Faktor-Xa-Assays benutzt werden und mit den Präparaten unterschiedliche Einheiten assoziiert sind, sind hier Sorgfalt und Aufmerksamkeit bei der Wahl des Assay-Kalibrators sowie dem Bericht der Ergebnisse geboten, um eine genaue Interpretation der Plasmakonzentrations-Ergebnisse sicherzustellen. (6, 7) Wenn die Fondaparinux-Konzentration gemessen werden soll, muss ARX_Monitoring_V2.doc

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die Kalibrierung des anti-Faktor-Xa-Assays auch mit Fondaparinux, zugegeben zu normalem Plasma oder Serum, durchgeführt werden. (1, 5, 6)

Monitoring der steady-state-Plasmakonzentration von Fondaparinux bei Patienten In einem Dosisbereich von 2 bis 8 mg täglich subkutan verlaufen die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Fondaparinux linear. (3) Die pharmakodynamischen Effekte von Fondaparinux, insbesondere die Faktor-Xa-Hemmung, korrelieren gut mit seiner Plasmakonzentration. (2, 5, 6) Erwachsene In der folgenden Tabelle 1 werden die mittleren steady-state-Plasmakonzentrationen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (Peak) und –minimums (Trough) zusammengefasst. Die erwachsenen Patienten hatten einmal täglich 2,5 bis 10,0 mg Fondaparinux als subkutane Injektion erhalten. (1) Die steady-state-Werte wurden frühestens am 4. Tag der einmal täglichen Gabe bestimmt, jeweils vor der Neu-Dosierung (Trough) sowie 1-3 Stunden nach Gabe einer Dosis (Peak). (3) Die maximale Plasma-Konzentration sollte etwa 3 Stunden nach Dosierung erreicht werden. (1) Tabelle 1. Mittlere Steady-State Plasmakonzentrationen von Fondaparinux* bei erwachsenen Patienten nach täglicher subkutan-Gabe von Fondaparinux (1, 3, 5)

Tägliche SC-Dosis

N

Vor Neu-Dosierung („Trough“)

N

Ca. 1-3 Stunden nach Dosierung („Peak“)

168

0,14 – 0,19 mg/l

904

0,39 – 0,50 mg/l

127

0,46 – 0,62 mg/l

125

1,20 – 1,26 mg/l

VTE-Prophylaxe 2,5 mg VTE-Therapie 5,0 mg (100 kg) SC = subkutan VTE = venöse Thromboembolie * gemessen mittels anti-Faktor-Xa-Assay, kalibriert mit Fondaparinux Kinder Ein Review der publizierten medizinischen Literatur identifizierte zwei pädiatrische Patienten, die täglich 1,5 mg Fondaparinux subkutan erhalten hatten. Einer der Patienten hatte über einen Zeitraum von 6 Monaten konstante Fondaparinux-Plasmakonzentrationen von 0,3-0,5 mg/l. Dabei wurde nicht berichtet, zu welchem Zeitpunkt des Dosierungsintervalls die Plasmakonzentration bestimmt wurde. (8) Bei dem zweiten Patienten lag die Peak-Plasmakonzentration von Fondaparinux nach der vierten und fünften Gabe bei 0,71-0,77 mg/l (abgenommen 2 Stunden nach Dosierung) und die Trough-Konzentration bei 0,18 mg/l. (9) ARX_Monitoring_V2.doc

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Fondaparinux-Plasmakonzentration in kommerziellen Anti-Faktor-Xa-Assay Verschiedene chromogene anti-Faktor-Xa-Assays wurden zur Bestimmung der Fondaparinux-Plasmakonzentration evaluiert. (6, 7, 10, 11) In diesen Assays wird ein PlasmaKalibrator zu einer bekannten Menge von Faktor Xa und einem Überschuss an Antithrombin gegeben. Fondaparinux bindet an das Antithrombin in der Probe, das nachfolgend Faktor Xa inhibiert. Der restliche (nicht inhibierte) Faktor Xa spaltet ein chromogenes Substrat, wodurch eine farbige Verbindung freigesetzt wird. Dabei ist die Fondaparinux-Konzentration umgekehrt proportional zur spektrophotometrisch gemessenen Farbmenge (optischen Dichte). Die Fondaparinux-Konzentration in einer Patienten-Probe wird anhand der Kalibrations-Kurve (Konzentration – Reaktion) bestimmt, die mit normalen Plasmaproben und bekannten Fondaparinux-Mengen erstellt wurde. Depasse et al. berichteten eine Linearität, die unter Verwendung des Stachrom® HeparinAssays (Diagnostic Stago) für einen Bereich von bis zu 1,5 mg/l Fondaparinux bestand und für das STA-Rotachrom® Heparin-Assay (Diagnostica Stago) oder das Coatest® NMHAssay (Instrumentation Laboratory) bis 2,0 mg/l reichte. (7, 10) Van Dreden et al. bestätigten bei Verwendung des STA- Rotachrom®-Heparin-Assays einen linearen Bereich von 0,1-2,0 mg/l Fondaparinux. Die assoziierte Variabilität in der Serie („within-run“) und von Serie zu Serie (“between-run”) (Variationskoeffizient, % VK) betrug 3.5% bzw. 3.8%. Unter Verwendung des Heptests (Haemachem) wurde bis 2,0 mg/l Fondaparinux eine Antwort in Form einer gekrümmten Linie beobachtet mit einer Variabilität in der Serie („within-run“) und von Serie zu Serie (“between-run”) % VK von 9,2% bzw. 11,6%. (6) Paolucci et al. entwickelten und beschrieben zwei sensitive chromogene anti-Faktor-XaAssays für Fondaparinux. Die Methoden unterschieden sich in der Inkubationszeit von Fondaparinux und Faktor Xa (90 Sekunden oder bis zu 18 Minuten), den Kalibrierungsbereichen (0.042-0.84 mg/l oder 0.0024-0.090 mg/l) und den unteren Bestimmungsgrenzen (0.042 mg/l oder 0.0192 mg/l). Die Autoren schlussfolgerten, dass beide Methoden konsistente und reproduzierbare Ergebnisse lieferten und dass sie auch auf andere biologische Flüssigkeiten wir Urin anwendbar sind (kein Matrix-Effekt beobachtet). (11) Paolucci et al. bewerteten außerdem potentielle Quellen für präanalytische Fehler bei antiFaktor-Xa-Assays für Fondaparinux. Die Fondaparinux-Plasmakonzentration wurde nicht beeinflusst durch das Vorhandensein von Blutzellen in der Probe (0,2%), die Verwendung von Zitrat oder EDTA als Antikoagulans bei der Blutentnahme, die Lagerung der Probe bei Raumtemperatur für 24 Stunden oder bei -20°C für 2 Jahre, oder das wiederholte Einfrieren und Auftauen (bis zu 3-4 Zyklen) der Probe. (11)

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Fachbereich Innere Medizin 3, Herz-Kreislauf / Antithrombotika

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Anlage Fachinformation Arixtra®

Literatur 1. Fachinformation Arixtra® 2. Bauer KA. New pentasaccharides for prophylaxis of deep vein thrombosis. Chest. 2003; 124:364S 370S. * 3. Data on File. GlaxoSmithKline, Module 2.7 Arixtra® Clinical Summary EN-E01, Section 2.7.2.3.4 Pharmacokinetics-Pharmacodynamics, June 2003. * 4. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin. Chest. 2004; 126:188S-203S. * 5. Data on File. GlaxoSmithKline, Arixtra® NDA Submission, Human Pharmacokinetics and Bioequivalence Summary, 2001. * 6. Van Dreden P, Fontaine S, Woodhams. Anti-Xa activity monitoring of the synthetic pentasaccharide fondaparinux (abstract). Available at http://www.thrombosis2004.org/data/fp11.htm Accessed December 2004. * 7. Van Dreden P, Depasse F, Gerotziafas GT et al. Fondaparinux anti-Xa activity: A comparison of one clotting assay and chromogenic substrate assays (abstract). Available at http://www.hematology.org. Accessed February 2005. * 8. Young G. Current and future antithrombotic agents in children. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2004; 2:523-534. * 9. Boshkov LK, Kirby A, Heushckel M. Pharmacokinetics of fondaparinux by anti-Xa levels and clinical response to anticoagulation in a 4-month old congenital cardiac patient with heparin-induced thrombocytopenia and established venous thrombosis transitioned from argatroban to fondaparinux (abstract). Available at http://www.hematology.org. * 10. Depasse F, Gerotziafas GT, Van Dreden, et al. Measurement of synthetic pentasaccharide fondaparinux (Arixtra®) anti-Xa activity (abstract). Available at: http://www.med.unc.edu/isth/. Accessed February 2005. * 11. Paolucci F, Van Aarle FGB, Capdevila A, et al. Two sensitive chromogenic assays of fondaparinux sodium (Arixtra®), a new synthetic and selective inhibitor of factor Xa, in plasma (abstract). Available at: http://www.med.unc.edu/isth/, Accessed February 2005. *

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