Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig J Reprod...
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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig J Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................9 FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................9 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10 TABLAS......................................................................................................................................................................16 Characteristics of included studies.....................................................................................................................16 Table 01 ELECTRONIC SEARCH STRATEGIES...............................................................................................31 Table 02 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: IL2RA VERSUS PLACEBO/ NO TREATMENT....32 Table 03 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: IL2RA VERSUS OTHER ANTIBODY..................33 Table 04 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: OTHER COMPARISONS....................................33 CARÁTULA................................................................................................................................................................34 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................35 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................40 01 aRIL2 versus placebo o ningún tratamiento..................................................................................................40 01 Mortalidad...............................................................................................................................................40 02 Pérdida del injerto o muerte con aloinjerto en funcionamiento..............................................................41 03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia..............................................................................................42 04 Rechazo agudo - confirmado clínicamente o con biopsia......................................................................43 05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides..........................................................................................44 06 Neoplasia - total......................................................................................................................................45 07 Infección - todas por CMV......................................................................................................................46 08 Infección - Viremia por CMV...................................................................................................................47 09 Infección - CMV invasor..........................................................................................................................48 10 Neoplasia - piel no melanoma................................................................................................................49 11 Neoplasia- otras.....................................................................................................................................50 12 Función retardada del injerto..................................................................................................................50 13 Infección - total.......................................................................................................................................51 14 Infección bacteriana................................................................................................................................52

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15 Infección viral..........................................................................................................................................53 16 Infección micótica...................................................................................................................................54 17 Pérdida del Injerto censurada por la muerte con injerto en funcionamiento..........................................55 02 aRIL2 versus otro anticuerpo.........................................................................................................................56 01 Mortalidad...............................................................................................................................................56 02 Pérdida del injerto o muerte con un injerto en funcionamiento..............................................................57 03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia..............................................................................................58 04 Rechazo agudo - presunción clínica o confirmado con biopsia.............................................................59 05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides..........................................................................................60 06 Neoplasia - total......................................................................................................................................61 07 Infección - todas por CMV......................................................................................................................62 08 Infección - Viremia por CMV...................................................................................................................63 09 Infección - CMV invasor..........................................................................................................................64 10 Neoplasia - piel no melanoma................................................................................................................64 11 Neoplasia - otra......................................................................................................................................65 12 Función retardada del injerto..................................................................................................................65 13 Nefropatía crónica del aloinjerto.............................................................................................................66 14 Infección - total.......................................................................................................................................66 15 Todas las infecciones virales..................................................................................................................67 16 Todas las infecciones bacterianas..........................................................................................................67 17 Reacción adversa al fármaco de estudio................................................................................................67 18 Pérdida del injerto censurada por muerte con injerto en funcionamiento..............................................68 19 Rechazo agudo - clínico, por anticuerpo................................................................................................69 20 Leucopenia.............................................................................................................................................69 21 Trombocitopenia.....................................................................................................................................70 22 Fiebre.....................................................................................................................................................70 23 Investigación de heterogeneidad: infección por CMV.............................................................................71 24 Investigación de heterogeneidad: reacción adversa al fármaco del estudio...........................................71 03 Dosis no estándar de aRIL2 versus dosis estándar de aRIL2.......................................................................72 01 Mortalidad...............................................................................................................................................72 02 Pérdida del injerto...................................................................................................................................72 03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia..............................................................................................73 04 Rechazo agudo - presunción clínica y confirmado con biopsia..............................................................73 05 Función retardada del injerto..................................................................................................................74 06 Neoplasia - total......................................................................................................................................74 07 Infección: total por CMV..........................................................................................................................74 14 Infección - total.......................................................................................................................................75 04 Estratificación de aRIL2 versus anticuerpo por otro anticuerpo....................................................................75 01 Rechazo agudo a los 3 meses confirmado con biopsia.........................................................................75 02 Mortalidad a 1 año..................................................................................................................................76 04 Pérdida del injerto a 1 año......................................................................................................................77 05 Rechazo agudo a los 6 meses confirmado con biopsia.........................................................................78 06 Infección por CMV total a los 3 meses...................................................................................................79 05 Basiliximab versus Daclizumab.....................................................................................................................79

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01 Mortalidad...............................................................................................................................................79 02 Pérdida del injerto...................................................................................................................................80 03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia..............................................................................................80 05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides..........................................................................................80 06 Neoplasia - total......................................................................................................................................81 07 Infección: total por CMV..........................................................................................................................81 06 Comparación indirecta de aRIL2: basiliximab versus daclizumab.................................................................82 03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia..............................................................................................82 04 Rechazo agudo - confirmado clínicamente o con biopsia......................................................................83 06 Neoplasia - total......................................................................................................................................84 07 Infección - todas por CMV......................................................................................................................85 17 Pérdida del injerto censurada por la muerte...........................................................................................86 07 aRIL2 + MMF sin inhibidor de calcineurina versus inhibidor de calcineurina + AZA sin aRIL2.....................87 01 Mortalidad...............................................................................................................................................87 02 Pérdida del injerto...................................................................................................................................87 03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia..............................................................................................87 14 Infección - total.......................................................................................................................................88 08 aRIL2 versus esteroides................................................................................................................................88 01 Mortalidad...............................................................................................................................................88 02 Pérdida del injerto o muerte...................................................................................................................89 03 Pérdida del injerto censurada por la muerte...........................................................................................89 04 Rechazo agudo - presunción clínica y confirmado con biopsia..............................................................90 05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides..........................................................................................90 06 Infección - todas por CMV......................................................................................................................90

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig J Esta revisión debería citarse como: Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig J. Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 26 de noviembre de 2003 Fecha de la modificación significativa más reciente: 17 de noviembre de 2003

RESUMEN Antecedentes Los antagonistas del receptor de interleuquina 2 (aRIL2) se usan como tratamiento de inducción en la profilaxis del rechazo agudo en los receptores de transplantes renales. El uso de aRIL2 ha aumentado de forma sostenida, con un 38% de nuevos receptores de transplantes renales en los Estados Unidos y un 23% en Australasia que recibieron aRIL2 en 2002. Objetivos El objetivo de este estudio es identificar y resumir sistemáticamente los efectos del uso de un aRIL2, como un agregado al tratamiento estándar o como una opción a otro tratamiento de anticuerpos. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) (junio de 2003), el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (en la Cochrane Library, número 3, 2002), MEDLINE (1966 a noviembre de 2002) y EMBASE (1980 a noviembre de 2002). Se hicieron búsquedas manuales en las listas de referencias y resúmenes de congresos y reuniones científicas desde 1998 hasta 2003. Se estableció contacto con los grupos del ensayo, los autores de los informes incluidos y los fabricantes del fármaco. Criterios de selección Los ensayos controlados aleatorios (ECA) en todos los idiomas que comparaban aRIL2 con placebo, ningún tratamiento, otro aRIL2 u otro tratamiento de anticuerpo. Recopilación y análisis de datos Se obtuvieron los datos, la calidad fue evaluada de forma independiente por dos revisores y las diferencias fueron resueltas mediante discusión. Los resultados dicotómicos se informaron como riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Resultados principales Se incluyeron ciento diecisiete informes de 38 ensayos que incluían a 4893 participantes. En los casos donde se comparó el aRIL2 con placebo (17 ensayos; 2786 pacientes), la pérdida del injerto no fue significativamente diferente al año (RR 0,83; IC del 95%: 0,66 a 1,04) o a los tres años (RR 0,88; IC del 95%: 0,64 a 1,22). El rechazo agudo se redujo significativamente a los seis meses (RR 0,66; IC del 95%: 0,59 a 0,74) y al año (RR 0,67; IC del 95%: 0,60 a 0,75). Al año, la infección por citomegalovirus (CMV) (RR 0,82; IC del 95%: 0,65 a 1,03) y la neoplasia (RR 0,67; IC del 95%: 0,33 a 1,36) no fueron significativamente diferentes. En los casos donde los aRIL2 se compararon con otro tratamiento de anticuerpos, no se demostró ninguna diferencia significativa de los efectos del tratamiento; sin embargo, los efectos adversos favorecen fuertemente a los aRIL2.

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Conclusiones de los autores Dado un riesgo de rechazo del 40%, siete pacientes necesitarían tratamiento con aRIL2 para prevenir que un paciente tenga rechazo, sin mejoría definida en la supervivencia del injerto o del paciente. No hay ninguna diferencia evidente entre basiliximab y daclizumab. Los aRIL2 son tan efectivos como otros tratamientos de anticuerpos y sus efectos secundarios son significativamente menores

✦ ANTECEDENTES El trasplante renal es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT). En el mundo desarrollado hay aproximadamente 280 pacientes por millón de habitantes (pmh) con un trasplante renal en funcionamiento, cifra que ha aumentado a lo largo de los años noventa. La tasa de trasplante es de alrededor de 30 pacientes pmh y entre el 30% a 40% de los órganos transplantados provienen de donantes vivos. La supervivencia del injerto más allá de cinco años ha permanecido inalterada desde los años setenta, con una disminución anual promedio de aproximadamente 5%. Las listas de espera para transplantes siguen creciendo y la demanda excede la disponibilidad de órganos. Las estrategias para aumentar la disponibilidad de órganos de donantes y para prolongar la supervivencia de aloinjertos renales se han convertido en las prioridades del trasplante renal ( ANZDATA 2002; UKTSSA 2002; UNOS 2002). Muchos factores influyen el resultado del trasplante. Ante la falta de inmunosupresión, los órganos transplantados experimentan un daño progresivo mediado por el sistema inmune (rechazo). El tratamiento inmunosupresor estándar consta de la inducción inicial y luego los regímenes de mantenimiento para prevenir el rechazo, con ciclos cortos de tratamiento inmunosupresor más intensivo para tratar los episodios de rechazo agudo. Los protocolos estándar vigentes incluyen típicamente tres grupos de fármacos, cada uno dirigido a un sitio en la activación de linfocitos T y la cascada de proliferación, fundamental en el proceso de rechazo: inhibidores de calcineurina (p.ej. ciclosporina, tacrolimo), los agentes antiproliferativos (p.ej. azatioprina, mofetil micofenolato) y los esteroides (prednisolona) (Hong 2000). La supervivencia a corto plazo del injerto está relacionada con el control del proceso de rechazo agudo. El riesgo de rechazo del injerto es mayor en el período inmediato posterior al trasplante y, por consiguiente, la inmunosupresión comienza a altos niveles. Esto es por el uso de dosis mayores de los agentes usados en el tratamiento de mantenimiento o por el agregado de una preparación de anticuerpos antilinfocitos T o un anticuerpo policlonal antilinfocito (p.ej. globulina antitimocito) o un anticuerpo monoclonal (p.ej. muromonab-CD3). La causa principal de la pérdida del injerto a largo plazo es la nefropatía crónica del aloinjerto, un proceso mal definido caracterizado clínicamente por el deterioro progresivo de la función del injerto, la proteinuria y la hipertensión y

patológicamente por cicatrización en la biopsia. La nefropatía crónica del aloinjerto es una consecuencia de la lesión inmunológica y no inmunológica. Los factores inmunológicos incluyen compatibilidad HLA, episodios de rechazo agudo e inmunosupresión subóptima. Los factores no inmunológicos de importancia implicados son las características donante órgano, la función retardada del injerto, los factores relacionados con el receptor, la hipertensión, la hiperlipidemia y la toxicidad aguda y crónica de los inhibidores de calcineurina (Suthanthiran 1994). A lo largo de los últimos años se han desarrollado agentes inmunosupresores alternativos con la intención de influir en los factores de riesgo de la nefropatía crónica del aloinjerto y, de esta manera, incrementar la supervivencia de los aloinjertos renales. Estos agentes reflejan el progreso en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que median el rechazo de aloinjertos, y su objetivo es aumentar la selectividad y la especificidad de la inmunosupresión y al mismo tiempo evitar las complicaciones del exceso de inmunosupresión (infección y neoplasia). Estos agentes nuevos se dirigen a sitios alternativos en la cascada de activación de linfocitos T e incluyen sirolimus y los antagonistas receptores de interleuquina 2 (aRIL2) basiliximab y daclizumab (Denton 1999; Pascual 2002). El uso de aRIL2 ha aumentado mundialmente año a año, con un 38% de nuevos receptores de transplantes renales en los Estados Unidos y un 23% en Australasia que recibieron aRIL2 en 2002 (ANZDATA 2002; UNOS 2002). Los aRIL2 son anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados (murino/humano) IgG unidos a la subunidad alfa del receptor de IL2 presente sólo en los linfocitos T activados. La unión de IL2 a su receptor induce señales mensajeras secundarias que estimulan al linfocito T para ingresar al ciclo celular y proliferar, hecho que da lugar a la expansión y la diferenciación clonal. Los aRIL2 inhiben esta activación mediada por IL2. La justificación del uso de aRIL2 ha sido como agente de inducción en combinación con agentes estándar para tratar de prevenir el rechazo agudo o para disminuir la exposición a los inhibidores de calcineurina (en particular en receptores considerados en alto riesgo de retardo de la función del injerto inicial); de ese modo, se mejoran sus efectos secundarios nefrotóxicos a corto y largo plazo (denominados regímenes reducidos del inhibidor de calcineurina) (Goebel 2000; Cibrik 2001)

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Hasta la fecha no se ha demostrado ninguna combinación de agentes inmunosupresores que prevenga la nefropatía crónica del aloinjerto o prolongue la supervivencia del aloinjerto o del paciente. La opinión actual favorece la reducción al mínimo de la lesión temprana del injerto y el uso del tratamiento de inducción (incluidos los aRIL2) para prevenir el rechazo agudo, en particular en los pacientes de alto riesgo. Los grupos de alto riesgo incluyen a los adultos jóvenes y los niños, los receptores de riñón con trasplante de páncreas y los pacientes 'sensibilizados'. Los pacientes sensibilizados son aquellos con títulos altos de anticuerpos anti-HLA circulantes, hecho que puede ocurrir como resultado de una enfermedad subyacente, trasplante anterior, embarazo anterior o transfusión de sangre. Sin embargo, no hay ninguna prueba directa de que una disminución en las tasas de rechazo temprano se traduzca en un aumento uniforme de la supervivencia del injerto a largo plazo para todos (Pascual 2001; Vanrenterghem 2001). No obstante, ha habido una considerable variabilidad en el uso de los agentes inmunosupresores estándar y los agentes más nuevos por parte de los médicos, en la combinación y en el régimen de dosificación, tanto geográficamente como dentro de los grupos de pacientes. Sigue siendo incierto si los nuevos regímenes son inmunosupresores más específicos o sencillamente más potentes. Existe cierta preocupación acerca de que los fármacos más nuevos o las combinaciones, aunque aparentemente mejoran el resultado temprano del injerto, en realidad pueden aumentar el riesgo de neoplasias o enfermedades cardiovasculares a más largo plazo, lo que de ese modo reduciría la supervivencia de los pacientes (muerte con aloinjerto en funcionamiento). A falta de pruebas claras, el tratamiento de mantenimiento óptimo continúa debatiéndose, en particular la interrupción de los inhibidores de calcineurina y los corticosteroides después del primer año posterior al trasplante (Vanrenterghem 2001). El objetivo de esta revisión sistemática es evaluar la contribución de los aRIL2 en cuanto a beneficios y daños a corto y largo plazo, en los receptores de transplantes renales. OBJETIVOS Evaluar los beneficios y los daños, además de la inmunosupresión estándar de aRIL2, en los receptores de transplantes renales cuando se agregan a un régimen de tratamiento estándar doble o triple o se utilizan en lugar de otro agente. Determinar si la variación de los beneficios y los daños, en términos absolutos o relativos, depende del tipo de aRIL2 utilizado.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los ensayos controlados cuasialeatorios en que se utilizó aRIL2 para tratar a los receptores de transplantes renales. Tipos de participantes Los adultos y los niños con ERT que son receptores de un primer o posterior trasplante renal de donante vivo o muerto. Se excluyeron los receptores que han recibido otro órgano sólido además de un trasplante renal (p.ej. riñón y páncreas). Tipos de intervención aRIL2 administrado en el período intraoperatorio o en cualquier momento posterior al trasplante, en combinación con otros agentes inmunosupresores, por cualquier justificación (p.ej. tratamiento de inducción, profilaxis contra rechazo, calcineurina disminuida, etc.). Se incluyeron todos los regímenes de dosificación. Los pacientes de control reciben un aRIL2 diferente o ningún aRIL2, un placebo u otro agente. Tipos de medidas de resultado Las medidas de resultado se relacionan con aquellas usadas por los registros de trasplante para evaluar la supervivencia de pacientes e injertos. Los eventos de resultado se evaluaron a uno, tres y seis meses, uno, tres y cinco años posteriores al trasplante. Las medidas de resultado primarias fueron: - Mortalidad de los pacientes - Pérdida del injerto (pérdida del injerto que lo hace dependiente de diálisis, con la exclusión de muerte con aloinjerto en funcionamiento) - Incidencia del rechazo agudo (sospechado y tratado clínicamente o confirmado con biopsia o resistente a los esteroides) Las medidas de resultado secundarias fueron: - Pérdida del injerto o muerte con aloinjerto en funcionamiento - Incidencia de la nefropatía crónica del aloinjerto (confirmada con biopsia o según lo especifican los autores) - Incidencia de complicaciones infecciosas virales, bacterianas y micóticas (incluido específicamente el citomegalovirus (CMV)). Diagnóstico mediante cultivo, serología, prueba de antígenos o de anticuerpos o según lo especifican los autores. - Incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento; agrupadas por el sistema afectado. - Incidencia de neoplasia (cáncer de piel no melanoma y otra neoplasia primaria o relacionada con el donante o con el receptor)

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ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Los ensayos pertinentes se obtuvieron de las siguientes fuentes (Ver: Tabla 01 Adicional) 1. Registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón de ensayos controlados aleatorios (junio de 2003) 2. Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL en la Cochrane Library número 3, 2003) para cualquier informe "nuevo" no incorporado todavía en el registro especializado 3. MEDLINE y Pre MEDLINE (1966 a noviembre de 2002) fueron los sitios de búsqueda con los términos anteriores, combinados con la estrategia óptimamente sensible para la identificación de ECA (Dickersin 1994) (Ver Módulo del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group)). 4. Se realizó una búsqueda en EMBASE (1980 a noviembre de 2003) mediante el uso de términos similares a aquellos usados para MEDLINE y combinados con una estrategia de búsqueda para la identificación de ECA (Lefebvre 1996). 5. Listas de referencias de libros de texto de nefrología, artículos de revisión y ensayos adecuados. 6. Resúmenes de actas de congresos de nefrología. 7. Cartas a los investigadores conocidos por participar en ensayos anteriores, para solicitar información acerca de ensayos no publicados o incompletos. En los casos donde se sospechó una publicación duplicada, se estableció contacto con los autores para obtener aclaración y si se confirmaba la duplicación, se incluía en la revisión la publicación inicial completa junto con cualquier publicación posterior que agregara información adicional (p.ej. datos de seguimiento a más largo plazo). MÉTODOS DE LA REVISIÓN La revisión fue realizada por cinco revisores (AW, EGP, GH, JRC, JC). Se realizó la estrategia de búsqueda descrita anteriormente para identificar los estudios elegibles (GH). Los títulos y los resúmenes fueron sometidos a cribaje (screening) de forma independiente por parte de dos revisores (AW y EGH). Donde fue necesario, el texto completo fue evaluado de forma independiente por dos revisores. Los desacuerdos acerca de la inclusión se resolvieron mediante discusión con JRC y JC. Dos revisores (AW y EGP) obtuvieron los datos de forma independiente, mediante el uso de un formulario estandarizado. Se estableció contacto con los autores de los trabajos publicados para la aclaración de los datos poco claros. Los datos fueron introducidos en RevMan dos veces (AW). La calidad de los estudios fue evaluada de forma independiente por dos revisores (AW y GH) sin cegar la revista o la autoría, mediante la lista de verificación desarrollada por el Grupo Cochrane de Riñón Grupo de Riñón 2003. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión con JRC y JC. Los items de

calidad evaluados fueron el ocultamiento de la asignación, el cegamiento de los investigadores, la evaluación de los sujetos y de los resultados, el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) y la integridad del seguimiento. Cada ítem fue evaluado por separado (mostrado abajo) en lugar de combinarlos en un sistema de puntuación. LISTA DE CONTROL DE CALIDAD 1. Ocultamiento de la asignación Adecuado Método de asignación al azar descrito que no permitió al investigador/participante saber o influir el grupo de intervención antes de que el participante elegible ingresara al estudio Incierto - Asignación al azar declarada pero no estaba disponible ninguna información sobre el método usado Inadecuado - Método de asignación al azar utilizado, tal como números de historia clínica alternativos o sobres no sellados; Cualquier información en el estudio que indicara que los investigadores o los participantes podían influir sobre el grupo de intervención 2. Cegamiento Cegamiento de los investigadores: Sí/No/No especificado. Cegamiento de los participantes: Sí/No/No especificado. Cegamiento del evaluador de resultados: Sí/No/No especificado. Cegamiento del análisis de datos: Sí/No/No especificado. En los ensayos donde no se utilizó placebo o donde los fármacos en los brazos de intervención y de comparación tenían diferentes regímenes de dosificación, a menos que se aclarara lo contrario, tanto los investigadores como los participantes se consideraron sin cegamiento. 3. Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (ITT) Sí: Específicamente informado por los autores que se realizó el análisis por IDT (intention to treat analysis) y esto se confirmó en la evaluación del estudio o no declarado pero evidente, que se realizó IDT (intention to treat), a partir de la evaluación del estudio Incierto. Informado pero no se pudo confirmar en la evaluación del estudio o no informado y no se pudo confirmar por la evaluación del estudio. No: Ausencia de IDT (intention to treat) confirmada en la evaluación del estudio (los pacientes que fueron asignados al azar no estaban incluidos en el análisis, porque no recibieron la intervención del estudio, se retiraron del estudio o no estaban incluidos debido a la violación del protocolo), independientemente de si se informó o no la IDT (intention to treat). Se consideró a los participantes que fueron asignados al azar, pero posteriormente no recibieron un trasplante renal, como exclusiones justificables de la población de IDT (intention to treat). 4. Integridad del seguimiento

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Porcentaje de participantes para quienes los datos estaban completos al punto final definido del estudio Se registrará donde los análisis intermedios se informaron como 'no declarados' EVALUACIÓN ESTADÍSTICA En los resultados dicotómicos (p.ej. neoplasia o ninguna neoplasia), los resultados se expresan como riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Los datos se combinaron mediante el modelo de efectos aleatorios, pero también se analizó el modelo de efectos fijos para asegurar la solidez del modelo elegido y la sensibilidad a los valores atípicos. La heterogeneidad se analizó mediante la prueba de ji cuadrado con N-1 grados de libertad, con una p de 0,05 para la significación estadística y además se examinó I2. El análisis por subgrupos se utilizó para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad. Se intentó examinar el sesgo de publicación mediante el uso de la distribución en embudo (funnel plot) (Egger 1997). DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Ciento diecisiete informes (publicaciones y resúmenes) de 38 ensayos se calificaron para ser incluidos en la revisión (Figure-01). Los 38 ensayos combinados incluyeron un total de 4938 participantes asignados al azar. Diecisiete de estos ensayos (Shidban 2000; Ahsan 2002; Baczkowska 2002; Brennan 2002; de Boccardo 2002; Garcia 2002; Khan 2000; Kumar 2002; Kyllonen 2002; Mourad 2002; Philosophe 2002; van Riemsdijk 2002; ATLAS 2003; Pourfarziani 2003; Sandrini 2002; Shidban 2003; Tullius 2003) estaban disponibles solamente en forma de resumen (2037 participantes), mientras los 21 ensayos restantes (2901 participantes) estaban publicados en diez diferentes revistas. Todos los ensayos identificados eran en inglés.

Diecisiete ensayos (2786 participantes) (Kirkman 1989; Kirkman 1991; van Gelder 1995; Daclizumab triple 98; Daclizumab double 99; Kahan 1999; Nashan 1997; Davies/Lawen 2000; Folkmane 2001; Pisani 2001; Ponticelli 2001; Ahsan 2002; Baczkowska 2002; de Boccardo 2002; Kyllonen 2002; Sandrini 2002; Sheashaa 2003) compararon un aRIL2 con placebo o ningún tratamiento y 15 ensayos (1212 participantes) (Soulillou/Cant 1990; Kriaa 1993; Hourmant 1994; Flechner 2000; Shidban 2000; Lacha 2001; Sollinger 2001; Brennan 2002; Kyllonen 2002; Lebranchu 2002; Mourad 2002; Philosophe 2002; Pourfarziani 2003; Shidban 2003; Tullius 2003) compararon aRIL2 con otro anticuerpo mono o policlonal (monomurab-CD3, ATG o ALG). Dos ensayos (89 participantes) (Khan 2000; Nair 2001) compararon basiliximab con daclizumab y los cinco ensayos restantes (Matl 2001; Garcia 2002; Kumar 2002; van Riemsdijk 2002; ATLAS 2003) involucraron aRIL2 en una comparación única (diferente dosificación del mismo aRIL2, aRIL2 dentro de un régimen libre del inhibidor de calcineurina y aRIL2 dentro de un régimen libre o reducido de esteroides). El basiliximab se usó en un 59% de los ensayos, el daclizumab en un 30% y otro aRIL2 se utilizó en un 22% (Anti-tac, BT563, 33B3.1 o Lo-tac-1). La información sobre los datos demográficos de las poblaciones de estudio no estaba disponible en todos los ensayos. La mayoría de los ensayos estaba restringida a participantes no sensibilizados, con bajo riesgo inicial para el trasplante. Sin embargo, 11 ensayos incluían participantes con más del 50% de anticuerpos reactivos al panel (ARP) (Kirkman 1989; Soulillou/Cant 1990; Kirkman 1991; Hourmant 1994; van Gelder 1995; Daclizumab triple 98; Daclizumab double 99; Lacha 2001; Brennan 2002; Pourfarziani 2003; Tullius 2003) aunque la proporción de estos participantes de alto riesgo dentro de estos ensayos varió de 4% a 100%. Ocho ensayos (Hourmant 1994; Davies/Lawen 2000; Flechner 2000; Pisani 2001; Ponticelli 2001; Lacha 2001; Mourad 2002; Philosophe 2002)incluyeron una proporción de participantes que habían tenido anteriormente un fracaso de trasplante renal.

Figure-01

La inmunosupresión al inicio varió tanto dentro de los ensayos (donde se investigaron tres brazos) como entre los ensayos. La ciclosporina se utilizó en 32 ensayos. En 16 ensayos la ciclosporina se declaró formulada en microemulsión (Neoral) (Nashan 1997; Kahan 1999; Davies/Lawen 2000; Shidban 2000; Matl 2001; Pisani 2001; Ponticelli 2001; Sollinger 2001; de Boccardo 2002; Brennan 2002; Kyllonen 2002; Lebranchu 2002; Mourad 2002; Sandrini 2002; Shidban 2003; Sheashaa 2003), en 13 ensayos la formulación no fue declarada y los restantes usaron la formulación anterior de soluciones (Sandimmun) (Kirkman 1989; Kirkman 1991). El tacrolimo se usó en siete ensayos (Khan 2000; Ahsan 2002; Philosophe 2002; Garcia 2002; van Riemsdijk 2002; ATLAS 2003; Tullius 2003).

Identificación adicional de ensayos para su inclusión

El informe de las medidas de resultado también fue variable. Sólo tres ensayos informaron la incidencia de nefropatía crónica del aloinjerto (Kriaa 1993; Kumar 2002; Sheashaa 2003). La notificación de los daños fue limitada e inconsistente. Los Página 5

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participantes con cualquier infección se informaron en un 52% de los ensayos; sin embargo, un 21% de ensayos adicionales evaluó también la infección, pero expresó sus resultados como 'episodios infecciosos' y, por lo tanto, estos datos no pudieron ser combinados. Sólo se halló notificación de las reacciones adversas directamente relacionadas con la administración de fármacos en los ensayos donde un aRIL2 se comparó con otra preparación de anticuerpos. CALIDAD METODOLÓGICA La notificación de los detalles de la metodología del ensayo fue incompleta en la mayoría de los ensayos (Tabla adicional 02; Tabla 03; Tabla 04). Ocultamiento de la asignación Cinco ensayos (Kirkman 1989; Soulillou/Cant 1990; Kirkman 1991; Nashan 1997; Ponticelli 2001) (14%) informaron un ocultamiento adecuado de la asignación. De los 33 ensayos restantes, 32 (84%) fueron asignados al azar, pero no fue ofrecida ninguna información sobre el método usado y un ensayo (Nair 2001)(3%) utilizó métodos inadecuados. Cegamiento Nueve ensayos (van Gelder 1995; Nashan 1997; Daclizumab triple 98; Daclizumab double 99; Kahan 1999; Davies/Lawen 2000; Ponticelli 2001; de Boccardo 2002; Sandrini 2002)informaron cegamiento tanto de participantes como de investigadores. No hubo ningún ensayo que informara el estado de cegamiento de los evaluadores de los resultados o de los analistas de los datos. Análisis del tipo intención de tratar ("intention-to-treat analysis") El análisis del tipo IDT (intention to treat) se confirmó en diez ensayos (Hourmant 1994; Nashan 1997; Daclizumab triple 98; Daclizumab double 99; Kahan 1999; Matl 2001; Ponticelli 2001; Ahsan 2002; Lebranchu 2002; Sheashaa 2003) (26%), incierto en 24 ensayos adicionales (68%) y no realizado en los cuatro ensayos restantes (van Gelder 1995; Soulillou/Cant 1990; Sollinger 2001; ATLAS 2003) (8%). Integridad del seguimiento La integridad del seguimiento fue clara en 14 ensayos (Kirkman 1989; Kirkman 1991; Nashan 1997; Daclizumab triple 98; Daclizumab double 99; Kahan 1999; Khan 2000; Folkmane 2001; Ponticelli 2001; Sollinger 2001; Ahsan 2002; Lebranchu 2002; ATLAS 2003) (38%) con valores que variaron de 89% a 100%, pero no fue ni informado ni deducible en los 24 ensayos restantes (62%). RESULTADOS aRIL2 comparado con placebo/ningún tratamiento Los resultados fueron homogéneos en todos los resultados, sin diferencias demostradas entre el otro aRIL2 utilizado y las

diferentes combinaciones de los inmunosupresores adicionales. La pérdida del injerto favoreció el uso de aRIL2, pero no fue significativamente diferente un año más tarde (Resultado 01.02-03: RR 0,83; IC del 95%: 0,66 a 1,04) o a los tres años (Resultado 01.02-04: RR 0,88; IC del 95%: 0,64 a 1,22). La incidencia del rechazo agudo diagnosticado clínicamente dentro de los seis meses del trasplante se redujo en un 34% para aquellos tratados con un aRIL2 (Resultado 01.04-04: RR 0,66; IC del 95%: 0,59 a 0,74) y un año más tarde (Resultado 01.04-05: RR 0,67; IC del 95%: 0,60 a 0,75). Esta ventaja fue similar para el rechazo confirmado con biopsia, que mostró una reducción de un 36%. El tratamiento con un aRIL2 demostró un efecto sustancial en la prevención del rechazo resistente a los esteroides y redujo la incidencia a los seis meses en un 49% (Resultado 01.05-02: RR 0,51; IC del 95%: 0,38 a 0,67). La infección por CMV se redujo en los pacientes tratados con aRIL2, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa al año (Resultado 01.07-03: RR 0,82; IC del 95%: 0,65 a 1,03). Todos los demás resultados favorecieron el uso de aRIL2, pero ninguno alcanzó significación estadística. aRIL2 comparado con otras preparaciones de anticuerpos mono o policlonales Los aRIL2 fueron igualmente efectivos como otros anticuerpos mono y policlonales en la prevención del rechazo agudo. No se demostró ninguna diferencia estadísticamente significativa del efecto del tratamiento en la pérdida del injerto, la mortalidad, la infección por CMV o la neoplasia. Las reacciones adversas al fármaco de estudio no se informaron ampliamente, pero se demostraron diferencias estadísticamente significativas en la fiebre (Resultado 02.22: RR 0,41; IC del 95%: 0,17 a 1,00), la leucopenia (Resultado 02.20: RR 0,21; IC del 95%: 0,10 a 0,46), la trombocitopenia (Resultado 02.21: RR 0,26; IC del 95%: 0,16 a 0,41) y las reacciones adversas generales (Resultado 02.17: RR 0,38; IC del 95%: 0,17 a 0,86), a favor de aRIL2 comparado con otros tratamientos de anticuerpos. La heterogeneidad significativa entre los ensayos se demostró en la incidencia del CMV (seis meses sólo: 2 = 12,65; gl = 3; p = 0,005), y en las reacciones adversas totales (?2 = 14,14; gl = 3; p = 0,003). I2 en el CMV fue 76,3% y en las reacciones adversas 78,8%. El ensayo más grande (Brennan 2002) que contribuyó a ambos análisis fue identificado como la causa principal de los resultados heterogéneos. El análisis de sensibilidad, mediante la extracción de cada análisis de este ensayo, dio como resultado tres ensayos con resultados homogéneos que favorecieron fuertemente los aRIL2 (CMV: RR 0,37; IC del 95%: 0,22 a 0,62; ?2 = 0,25 gl = 2; p = 0,88; I2 = 0%; Reacciones adversas: RR 0,29; IC del 95%: 0,18 a 0,47, ?2 = 1,77; gl = 2; p = 0,41; I2 = 0%). Esto no pudo explicarse por la inmunosupresión inicial, el protocolo de profilaxis de CMV o la calidad del ensayo. La eficacia comparativa de diferentes preparaciones de aRIL2

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Los dos ensayos (Khan 2000; Nair 2001) que comparaban directamente basiliximab y daclizumab fueron pequeños (n = 82 en total). Los resultados no se informaron en el mismo punto temporal y en la mayoría de los resultados no ocurrieron eventos, de manera que los datos no pudieron combinarse de manera significativa. La comparación indirecta, mediante la subagrupación de ensayos por la intervención (daclizumab o basiliximab), no demostró una diferencia clara en ningún resultado. El agregar basiliximab a un régimen de tratamiento doble o triple tuvo el mismo beneficio que agregar daclizumab en la prevención del rechazo agudo a los seis meses (basiliximab Resultado 0.6.04-01: RR 0,67; IC del 95%: 0,59 a 0,77 versus daclizumab Resultado 0.6.04-04: RR 0,66; IC del 95%: 0,53 a 0,77). Comparaciones adicionales Los otros cinco ensayos (Matl 2001; Garcia 2002; Kumar 2002; van Riemsdijk 2002; ATLAS 2003) examinaron las comparaciones únicas y no fue posible ningún resumen más allá de sus resultados individuales. DISCUSIÓN El uso de un aRIL2 además del tratamiento estándar doble o triple reduce significativamente el rechazo agudo dentro del primer año posterior al trasplante. Este es un efecto de clase, dado que no hay ninguna prueba de que los efectos del basiliximab y el daclizumab sean diferentes. Aunque el uso de un aRIL2, además del tratamiento estándar, favorece la supervivencia del injerto, el efecto no fue significativo. No hay ninguna diferencia demostrable en las tasas de rechazo agudo o en la pérdida del injerto entre aRIL2 y otras preparaciones de anticuerpos mono o policlonales usados en este contexto. Las reacciones adversas del fármaco afectan significativamente a más pacientes que reciben preparaciones de anticuerpos diferentes de los aRIL2. La infección por CMV se reduce relativamente cuando se usan aRIL2, cualquiera sea el brazo de comparación, pero la diferencia no alcanzó significación estadística. La corta duración del seguimiento de todos los ensayos fue insuficiente para aclarar las diferencias en la incidencia de nuevas neoplasias. No fue posible establecer alguna conclusión acerca del efecto de aRIL2 sobre la nefropatía crónica del aloinjerto, dado que este resultado en gran parte fue ignorado por los autores de los ensayos. Fortalezas y limitaciones Este metanálisis se realizó con criterios de inclusión deliberadamente amplios, para explorar mejor la totalidad de la evidencia disponible. Los resultados demostraron una consistencia notable del efecto para aRIL2. A pesar de esto, el poder fue aún insuficiente para mostrar la reducción definitiva de algunos resultados importantes. La pérdida del injerto, incluida la muerte con aloinjerto en funcionamiento, sugirió una reducción del 17% al año en aquellos tratados con un aRIL2 además de los regímenes estándar. Sin embargo, la falta de poder dio lugar a grandes intervalos de confianza alrededor de

este estimado (0,66 a 1,04), con el resultado que la reducción no fue estadísticamente significativa, aunque estuvo tentadoramente cerca. Las estimaciones resumidas de las complicaciones de la inmunosupresión, como la infección por CMV y la neoplasia, tampoco tuvieron el poder suficiente para demostrar una diferencia en el efecto del tratamiento, aunque los RR de todos los ensayos favorecieron a los aRIL2 por encima del placebo y de otros anticuerpos. Para aclarar estas incertidumbres, es fundamental la importancia de publicar los datos del seguimiento adicional de los ECA que contribuyeron a esta revisión. La aplicabilidad de los resultados del metanálisis en otras poblaciones y ámbitos puede estar limitada por las circunstancias de los ensayos constitutivos. La población beneficiaria no fue declarada en seis ensayos, y en 12 la información disponible fue limitada. Siete ensayos (Kirkman 1989; Soulillou/Cant 1990; Nashan 1997; Daclizumab triple 98; Daclizumab double 99; Lebranchu 2002; Shidban 2003) se realizaron en receptores de un primer injerto de cadáver y los casos donde los ensayos incluyeron injertos de donantes vivos representaron una minoría. Sólo tres ensayos pequeños (Hourmant 1994; Pourfarziani 2003; Lacha 2001) se realizaron exclusivamente en receptores de 'alto riesgo' y los ECA que contenían participantes en riesgo mezclados no informaron los resultados estratificados. Sin embargo, el alto nivel de homogeneidad de los resultados entre ECA en la mayoría de los resultados, en particular los resultados primarios de pérdida del injerto y rechazo agudo, indican que los resultados tienen la probabilidad de ser generalizables a las poblaciones de riesgo mayor y menor. Los daños se informaron con detalles insuficientes o se midieron o agruparon de modo diferente entre los ensayos, lo que hace imposible determinar adecuadamente la frecuencia relativa de los eventos adversos o resumir las desventajas del tratamiento de una manera informativa. Sin embargo, este no es un problema característico de esta revisión, es común en muchos ECA y en muchas revisiones sistemáticas (Cuervo 2003). Con la intención de disminuir el sesgo de publicación, este metanálisis incluyó tanto datos no publicados como datos de los resúmenes de congresos. También se realizaron arduos esfuerzos para incluir fuentes de información en idiomas diferentes al inglés. Catorce ensayos (38%) incluidos no estaban presentes en las bases de datos electrónicas y 17 (46%) todavía no se habían informado en formato de revista. La revisión de los diagramas en bosque (forest plots) para aRIL2 versus placebo y aRIL2 versus otro anticuerpo demuestra una distribución simétrica alrededor de la estimación puntual del efecto, que sugiere que existe un sesgo de publicación mínimo (Figure-02; Figure-03; Figure-04). Se ha demostrado anteriormente que la limitación de un metanálisis a los datos publicados o a los publicados solamente en idioma inglés sobrestiman los efectos positivos del tratamiento (Egger 1997). La revisión de este enfoque llevó a la inclusión de los resultados preliminares de ECA actualmente en curso; si esto puede o no

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conducir al sesgo en los resultados no se ha investigado anteriormente, a nuestro conocimiento.

Figure-04

Figure-02

Diagrama en bosque (forest plot) para aRIL2 versus placebo/ningún tratamiento, neoplasia como resultado Diagrama en bosque (forest plot) para aRIL2 versus otro anticuerpo; pérdida del injerto

Figure-03

Diagrama en bosque (forest plot) para aRIL2 versus placebo/ningún tratamiento, pérdida del injerto como resultado

La validez interna del diseño, la realización y el análisis de los ECA incluidos fue difícil de evaluar debido a la omisión de detalles metodológicos importantes en los informes de los ensayos. Sólo dos ensayos informaron adecuadamente sobre los cuatro elementos de calidad metodológica evaluados, a pesar de que los 14 ECA habían sido publicados en las revistas después del advenimiento de la declaración CONSORT Begg 1996. La validez interna de los ECA, informados hasta el presente sólo en forma de resumen, fue aún más difícil de evaluar (Moher 1999). Por lo tanto, es imposible excluir la posibilidad de que elementos de sesgos internos pueden estar presentes en los resultados del metanálisis. Implicaciones clínicas Cuando se agregaron al tratamiento estándar doble o triple, los aRIL2 redujeron el riesgo del rechazo agudo clínicamente diagnosticado en un 34% y del rechazo resistente a los esteroides en un 49%, en comparación con el tratamiento estándar solo. El riesgo combinado de rechazo agudo en el brazo de placebo fue 40% y del rechazo resistente a los esteroides de un 16%. Basado en estos riesgos relativos, por cada 100 pacientes tratados con aRIL2 se podría esperar que 14 pacientes menos experimentaran rechazo agudo y ocho menos experimentaran rechazo resistente a los esteroides. El número necesario a tratar para evitar que un paciente experimente rechazo es siete y para evitar el rechazo resistente a los esteroides, 13. Estos resultados coinciden con un metanálisis anterior más limitado de menos ECA que examinaron el agregar aRIL2 al tratamiento basado en ciclosporina (Adu 2003). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Los aRIL2 demostraron un beneficio significativo en la reducción del rechazo agudo de aloinjertos, pero no de la pérdida del injerto en los receptores de transplantes renales, cuando se agregaron al tratamiento estándar. Los aRIL2 son

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tan eficaces como otra preparación de anticuerpos mono o policlonales y con significativamente menos efectos secundarios. El basiliximab y el daclizumab son igualmente efectivos.

Folkmane, J Kovarik, G Mourad, B Nashan, S Sandrini, H Sheashaa, H Shidban, R Stratta quienes fueron particularmente útiles al proporcionar información adicional.

Implicaciones para la investigación La información de los datos notificados de los ECA fue insuficiente en esta revisión para realizar una evaluación económica formal de la eficacia de los aRIL2, basada en los resultados del metanálisis. No pudo calcularse ningún costo excesivo producto del agregado de un aRIL2 a los regímenes estándar o la sustitución de un aRIL2 por una preparación de un anticuerpo diferente. Esto sería posible sólo si estuvieran disponibles datos más específicos, que permitieran equilibrar los costos del fármaco con los del tratamiento del rechazo y la infección.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Grupo Cochrane de Riñón (ACW, GH, JCC) El Grupo Cochrane de Riñón (GCR) recibe apoyo económico de varias fuentes, entre ellas el gobierno y la industria. Estos fondos entran en un fondo general administrado por el Children's Hospital de Westmead. Estos fondos se usan para apoyar las actividades clave entre las que se incluyen la búsqueda manual, el desarrollo de un registro de ensayos, el adiestramiento y el apoyo de los investigadores que realizan las revisiones y para la participación de los consumidores en el grupo. Esos fondos contribuyentes no tienen ningún derecho de autoría o publicación. Los autores de la revisión retienen el derecho a la interpretación de los resultados y el derecho de publicar.

A pesar de la homogeneidad de los resultados en todas las poblaciones de los ensayos combinados, estuvo baja la representación de participantes de alto riesgo. Los ensayos futuros con pacientes en mayor riesgo inicial de rechazo agudo confirmarían los beneficios en este subgrupo. Un ensayo que compare aRIL2 con ATG puede ser particularmente útil. La importancia del seguimiento prolongado más allá de un año no puede dejar de recalcarse, en particular para aclarar los riesgos y resultados eventuales de los daños de las estrategias diferentes de tratamiento inmunosupresor.

Las fuentes de financiamiento son/han sido; Amgen Australia, Amgen Inc, Aventis Pharma (pasado), Janssen-Cilag, Novartis Pharmaceuticals, Servier (pasado), Wyeth Australia, Australian Department of Health and Ageing, Australian Kidney Foundation, Australian and New Zealand Society of Nephrology, National Health and Medical Research Council of Australia. ACW recibe apoyo indirecto para los costos de infraestructura asociados con la investigación no relacionada con ANZDATA y el registro de diálisis y trasplante de Australia y Nueva Zelanda en forma de una subvención educacional sin restricción de Novartis Pharmaceuticals Australia.

Muchas de las incertidumbres del metanálisis quizá se aclaren si fuera posible realizar el metanálisis de los datos de pacientes individuales. Esto aumentaría el poder estadístico del análisis y, por lo tanto, quizás aclare los estimados del efecto, que se acercan pero no alcanzan la significación estadística. El análisis de datos individuales también permitiría incorporar los datos del tiempo transcurrido hasta el evento, lo que haría más flexible el análisis de los subgrupos y de los resultados de los pacientes. Sin embargo, si los datos completos de todos los ECA no estuvieran disponibles, entonces el análisis de sólo los datos seleccionados sería obviamente un riesgo para la introducción de sesgo en las estimaciones (Clarke 2001).

JRC tiene compromiso con la junta asesora y con ensayos clínicos con Novartis, Roche, Janssen-Cilag, Fujisawa y Wyeth y también ha sido un conferencista invitado en las reuniones nacionales e internacionales patrocinadas por estas empresas. EGH: ninguno declarado FUENTES DE FINANCIACIÓN

AGRADECIMIENTOS

Recursos externos • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

AW y EGP quisieran reconocer la ayuda y el apoyo de Narelle Willis, el Coordinador del Grupo Cochrane de Revisión de Riñón.

Recursos internos • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible

Los autores desean agradecer a todos los autores de los informes que respondieron a las preguntas acerca de sus trabajos, y especialmente a los Dres. N Ahsan, D Brennan, H Ekberg, I



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Ekberg H, Backman L, Tufveson G, Tyden G, Nashan B, Vincenti F. Daclizumab prevents acute rejection and improves patient survival post transplantation: 1 year pooled analysis. Transplant International 2000;13(2):151-9.

REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Ahsan 2002 {published data only} Ahsan N, Holman MJ, Jarowenko MV, Razzaque MS, Yang HC. Limited dose monoclonal IL-2R antibody induction protocol after primary kidney transplantation. American Journal of Transplantation 2002;2(6):568-73.

Ekberg H, Backman L, Tufveson G, Tyden G, on behalf of the NO 14874 and NO 14393 Zenapax Study Groups. Daclizumab (Zenapax) reduces the incidence of acute rejection episodes following renal transplantation. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998.

Ahsan N, Holman MJ, Yang HC. Limited dose monoclonal IL-2R antibody induction in kidney transplantation - a prospective, randomized, controlled clinical trial. American Transplant Congress, Washington DC, April 26 May 1. 2002:(CD-ROM) Abstract 1313.

Hengster P, Pescovitz MD, Hyatt D, Margreiter R. Cytomegalovirus infections after treatment with daclizumab, an anti IL-2 receptor antibody, for prevention of renal allograft rejection. Roche Study Group. Transplantation 1999;68(2):310-3.

ATLAS 2003 {published data only} Klinger M, Vitko S, Salmela K, Wlodarczyk Z, Tyden G, the ATLAS Study Group. Large, prospective study evaluating steroid-free immunosuppression with tacrolimus/basiliximab and tacrolimus/mmf compared with tacrolimus/mmf/steroids in renal transplantation. Nephrology Dialysis Transplantation 2003;18 Suppl(4):788-9.

Nashan B, Light S, Hardie IR, Lin A, Johnson JR. Reduction of acute renal allograft rejection by daclizumab. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation 1999;67(1):110-5. Nashan B, on behalf of the Zenapax Dual Therapy Study Group. Incidence of CMV infections during daclizumab treatment in renal allograft patients. 17th Annual Meeting, American Society of Transplantation Physicians (ASTP). 1998:Abstract 59.

*Vitko S, Klinger M, Salmela K, Wlodarczyk Z, Tyden G, the ATLAS Study Group. Comparison of two steroid-free regimens basiliximab/tacrolimus and tacrolimus/MMF - with tacrolimus/MMF/steroid therapy after renal transplantation. American Journal of Transplantation 2003;312.

Vincenti F, Nashan B, Bumgardner G, Hardie I, Pescovitz M, Johnson RW et al. Three year outcome of the phase III clinical trials with daclizumab. Transplantation 2000;69 Suppl(8):261.

Baczkowska 2002 {published data only} Baczkowska T, Perkowska A, Cieciura T, Wierzbicki P, Klosowka D, Matlosz B et al. Daclizumab allows for a protocol with low-dose cyclosporine in low rejection-risk kidney recipients - preliminary data. XXXIX Congress of the European Renal Association and European Dialysis and Transplant Association, Copenhagen Denmark, July 14-17. 2002:Abstract T435. Brennan 2002 {published and unpublished data} *Brennan DC, The Thymoglobulin Induction Study Group. A prospective, randomized, multicenter comparison of thymoglobulin versus simulect for induction therapy in high risk renal transplant recipients. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 0010. Brennan DC, Thymoglobulin Induction Study Group. Thymoglobulin versus simulect for induction immunosuppression in cadaveric renal transplant recipients: expanded results from a prospective, randomized, multicenter trial. American Journal of Transplantation 2003;3 Suppl(5):438-9.

Vincenti F, Nashan B, Bumgardner G, Hardie I, Pescovitz M, Johnson RWG et al. Three year outcome of the phase III clinical trials with Daclizumab. Journal of the American Society of Nephrology 1999;10:750A. Vincenti F, Nashan B, Light S. Daclizumab: Outcome of phase III trials and mechanism of action. Transplantation Proceedings 1998;30(5):2155-8. Zenapax Double and Triple Therapy Study Group. Pooled analysis of phase III studies of Zenapax (Daclizumab), a humanized anti-IL-2R antibody. Transplantation 2002;65(8):180. Daclizumab triple 98 {published data only} Bumgardner GL, Hardie I, Johnson RW, Lin A, Nashan B, Pescovitz MD et al. Results of 3-year phase III clinical trials with daclizumab prophylaxis for prevention of acute rejection after renal transplantation. Transplantation 2001;72(5):839-45.

Brennan DC, the Thymoglubulin Induction Study Group. A prospective, randomized, multi-center study of thymoglobulin compared to simulect for induction immunosuppression: preliminary results. American Transplant Congress, Washington DC, April 26 - May 1. 2002:(CD-ROM) Abstract 398. Daclizumab double 99 {published data only} Bumgardner GL, Hardie I, Johnson RW, Lin A, Nashan B, Pescovitz MD et al. Results of 3-year phase III clinical trials with daclizumab prophylaxis for prevention of acute rejection after renal transplantation. Transplantation 2001;72(5):839-45. Bumgardner GL, Ramos E, Lin A, Vincenti F, Daclizumab Triple Therapy and Double Therapy Groups. Daclizumab (humanized anti-IL2Ralpha mAb) prophylaxis for prevention of acute rejection in renal transplant recipients with delayed graft function. Transplantation 2001;72(4):642-7. Charpentier B, Thervet E. Placebo-controlled study of a humanized anti-TAC monoclonal antibody in dual therapy for prevention of acute rejection after renal transplantation. Transplantation Proceedings 1998;30(4):1331-2. Ekberg H, Backman L, Tufveson G, Tyden G. Zenapax (daclizumab) reduces the incidence of acute rejection episodes and improves patient survival following renal transplantation. No 14874 and No 14393 Zenapax Study Groups. Transplantation Proceedings 1999;31(1-2):267-8.

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Bumgardner GL, Ramos E, Lin A, Vincenti F, Daclizumab Triple Therapy and Double Therapy Groups. Daclizumab (humanized anti-IL2Ralpha mAb) prophylaxis for prevention of acute rejection in renal transplant recipients with delayed graft function. Transplantation 2001;72(4):642-7. Ekberg H, Backman L, Tufveson G, Tyden G. Zenapax (daclizumab) reduces the incidence of acute rejection episodes and improves patient survival following renal transplantation. No 14874 and No 14393 Zenapax Study Groups. Transplantation Proceedings 1999;31(1-2):267-8. Ekberg H, Backman L, Tufveson G, Tyden G, Nashan B, Vincenti F. Daclizumab prevents acute rejection and improves patient survival post transplantation: 1 year pooled analysis. Transplant International 2000;13(2):151-9. Ekberg H, Backman L, Tufveson G, Tyden G, on behalf of the NO 14874 and NO 14393 Zenapax Study Groups. Daclizumab (Zenapax) reduces the incidence of acute rejection episodes following renal transplantation. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998. Hengster P, Pescovitz MD, Hyatt D, Margreiter R. Cytomegalovirus infections after treatment with daclizumab, an anti IL-2 receptor antibody, for prevention of renal allograft rejection. Roche Study Group. Transplantation 1999;68(2):310-3.

Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

*Vincenti F, Kirkman R, Light S, Bumgardner G, Pescovitz M, Halloran P et al. Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation. Daclizumab Triple Therapy Study Group. New England Journal of Medicine 1998;338(3):161-5. Vincenti F, Nashan B, Bumgardner G, Hardie I, Pescovitz M, Johnson RW et al. Three year outcome of the phase III clinical trials with Daclizumab. Journal of the American Society of Nephrology 1999;10:750A.

Kahan 1999 {published data only} Hall M, Kovarik J, Gerbeau C, Schmidt AG. Influence of the duration of IL-2 receptor (IL-2R) blockade on the incidence of acute rejection episodes in renal transplantation. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998. Kahan BD. Basiliximab (Simulect TM) Is efficacious in reducing the incidence of acute rejection episodes in renal allograft patients. Transplantation 1998;66:1.

Vincenti F, Nashan B, Bumgardner G, Hardie I, Pescovitz M, Johnson RW et al. Three year outcome of the phase III clinical trials with daclizumab. Transplantation 2000;69 Suppl(8):261.

Kahan BD, Rajagopalan PR, Hall M. Reduction of the occurrence of acute cellular rejection among renal allograft recipients treated with basiliximab, a chimeric anti-interleukin-2-receptor monoclonal antibody. United States Simulect Renal Study Group. Transplantation 1999;67(2):276-84.

Vincenti F, Nashan B, Light S. Daclizumab: Outcome of phase III trials and mechanism of action. Transplantation Proceedings 1998;30(5):2155-8.

Kovarik J, Kahan BD, Rajagopalan PR, Bennett W, Mulloy LL, Gerbeau C et al. Population pharmacokinetics and exposure-response relationships for basiliximab in kidney transplantation. Transplantation 1999;68(9):1288-94.

Zenapax Double and Triple Therapy Study Group. Pooled analysis of phase III studies of Zenapax (Daclizumab), a humanized anti-IL-2R antibody. Transplantation 1998;65(8):180. Davies/Lawen 2000 {published data only} Davies E, Lawen J, Mourad G, Oppenheimer F, Durand D, Gonzalez-Molina M et al. Basiliximab (Simulect) is safe and effective in combination with neoral, steroids and cellcept for the prevention of acute rejection episodes in renal transplantation. Interim results of a double blind, randomized clinical trial. Journal of the American Society of Nephrology 1999;10:725A.

Kovarik JM, Gerbeau C, Hall M, Schmidt AG. Influence of the duration of IL-2 receptor (IL-2R) blockade on the incidence of acute rejection episodes in renal transplantation. Transplantation 1998;65(8):179. Lorber MI, Fastenau J, Wilson D, DiCesare J, Hall ML. A prospective economic evaluation of basiliximab (Simulect) therapy following renal transplantation. Clinical Transplantation 2000;14(5):479-85.

Lawen J, Davies E, Mourad G, Oppenheimer F, Gonzalez-Molina M, Bourbigot B et al. Basiliximab (Simulect) is safe and effective in combination with triple therapy of Neoral steroids and Cellcept in renal transplant recipients. Transplantation 2000;69(8 Suppl):260.

Mulloy LL, Wright F, Hall ML, Moore M. Simulect (basiliximab) reduces acute cellular rejection in renal allografts from cadaveric and living donors. Transplantation Proceedings 1999;31(1-2):1210-3.

Lawen JG, Davies EA, Mourad G, Oppenheimer F, Molina MG, Rostaing L et al. Randomized double-blind study of immunoprophylaxis with basiliximab, a chimeric anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody, in combination with mycophenolate mofetil-containing triple therapy in renal transplantation. Transplantation 2003;75(1):37-43.

Mulloy LL, Wright F, Hall ML, Moore M, US Simulect Study Group. Basiliximab (Simulect) reduces acute cellular rejection in renal allografts from cadaveric and living donors. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998:190. Mulloy LL, Wright F, Hall ML, Moore M, on behalf of the US Simulect Study Group. Basiliximab (Simulect) reduces acute cellular rejection in renal allografts from cadaveric and living donors. Transplantation 1998;65(8):190.

de Boccardo 2002 {published data only} de Boccardo G. Latin American study of the efficacy and safety of simulect in kidney transplant recipients. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 2333.

Nashan B, Thistlethwaite R, Schmidt AG, Hall M, Chodoff L, Global Simulect Study Group. Reduced acute rejection and superior one-year renal allograft survival with basiliximab (Simulect) in patients with diabeted mellitus. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998.

Flechner 2000 {published data only} Flechner SM, Goldfarb DA, Fairchild R, Cook D, Mastroianni B, Fisher R et al. A randomized prospective trial of OKT3 vs basiliximab for induction therapy in renal transplantation. Transplantation 2000;69(8 Suppl):157.

Nashan B, Thistlewaite R, Schmidt AG, Hall M, Chodoff L, on behalf of the Global Simulect Study Group. Reduced acute rejection and superior one-year renal allograft survival with basiliximab (Simulect) in patients with diabetes mellitus. Transplantation 1998;65(8):179.

Folkmane 2001 {published data only} Folkmane I, Bicans J, Amerika D, Chapenko S, Murovska M, Rosentals R. Low rate of acute rejection and cytomegalovirus infection in kidney transplant recipients with basiliximab. Transplantation Proceedings 2001;33(7-8):3209-10.

Soulillou JP, Kahan BD, Hall ML, Schmidt AG, CHIB 352/201 Simulect Study Groups. Basiliximab (Simulect) significantly reduced the incidence of acute rejection episodes in renal allograft patients: pooled data US/Europe/Canada Studies. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998.

Folkmane I, Bicans J, Chapenko S, Murovska M, Rosentals R. Results of renal transplantation with different immunosuppressive regimens. Transplantation Proceedings 2002;34(2):558-9. Garcia 2002 {published data only} Garcia R, Hanzawa NM, Machado PGP, Moreira SR, Prismich G, Felipe CR et al. Calcineurin inhibitor-free regimen for low risk kidney transplant recipients. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 2379. Hourmant 1994 {published data only} *Hourmant M, Le Mauff B, Cantarovich D, Dantal J, Baatard R, Denis M et al. Prevention of acute rejection episodes with an anti-interleukin 2 receptor monoclonal antibody. II. Results after a second kidney transplantation. Transplantation 1994;57(2):204-7.

Thistlethwaite JR, Jr, Nashan B, Hall M, Chodoff L, Lin TH. Reduced acute rejection and superior 1-year renal allograft survival with basiliximab in patients with diabetes mellitus. The Global Simulect Study Group. Transplantation 2000;70(5):784-90. Khan 2000 {published data only} Khan A-J, Sarkissian N, Brennen TS, Gonzalez JM, Nassar GM, Achkar K et al. Comparison of two IL-2 receptor blockers in decreasing the incidence of acute rejection in early post-transplant time in renal transplant recipients. Journal of the American Society of Nephrology 2000;11:694A. Kirkman 1989 {published data only} Carpenter CB, Kirkman RL, Shapiro ME, Milford EL, Tiney NL, Waldmann TA et al. Prophylactic use of monoclonal anti-IL-2 receptor antibody in cadaveric renal transplantation. American Journal of Kidney Diseases 1989;14(5 Suppl 2):54-7.

Página 11

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Kirkman RL, Shapiro ME, Carpenter CB, Milford EL, Ramos EL, Tilney NL et al. Early experience with anti-Tac in clinical renal transplantation. Transplantation Proceedings 1989;21(1 Pt 2):1766-8. Ramos EL, Leggat JE, Milford EL, Kirkman RL, Tilney NL, Strom TB et al. In vivo anti-interleukin-2 receptor (anti-Tac) therapy is immunosuppressive, but not tolerogenic. Transactions of the Association of American Physicians 1989;102:231-9.

Lebranchu 2002 {published data only} Brun C, Al Najjar A, Buchler M, Le Pen C, Lebranchu Y, Lilliu H. Cost-minimisation study comparing simulect versus thymoglobuline in renal transplant induction. 2001 A Transplant Odyssey, Istanbul, Turkey, 20-23 August. 2001. Lebranchu Y. A Multicenter Randomized Trial of Simulect versus Thymoglobuline in Renal Transplantation. Transplantation 2000;69 Suppl:258.

Ramos EL, Milford EL, Kirkman RL, Tilney NL, Strom TB, Shapiro ME et al. Differential IL-2 receptor expression in renal allograft recipients treated with an anti-IL-2-receptor antibody. Transplantation 1989;48(3):415-20.

Lebranchu Y, Bridoux F, Lemeur Y, Bouchoule I, Lavaud S, Lobbedez T et al. A multicenter randomized trial of Simulect versus thymoglobuline in renal transplantation. International Congress of the Transplantation Society, Rome, August 27-September 1. 2000:(CD-ROM) Abstract P0509W.

Kirkman 1991 {published data only} Carpenter CB, Kirkman RL, Shapiro ME, Milford EL, Tiney NL, Waldmann TA et al. Prophylactic use of monoclonal anti-IL-2 receptor antibody in cadaveric renal transplantation. American Journal of Kidney Diseases 1989;14(5 Suppl 2):54-7.

Lebranchu Y, Bridoux F, chler M, Le Meur Y, Etienne I, Toupance O et al. Immunoprophylaxis with basiliximab compared with antithymocyte globulin in renal transplant patients receiving MMF-containing triple therapy. American Journal of Transplantation 2002;2(1):48-56.

Kirkman RL, Shapiro ME, Carpenter CB, McKay DB, Milford EL, Ramos EL et al. A randomized prospective trial of anti-Tac monoclonal antibody in human renal transplantation. Transplantation 1991;51(1):107-13. Kirkman RL, Shapiro ME, Carpenter CB, McKay DB, Milford EL, Ramos EL et al. A randomized prospective trial of anti-Tac monoclonal antibody in human renal transplantation. Transplantation Proceedings 1991;23(1 Pt 2):1066-7. Ramos EL, Leggat JE, Milford EL, Kirkman RL, Tilney NL, Strom TB et al. In vivo anti-interleukin-2 receptor (anti-Tac) therapy is immunosuppressive, but not tolerogenic. Transactions of the Association of American Physicians 1989;102:231-9. Ramos EL, Milford EL, Kirkman RL, Tilney NL, Strom TB, Shapiro ME et al. Differential IL-2 receptor expression in renal allograft recipients treated with an anti-IL-2-receptor antibody. Transplantation 1989;48(3):415-20.

Lilliu H, Brun C, Le Pen C, spacing d, Al Najjar A, Reigneau O et al. Cost-minimization study comparing Simulect versus Thymoglobulin in renal transplant induction. Transplantation Proceedings 2001;33(7-8):3197-8. Matl 2001 {published data only} Matl I, Bachleda P, Michalsky R, Navratil P, Lao M, Treska V et al. Basiliximab can be administered safely and effectively in a single dose on day 1 postrenal transplantation in patients receiving triple therapy with azathioprine. Transplantation Proceedings 2001;33(7-8):3205-6. Mourad 2002 {published data only} Mourad G, Rostaing L, Legendre C, Lorho R, Therver E, Fares N. Simulect versus thymoglobulin with delayed introduction of neoral in renal transplantation: three month results of a French multicenter randomized trial. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002. Mourad GJ, Rostaing L, Legendre C, Garrigue V, Thervet E, Durand D. A sequential protocol using simulect vs thymoglobulin in low immunological risk renal transplant recipients: six-month results of a french multicenter, randomized trial. American Journal of Transplantation 2003;3 Suppl(5):462.

Kriaa 1993 {published data only} *Kriaa F, Hiesse C, Alard P, Lantz O, Noury J, Charpentier B et al. Prophylactic use of the anti-IL-2 receptor monoclonal antibody LO-Tact-1 in cadaveric renal transplantation: results of a randomized study. Transplantation Proceedings 1993;25(1 Pt 1):817-9. Kumar 2002 {published data only} Kumar MSA, Hahn J, Adams C, Fa K, Fyfe B, Damask A et al. Steroid avoidance (SA) in kidney transplant recipients treated with Simulect (BMAB), Neoral (CSA) and Cellcept (MMF) - A randomized prospective controlled clinical trial. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 2440.

Nair 2001 {published data only} Nair MP, Nampoory MR, Johny KV, Costandi JN, Abdulhalim M, El Reshaid W et al. Induction immunosuppression with interleukin-2 receptor antibodies (basiliximab and daclizumab) in renal transplant recipients. Transplantation Proceedings 2001;33(5):2767-9. Nampoory MR, Abdulhalim M, Johny KV, Al-Jawad Donia FA, Nair MP, Said T et al. Bolus anti-thmocyte globulin Induction in renal transplant recipients: A comparison with conventional ATG or anti-interleukin-2 receptor antibody induction. Transplantation Proceedings 2002;34:2916-9.

Kyllonen 2002 {published data only} Kyllonen L. Induction with single bolus ATG or basiliximab in cadaveric kidney transplantation with cyclosporine immunosuppression. Transplantation 2002;74(4 Suppl):Abstract 2330.

Nampoory NMR, Nair MP, Johny KV, Said T, El-Reshaid W, Samhan M et al. Induction immunosuppression with anti interleukin (IL-2) receptor antibodies and anti thymocyte globulin in renal transplantation - A comparative study. Journal of the American Society of Nephrology 2000;11:699A.

Kyllonen L, Eklund B, Matinlauri I, Salmela K. Induction with single bolus ATG or basiliximab in cadaveric kidney transplantation with cyclosporin immunosuppression. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 2330. Lacha 2001 {published data only} *Lacha J, Simova M, Noskova L, Teplan V, Vitko S. Zenapax versus OKT-3 prophylaxis in immunologically high-risk kidney transplant recipients. Transplantation Proceedings 2001;33(3):2273-4.

Nashan 1997 {published data only} Akehurst RL, Chilcott J, Holmes M. The economic implications of the use of basiliximab versus placebo for the control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. Transplantation 1999;67 Suppl:155.

Lacha J, Simova M, Noskova L, Teplan V, Vitko S. Zenapax versus OKT-3 prophylaxis in immunologically high-risk kidney transplant recipients. Transplantation 2000;69(8):158.

Breidenbach Th, Korn A, Schlitt HJ, Kliem V, Brunkhorst R, Schmidt AG et al. Basiliximab (Simulect) reduces acute rejections, CMV infections and duration of hospital stay in renal allograft patients. Transplantation 1998;65(8):180.

Lacha J, Viklicky O, Noskova L, Kalanin J, Striz I, Vitko S. Zenapax versus OKT-3 prophylaxis in immunologically high-risk kidney transplant recipients. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 2066.

Chilcott JB, Homes MW, Walters S, Akehurst RL, Nashan B. The economics of basiliximab (Simulect) in preventing acute rejection in renal transplantation. Transplant International 2002;15:486-93.

Página 12

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Keown P, Balshaw R, Kalo Z, Khorasheh S, Mattisson M. Economic analysis of basiliximab (Simulect) in renal transplantation. 2001 A Transplant Odyssey, Istanbul, Turkey, 20-23 August. 2001.

Ponticelli C, Cambi V, Shapira Z, Monteon F, Salmela K, Kahn D et al. A multicenter, double blind, placebo controlled study of basiliximab (simulect) in combination with triple therapy including azathioprine for the prevention of acute rejection episodes in renal allograft patients. Transplantation 1999;67(7):158.

Keown PA, Balshaw R, Baladi JF, International Simulect Study Group. Canadian economic analysis of basiliximab (Simulect) in renal transplantation. International Congress of the Transplantation Society, Rome, August 27-September 1. 2000:(CD-ROM) Abstract P1041.

Ponticelli C, Yusim A, Cambi V, Legendre C, Rizzo G, Salvadori M et al. Basiliximab (Simulect) significantly reduces the incidence of acute rejection in renal transplant patients receiving triple therapy with azathioprine. Transplantation 2000;69(8 Suppl):156.

Keown PA, Balshaw R, Krueger H, Baladi JF. Economic analysis of basiliximab in renal transplantation. Transplantation 2001;71(11):1573-9.

Ponticelli C, Yussim A, Cambi V, Legendre C, Rizzo G, Salvadori M et al. A randomized, double-blind trial of basiliximab immunoprophylaxis plus triple therapy in kidney transplant recipients. Transplantation 2001;72(7):1261-7.

Koch M, Korn A, Lueck R, Becker T, Klempnauer J, Nashan B. Long term results of basiliximab in renal transplantation. American Transplant Congress, Washington DC, April 26 - May 1. 2002:(CD-ROM) Abstract 1020. Kovarik JM, Moore R, Wolf P, Abendroth D, Landsberg D, Soulillou JP et al. Screening for basiliximab exposure-response relationships in renal allotransplantation. Clinical Transplantation 1999;13(1 Pt 1):32-8.

Ponticelli C, Yussim A, Cambi V, Legendre C, Rizzo G, Salvadori M et al. Basiliximab significantly reduces acute rejection in renal transplant patients given triple therapy with azathioprine. Transplantation Proceedings 2001;33(1-2):1009-10.

Nashan B, Moore R, Amlot P, Schmidt AG, Abeywickrama K, Soulillou JP. Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. CHIB 201 International Study Group. [erratum appears in Lancet 1997 Nov 15;350(9089):1484]. Lancet 1997;350(9086):1193-8.

Ponticelli C, Yussim A, Cambi V, Legendre C, Rizzo G, Salvadori M et al. Basiliximab (Simulect) significantly reduces the incidence of acute rejection in renal transplant patients receiving a triple therapy with azathioprine. International Congress of the Transplantation Society, Rome, August 27-September 1. 2000:(CD-ROM) Abstract 0114.

Nashan B, Thistlethwaite R, Schmidt AG, Hall M, Chodoff L, Global Simulect Study Group. Reduced acute rejection and superior one-year renal allograft survival with basiliximab (Simulect) in patients with diabeted mellitus. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998:CD-ROM.

Walters SJ, Whitfield M, Akehurst RL, Chilcott JB. Pharmacoeconomic evaluation of Simulect prophylaxis in renal transplant recipients. Transplantation Proceedings 2001;33(7-8):3187-91.

Nashan B, Thistlewaite R, Schmidt AG, Hall M, Chodoff L, on behalf of the Global Simulect Study Group. Reduced acute rejection and superior one-year renal allograft survival with basiliximab (Simulect) in patients with diabetes mellitus. Transplantation 1998;65(8):179. Soulillou JP, Kahan BD, Hall ML, Schmidt AG, CHIB 352/201 Simulect Study Groups. Basiliximab (Simulect) significantly reduced the incidence of acute rejection episodes in renal allograft patients: pooled data US/Europe/Canada Studies. XVII World Congress of the Transplantation Society, Montreal Canada, July 12-17. 1998:CD-ROM. Thistlethwaite JR, Jr, Nashan B, Hall M, Chodoff L, Lin TH. Reduced acute rejection and superior 1-year renal allograft survival with basiliximab in patients with diabetes mellitus. The Global Simulect Study Group. Transplantation 2000;70(5):784-90. Philosophe 2002 {published data only} Philosophe B, Wiland AM, Mann DL, Farney AC, Schweitzer EJ, Colonna JO et al. Prospective randomized study comparing OKT3 and a truncated daclizumab regimen as induction for marginal kidneys at high risk for delayed graft function. American Transplant Congress, Washington DC, April 26 - May 1. 2002:(CD-ROM) Abstract 402. Philosophe B, Wiland AM, Mann DL, Farney AC, Schweitzer EJ, Colonna JO et al. Prospective randomized study comparing OKT3 and a truncated daclizumab regimen as induction for marginal kidneys at high risk for delayed graft function. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 2063. Pisani 2001 {published data only} Pisani F, Buonomo O, Iaria G, Tisone G, Mazzarella V, Pollicita S et al. Preliminary results of a prospective randomized study of basiliximab in kidney transplantation. Transplantation Proceedings 2001;33(1-2):2032-3. Ponticelli 2001 {published data only} Kovarik JM, Pescovitz MD, Sollinger HW, Kaplan B, Legendre C, Salmela K et al. Differential influence of azathioprine and mycophenolate mofetil on the disposition of basiliximab in renal transplant patients. Clinical Transplantation 2001;15(2):123-30.

Pourfarziani 2003 {published data only} Pourfarziani V, Lesanpezeshki M, Einollahi B, Hajarizadeh B, Reza Khatami M, Hossein Nourbala M et al. Zenapax versus ALG prophylaxis in immunologically high-risk group of renal allograft recipients. Nephrology Dialysis Transplantation 2003;18 Suppl(4):494. Sandrini 2002 {published data only} Sandrini S, Rizzo G, Valente U, La Greca G, Calconi G, Donati D et al. Basiliximab facilitates steroid withdrawal after renal transplantation: results of an Italian, multicentre, placebo-controlled study (Swiss study). American Transplant Congress, Washington DC, April 26 - May 1. 2002:(CD-ROM) Abstract 136. Sheashaa 2003 {published data only} Sheashaa HA, Bakr MA, Ismail AM, Sobh MA, Ghoneim MA. Basiliximab reduces the incidence of acute cellular rejection in live-related-donor kidney transplantation: a three-year prospective randomized trial. Journal of Nephrology 2003;16(3):393-8. Shidban 2000 {published data only} Shidban H, Sabawi M, Aswad S, Chambers G, Castillon I, Naraghi R et al. Controlled trial of IL2R antibody basiliximab (Simulect) vs low dose OKT3 in cadaver kidney transplant recipients. Transplantation 2000;69(8 Suppl):156. Shidban 2003 {published data only} Shidban H, Sabawi M, Puhawan M, Aswad S, Mendez RG, Mendez R. A prospective, randomized, phase IV comparative trial of thymoglobulin versus simulect for the prevention of delayed graft function and acute allograft rejection in renal transplant recipients. American Journal of Transplantation 2003;3 Suppl(5):352. Sollinger 2001 {published data only} Kaplan B, Polsky D, Weinfurt K, Fastenau J, Kim J, Ryu S et al. Quality of life improvement and lower costs associated with Simulect based induction therapy. Journal of the American Society of Nephrology 1999;10:733A.

Página 13

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Kovarik JM, Pescovitz MD, Sollinger HW, Kaplan B, Legendre C, Salmela K et al. Differential influence of azathioprine and mycophenolate mofetil on the disposition of basiliximab in renal transplant patients. Clinical Transplantation 2001;15(2):123-30.

Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Pescovitz M, Kovarik JM, Gerbeau C, Simulect US-O1 Study Group. Pharmacokinetics of basiliximab when coadministered with MMF in kidney transplantation. International Congress of the Transplantation Society, Rome, August 27-September 1. 2000:(CD-ROM) Abstract 0112.

van Riemsdijk IC, Termeulen RG, Christiaans MH, Hene RJ, Hoitsma AJ, van Hooff JP et al. Anti-CD25 prophylaxis allows steroid-free renal transplantation in tacrolimus-based immunosuppression. American Transplant Congress, Washington DC, April 26 - May 1. 2002:(CD-ROM) Abstract 133.

Pescovitz MD, Barbeito R. Effect of "C2" cyclosporine levels and time to initiation of cyclosporine therapy on outcomes in patients receiving Neoral and Simulect. Journal of the American Society of Nephrology 2000;11:703A.

Referencias de los estudios en espera de evaluación

Polsky D, Weinfurt KP, Kaplan B, Kim J, Fastenau J, Schulman KA. An economic and quality-of-life assessment of basiliximab vs antithymocyte globulin immunoprophylaxis in renal transplantation. Nephrology Dialysis Transplantation 2001;16(5):1028-33.

Mendez 2002 Mendez R. Comparing the impact of IL2 receptor antibody basiliximab with very low dose cyclosporine versus rabbit thymoglobulin in cadaveric renal transplant. Transplantation 2002;74(4 Suppl):659.

Sollinger H, Kaplan B, Pescovitz M, Philosophe B, Roza A, Brayman K et al. A multicenter randomized trial of Simulect with early Neoral vs ATGAM with delayed neoral in renal transplantation. International Congress of the Transplantation Society, Rome, August 27-September 1. 2000:(CD-ROM) Abstract 0113.

Referencias adicionales

Sollinger H, Kaplan B, Pescovitz MD, Philosophe B, Roza A, Brayman K et al. Basiliximab versus antithymocyte globulin for prevention of acute renal allograft rejection. Transplantation 2001;72(12):1915-9. Sollinger H, Pescovitz M, Philosophe B, Roza A, Brayman K, Somberg K. A multicenter, randomized trial of simulect with early neoral vs atgam with delayed neoral in renal transplantation. A 6-month interim analysis. Transplantation 1999;67(7):151. Soulillou/Cant 1990 {published data only} Cantarovich D, Le Mauff B, Hourmant M, Giral M, Denis M, Jacques Y et al. Anti-IL2 receptor monoclonal antibody (33B3.1) in prophylaxis of early kidney rejection in humans: a randomized trial versus rabbit antithymocyte globulin. Transplantation Proceedings 1989;21(1 Pt 2):1769-71. Soulillou JP, Cantarovich D, Le Mauff B, Giral M, Robillard N, Hourmant M et al. Randomized controlled trial of a monoclonal antibody against the interleukin-2 receptor (33B3.1) as compared with rabbit antithymocyte globulin for prophylaxis against rejection of renal allografts. New England Journal of Medicine 1990;322(17):1175-82. Tullius 2003 {published data only} Tullius SG, Pratschke J, Strobelt V, Kahl A, Reinke P, May G et al. Induction thearpy with ATG vs basilixamab (Simulect) in renal allograft recipients: 1-year results of a prospective randomized, single center study. Journal of the American Society of Nephrology 2003;3 Suppl(5):478. van Gelder 1995 {published data only} van Gelder T, Zietse R, Mulder AH, Yzermans JN, Hesse CJ, Vaessen LM et al. A double-blind, placebo-controlled study of monoclonal anti-interleukin-2 receptor antibody (BT563) administration to prevent acute rejection after kidney transplantation. Transplantation 1995;60(3):248-52. van Gelder T, Zietse R, Yzermans JN, Rischen-Vos J, Vaessen LM, Weimar W. Long-term follow-up after induction treatment with monoclonal anti-interleukin-2 receptor antibody (BT563) in kidney allograft recipients: a double-blind, placebo-controlled trial. Transplantation Proceedings 1996;28(6):3221-2. van Riemsdijk 2002 {published data only} Hesselink DA, Ngyuen H, Wabbijn M, Smak Gregoor PJH, Steyerberg EW, Van Riemsdijk IC et al. Tacrolimus dose requirement in renal transplant recipients is significantly higher when used in combination with corticosteroids. Journal of the American Society of Nephrology 2003;3 Suppl(5):482. Ter Muelen CG, van Riemsdijk IC, Hene RJ, Christiaans MHL, van Gelder T, Hilbrands LB et al. A prospective randomized trial comparing steroid-free immunosuppresion with limited steroid exposure on bone mineral density in the first year after renal transplantation. XIXth International Congress of the Transplantation Society, Miami Florida, August 25-30. 2002:(CD-ROM) Abstract 0344.

Adu 2003 Adu D, Cockwell P, Ives NJ, Shaw J, Wheatley K. Interleukin-2 receptor monoclonal antibodies in renal transplantation: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2003;326(7393):789. ANZDATA 2002 Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry. ANZDATA Registry Report 2002. http://www.anzdata.org.au/anzdata/AnzdataReport/download.htm Begg 1996 Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996;276(8):637-9. Cibrik 2001 Cibrik Dm, Kaplan B, Meier-Kriesche H. Role of anti-interleukin-2 receptor antibodies in kidney transplantation. BioDrugs 2001;15(10):655-6. Clarke 2001 Clarke MJ. In: Egger M, Davey-Smith G, Altman D, editor(s). Systematic reviews in health care. Oxford: BMJ Books, 2001:109-21. Cuervo 2003 Cuervo LG, Clarke M. Balancing benefits and harms in health care. BMJ 2003;327(7406):65-6. Denton 1999 Denton M, Magee C, Sayegh M. Immunosuppressive strategies in transplantation. Lancet 1999;353(9158):1083-91. Dickersin 1994 Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Identifying relevant studies for systematic reviews. BMJ 1994;309:1286 -91. Egger 1997 Egger M, Davey-Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple graphical test. BMJ 1997;315:629-34. Goebel 2000 Goebel J, Stevens E, Forrest K, Roszman TL. Daclizumab (Zenapax) inhibits early interleukin-2 receptor signal transduction events. Transplant Immunology 2000;8(3):153-9. Hong 2000 Hong J, Kahan B. Immunosuppressive agents in organ transplantation: past, present and future. Seminars in Nephrology 2000;20(2):108-25. Lefebvre 1996 Lefebvre C, McDonald S. Development of a sensitive search strategy for reports of randomized controlled trials in EMBASE. Fourth International Cochrane Colloquium, Adelaide, Australia, 20-24 October. 1996. Moher 1999 Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet 1999;354(9193):1896-1900.

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Pascual 2001 Pascual J, Marcen R, Ortuno J. Anti-interleukin-2 receptor antibodies: basiliximab and daclizumab. Nephrology Dialysis Transplantation 2001;16:1756-60.

UKTSSA 2002 UK Transplant Support Service Authority from the National Transplant Database. http://www.uktransplant.org.uk

Pascual 2002 Pascual M, Theruvath T, Kawai T, Tolkoff-Rubin N, Cosimi A. Strategies to improve long-term outcomes after renal transplantation. New England Journal of Medicine 2002;346(8):580-9. Renal Group 2003 Willis NS, Craig JC, Mitchell RM. Renal Group. In: The Cochrane Library, 3, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons. Suthanthiran 1994 Suthanthiran M, Strom T. Medical progress: Renal transplantation. New England Journal of Medicine 1994;331(6):365-76.

UNOS 2002 Rockville M, Richmond V. Annual report of the US scientific registry of transplant recipeints and the ogan procurement and transplantation network: Transplant data 1989-1998. http://www.unos.org 2002. Vanrenterghem 2001 Vanrenterghem Y. Tailoring immunosuppressive therapy for renal transplant recipients. Pediatric Transplantation 2001;5(6):467-72. * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

TABLAS Characteristics of included studies Study

ATLAS 2003

Methods

Multicentre (Poland, Czech Republic, Finland, Sweden)

Participants

N=457 (152/151/147) donor and recipient status not stated

Interventions

1. Basiliximab with tacrolimus 2. Tacrolimus with MMF 3. Tacrolimus with MMF and steroids Tacrolimus (0.2: 5-15) MMF (2)

Outcomes

mortality graft loss acute rejection CMV

Notes

6 month follow-up. On-going trial. Data from abstract only.

Allocation concealment

B

Study

Ahsan 2002

Methods

Single centre (USA)

Participants

N=100 (50/50) 70% cadaveric donors 100% 1st transplant

Interventions

Daclizumab vs nothing reduced dose daclizumab; 20mg/kg once Baseline immunosuppression Tacrolimus (0.16-0.2: 10-15) MMF (1) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function malignancy

Notes

1 year follow-up significantly younger patients in control group

Allocation concealment

B

Study

Baczkowska 2002

Methods

Single centre (Poland)

Participants

N=32 (16/16) donor and recipient status not stated 'low risk patients'

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Interventions

Daclizumab vs nothing Baseline immunosuppression Cyclosporin (5-10:ns) - lower dose in daclizumab group MMF (2) steroids

Outcomes

acute rejection

Notes

3 month follow-up only. Trial on-going. Data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

Brennan 2002

Methods

Multicentre (28 from USA and Europe)

Participants

N=260 (126 vs 134) 100% cadaveric number of 1st transplants not stated

Interventions

Basiliximab vs ATG (Thymoglobulin) Baseline immunosuppression Cyclosporin (12-16: ns) MMF (2) steroids

Outcomes

acute rejection infection/CMV adverse reactions malignancy

Notes

6 month follow up. On going study. Data from abstracts and additional data provided by author.

Allocation concealment

B

Study

Daclizumab double 99

Methods

Multicentre (19 from Europe, Australia,Canada)

Participants

N=275 (141/134) 100% cadaveric donors 100% 1st transplants

Interventions

Daclizumab vs placebo Baseline immunosuppression Cyclosporin (10: ns) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function malignancy

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Notes

Pooled analysis of Daclizumab double and triple therapy trials published after primary studies. Data used only when presented separately for each trial. 3 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Daclizumab triple 98

Methods

Multicentre ( 17 from USA,Canada, Sweden)

Participants

N=260 (126 vs 134) 100% cadaveric donors 100% 1st transplants

Interventions

Daclizumab vs placebo Baseline immunosuppression Cyclosporin (ns:ns) Azathioprine (ns) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function malignancy

Notes

Pooled analysis of Daclizumab double and triple therapy trials published after primary studies. Data used only when presented separately for each trial. 3 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Davies/Lawen 2000

Methods

Multicentre (16 from Europe, USA, Canada)

Participants

N=123 (59/64) 76% cadaveric donors 89% 1st transplants

Interventions

Basiliximab vs placebo Baseline immunosuppression Cyclosporin (8-10: 100-400) MMF (2-3) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function malignancy

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Flechner 2000

Methods

Single centre (USA)

Página 18

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Participants

N = 45 (23/22) 91% cadaveric donors 1st and 2nd transplants - numbers not stated

Interventions

Basiliximab vs muromonab-CD3 baseline immunosuppression cyclosporin (ns:ns) MMF (2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection

Notes

Follow-up range 1-12 months (median 6.4). Data contributes to 6 month outcome. Trial on-going Data from abstract.

Allocation concealment

B

Study

Folkmane 2001

Methods

1 centre (Latvia)

Participants

N=71 (23 vs 23 vs 25) 100% cadaveric donors all 1st or 2nd Tx.

Interventions

1. Basiliximab, cyclosporin, azathiporine, steroids 2. Cyclosporin, MMF, steroids 3. Cyclosporin, Azathipoprine, steroids cyclosporin (ns: 150-300) azathipoprine (1-2) MMF (2)

Outcomes

graft loss acute rejection CMV

Notes

Group 2 and 3 combined for analysis in IL2Ra v no treatment comparison

Allocation concealment

B

Study

Garcia 2002

Methods

Single centre (Brazil)

Participants

N=49 (23/26) 0% cadaveric donors, 100% living donors 100% 1st transplants 'low risk'

Interventions

1. Daclizumab, MMF, steroids 2. Tacrolius, azathioprine, steroids tacrolimus (0.1-0.15:ns) azathioprine (2) MMF (2)

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection

Notes

Follow-up range 5-10 months (mean 7.8). Data contributes to 6 month outcome. On-going trial. Data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

Hourmant 1994

Methods

Single centre (France)

Participants

N=40 (20/20) . % cadaveric donors not stated 0% 1st transplants, 100% re-transplants

Interventions

33B3.1 vs ATG. 10mg/d vs 1mg/kg/d, both for 10 days from transplantation baseline immunosuppression cyclosporin (8:150-250) azathioprine (2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection CMV

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Kahan 1999

Methods

Multicentre ( 21 from USA)

Participants

N=348 (174 vs 174) 70% cadaveric donors 100% 1st transplant

Interventions

Basiliximab vs placebo baseline immunosuppression Cyclosporin (ns: 150-450) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function malignancy

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Khan 2000

Methods

Single centre (USA) Página 20

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Participants

N=59 (29/30) donor source and recipient status not stated

Interventions

Basiliximab vs daclizumab with tacrolimus or cyclosporin (numbers not stated) and MMF or azathioprine (numbers not stated)

Outcomes

acute rejection

Notes

3 month follow-up trial on-going. data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

Kirkman 1989

Methods

2 centres (USA)

Participants

N=21 (12 vs 9). 100% cadaveric donors 100% 1st transplants

Interventions

Anti-tac vs none. 20mg qid for 10 days from transplantation baseline immunosuppression cyclosporin steroids +/- azathioprine (numbers unstated)

Outcomes

mortality graft loss acute rejection

Notes

Study has 3 protocols; only data from protocol 1 included here. Additional data, from protocol 2 and 3, recorded in Kirkman 1991. Range of follow-up given, 12-21 months, contributes to 1 year outcome data

Allocation concealment

A

Study

Kirkman 1991

Methods

2 centres (USA)

Participants

N=80 (40 vs 40) 100% cadaveric donors 100% 1st transplants

Interventions

Anti-tac vs nothing 20mg qid for 10 days from transplantation baseline immunosuppression cyclosporine (4-8: ns) - lower dose in anti-tac group azathioprine (2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function

Página 21

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Notes

Range of follow-up available overall, 6-26 months. Data contributes to time frame stated for each outcome.

Allocation concealment

A

Study

Kriaa 1993

Methods

Single centre (France)

Participants

N=40 (20 vs 20) 100% cadaveric donors % 1st transplants not stated

Interventions

Lo-tact-1 vs ALG. 10mg/d for 10days, vs 15ml/d for 14days Cyclosporin (8: ns) Azathioprine (1) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection chronic allograft nephropathy infection/CMV adverse reaction

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Kumar 2002

Methods

Single centre (USA)

Participants

N=27 (17 vs 10) donor source and number previously transplanted not stated all 'non sensitised'

Interventions

1. basiliximab (20mg day 0, 4, 60, 64) with steroids for 1 week 2. basiliximab (20mg day 0,4) with standard steroid Cyclosporin (ns: ns) MMF (ns)

Outcomes

mortality graft loss acute rejection chronic allograft nephropathy

Notes

1 year follow-up data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

Kyllonen 2002

Methods

Single centre (Finland)

Participants

N=155 (52/52/51) 100% cadaveric donors % 1st transplants not stated

Página 22

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Interventions

1. Basiliximab with initial low dose cyclosporin (5 mg/kg/d) and antiproliferative 2. ATG bolus with initial low dose cyclosporin (5 mg/kg/d) and antiproliferative 3. conventional cyclosporin dose (ns) with antiproliferative MMF/azathioprine (ns) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection delayed graft function

Notes

Number randomised in each group not stated, calculated from given proportions. Group 1 and 3 analysed in IL2Ra vs placebo/no treatment comparison Group 1 and 2 analysed in IL2Ra vs other antibody comparison 1 year follow-up. data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

Lacha 2001

Methods

Single centre (Czech Republic)

Participants

N=28 (14 vs 14). all 'high risk'. 58% 1st transplants donor source not stated

Interventions

Daclizumab vs muromonab-CD3 2mg/kg then 1mg/kg on day 7,14 and 28. vs 5mg day 1 then 2.5mg day 2-7. Cyclosporine (8: ns) MMF (2) steroids

Outcomes

graft loss acute rejection CMV adverse reaction

Notes

6 month follow-up

Allocation concealment

B

Study

Lebranchu 2002

Methods

Multicentre (9, France)

Participants

N=103 (52/51) 100% 1st transplants 100% cadaveric donors

Interventions

Basiliximab vs ATG (thymoglobulin) baseline immunosuppression Cyclosporin (6-8: 150-200) MMF (2) steroids

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function adverse reaction malignancy

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Matl 2001

Methods

Multicentre (Czech Republic, Poland,

Participants

N=202 100% 1st transplants 100% cadaveric donors

Interventions

Standard basiliximab 20mg x 2 vs single dose 20mg basiliximab Cyclosporin (10: ns) azathioprine (1-2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV malignancy

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Mourad 2002

Methods

Multicentre (France)

Participants

N=89 (46 vs 43) 98.5% cadaveric donors 89.5 % 1st transplants

Interventions

Basiliximab vs ATG (thymoglobulin) baseline immunosuppression Cyclosporin (6: ns) MMF (2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection CMV delayed graft function adverse reaction

Notes

on-going trial month follow-up. data from abstracts only.

Allocation concealment

B

Página 24

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Study

Nair 2001

Methods

Single centre (Kuwait)

Participants

N=23 (10 vs 13) 26% cadaveric donor 100% 1st transplant

Interventions

Basiliximab vs daclizumab Cyclosporin (7: ns) MMF (2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection

Notes

quasi randomised - alternate patients Follow-up range 9-12 (median 10) months. Data contributes to 1 year outcomes.

Allocation concealment

C

Study

Nashan 1997

Methods

Multicentre (21 from Germany, UK, France, Canada)

Participants

N=380 (193 vs 187) 100% cadaveric donors 100% 1st transplant

Interventions

Basiliximab vs placebo baseline immunosuppression Cyclosporin (ns: 150-450) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV malignancy

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

A

Study

Philosophe 2002

Methods

Single centre (USA)

Participants

N=50 (26/24) all 'hish risk for delayed graft function'. 92% 1st transplant donor source not stated

Interventions

Daclizumab vs muromonab-CD3 daclizumab 1mg/kg day 0 and day 5 baseline immunosuppression Tacrolimus (ns: ns) MMF (ns) steroids

Página 25

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Outcomes

mortality graft loss acute rejection

Notes

1 year follow-up. on-going trial data from abstracts.

Allocation concealment

B

Study

Pisani 2001

Methods

Single centre (Italy)

Participants

N=32 (10 vs 9 vs 13) donor source unstated 81% 1st transplant

Interventions

Group 1 and 2 basiliximab vs group 3 placebo baseline immunosuppression cyclosporin (8: 350-400) MMF (1.5) steroids (steroids withdrawal at 6 months in gp B)

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function

Notes

Study designed to investigate steroid withdrawal from 6 months. Trial on-going Follow-up range 6-12 months; outcome data contributes to 6 month time point.

Allocation concealment

B

Study

Ponticelli 2001

Methods

Multicentre (31 from Europe, Israel, Mexico, South Africa)

Participants

N=340 (168 vs 172) 83% cadaveric donors 93% 1st transplants

Interventions

Basiliximab vs placebo baseline immunosuppression cyclosporin (10: 150-300) azathioprine (1-2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function malignancy

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

A

Página 26

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Study

Pourfarziani 2003

Methods

Single centre (Iran)

Participants

N= 25 all 'immunologically high risk' 0% 1st transplants, 100% re-transplants 0% cadaveric donors, 100% living donors

Interventions

Daclizumab vs ALG Cyclosporin (ns: ns) MMF (ns) steroids

Outcomes

graft loss acute rejection adverse reaction

Notes

Trial on-going. 1 year follow-up. Data from abstract only.

Allocation concealment

B

Study

Sandrini 2002

Methods

Multicentre (Italy)

Participants

N=156 (79 vs 77) 100% 1st transplant donor source not stated

Interventions

Basiliximab vs placebo cyclosporin (ns: ns) Azathioprine (ns) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection malignancy

Notes

1 year follow-up Trial on going. data from abstracts only

Allocation concealment

B

Study

Sheashaa 2003

Methods

Single centre (Egypt)

Participants

N=100 0% cadaveric donors, 100% living donors 100% 1st transplants

Interventions

Basiliximab vs nothing baseline immunosuppression cyclosporin (8: 125-150) azathioprine (1) steroids

Página 27

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Outcomes

mortality graft loss acute rejection chronic allograft nephropathy infection/CMV malignancy

Notes

3 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Shidban 2000

Methods

SIngle centre (USA)

Participants

N=48 (22 vs 20) 1st transplants ns 100% cadaveric donors

Interventions

Basiliximab vs muromonab-CD3 baseline immunosuppression Cyclosporin (ns:ns) MMF (ns) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection

Notes

6 months follow-up. Additional historical controls reported, but excluded from analyses of outcomes here. data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

Shidban 2003

Methods

Single centre (USA)

Participants

N=75 (25 vs 50) 100% cadaveric donors 100% 1st transplants

Interventions

Basiliximab vs ATG (thymoglobulin) baseline immunosuppression Cyclosporin (ns: ns) MMF (ns) steroids

Outcomes

acute rejection delayed graft function

Notes

6 month follow-up. trial on-going data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

Sollinger 2001

Methods

Multicentre (6, USA)

Página 28

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Participants

N=138 (70 vs 68) 62% cadaveric donors 81% 1st transplants M/F 37/33 vs 42/23

Interventions

Basiliximab vs ATG (ATGAM) baseline immunosuppression Cyclosporin (6-10: ns) MMF(2-3) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function adverse reaction malignancy

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

Soulillou/Cant 1990

Methods

Multicentre (3, France)

Participants

N=100 (50 vs 50) 100% cadaveric donors 100% 1st transplant

Interventions

33B3.1 vs ATG (thymoglobulin) 10mg daily for 10 days vs 2mg/kg for 14 days baseline immunosuppression cyclosporin (8: 300-600) - introduced day 14 both groups azathioprine (2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function adverse reaction

Notes

1 year follow-up

Allocation concealment

A

Study

Tullius 2003

Methods

Multicentre (Germany)

Participants

N=124 (62 vs 62) 100% cadaveric donors 75% 1st transplants

Interventions

Basiliximab vs ATG tacrolimus (0.2: ns) steroids

Página 29

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Outcomes

mortality graft loss acute rejection CMV

Notes

Basiliximab group significantly greater proportion with PRA>50% data from abstract only 1 year follow-up

Allocation concealment

B

Study

de Boccardo 2002

Methods

Multicentre (31 from Argentina, Brazil, Costa Rica, Chile, Mexico)

Participants

N=310 (ns/ns) 45% cadaveric donors number 1st transplants not stated

Interventions

Basiliximab vs placebo Baseline immunosuppression Cyclosporin (10:ns) Azathioprine (1-2) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection malignancy

Notes

Number randomised in each group not stated, calculated from given proportions. 6 month follow-up. Trial on-going. Data from abstract only

Allocation concealment

B

Study

van Gelder 1995

Methods

Single centre (Netherlands)

Participants

N=60 (30 vs 30) 78% cadaveric donors 100% 1st transplant

Interventions

BT563 vs placebo. 10mg/d for 10 days from transplantation baseline immunosuppression Cyclosporin (8: 300) steroids

Outcomes

mortality graft loss acute rejection infection/CMV delayed graft function malignancy

Notes

3 year follow-up

Allocation concealment

B

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Characteristics of included studies Study

van Riemsdijk 2002

Methods

Multicentre (Netherlands)

Participants

N=130 (64 vs 66) donor source and recipient status ns

Interventions

1. Daclizumab, 2 days steroids 2. normal steroids Tacrolimus (ns: ns) MMF (ns)

Outcomes

acute rejection

Notes

6 months follow-up Data from abstracts only

Allocation concealment

B

Notas: Dosage of IL2Ra, unless otherwise stated: basiliximab 20mg IV, day 0 and day 4 post transplantation; daclizumab 1mg/kg IV, 5 doses at 2 weekly intervals from time of transplantation. Baseline immunosuppression doses are given as: tacrolimus and cyclosporin (initial target dose mg/kg/d: trough target at 3 months ng/ml); azathioprine ( inital dose mg/kg/d); mycophenolate mofetil (inital dose g/d); where dosage not stated 'ns' recorded. Unless otherwise stated in notes, no signifcant differences in demographic characteristics are reported for any comparative group.

TAB LAS ADICIONALES Table 01 ELECTRONIC SEARCH STRATEGIES Datadase searched

Search terms

Cochrane Renal Group Specialised register Kidney Transplant* *Kidney-Transplant* Kidney-Transplant* Kidney Allograft* Graft Rejection* CENTRAL (in The Cochrane Library)

1. kidney transplant$ 2. kidney transplantation/ 3. 1 or 2

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Table 01 ELECTRONIC SEARCH STRATEGIES MEDLINE

1. Kidney Transplantation/ 2. basiliximab.tw. 3. daclizumab.tw. 4. zenapax.tw. 5. cd25.tw. 6. cd 25.tw. 7. bt563.tw. 8. simulect.tw. 9. exp Receptors, Interleukin-2/ 10. exp Antibodies, Monoclonal/ 11. interleukin-2 receptor$.tw. 12. (interleukin 2 adj10 antagoni$).tw. 13. il2.tw. 14. il 2.tw. 15. il2R.tw. 16. il 2R.tw. 17. il 2 R.tw. 18. monoclonal antibod$.tw. 19. or/2-18 20. 1 and 19

EMBASE

1. exp Interleukin 2 Receptor Antibody/ 2. basiliximab.tw. 3. daclizumab.tw. 4. dacliximab.tw. 5. cd25.tw. 6. cd 25.tw. 7. bt563.tw. 8. simulect.tw. 9. zenapax.tw. 10. interleukin-2 receptor$.tw. 11. (interleukin 2 adj10 antagonist$).tw. 12. (interleukin-2 adj10 antibod$).tw. 13. il2.tw. 14. il-2.tw. 15. il2r.tw. 16. il-2r.tw. 17. il-2-r.tw. 18. or/1-17 19. exp Kidney Transplantation/ 20. 18 and 19

Table 02 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: IL2RA VERSUS PLACEBO/ NO TREATMENT Trial

Alloc. concealment Blinding

Intention-to-treat

Loss to followup

Ahsan 2002

unclear

no

yes

0 (0)

Baczkowska 2002

unclear

no

unclear

ns

Daclizumab double 1999 unclear

yes

yes

0 (0)

Daclizumab triple 1998

unclear

yes

yes

0 (0)

Davies/Lawen 2000

unclear

yes

unclear

ns

de Boccardo 2002

unclear

yes

unclear

ns

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Table 02 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: IL2RA VERSUS PLACEBO/ NO TREATMENT Folkmane 2001

unclear

no

unclear

0 (0)

Kahan 1999

unclear

yes

yes

14/346 (4)

Kirkman 1989

yes

no

unclear

0 (0)

Kirkman 1991

yes

no

unclear

0 (0)

Kyllonen 2002

unclear

no

unclear

ns

Nashan 1997

yes

yes

yes

43/376 (11)

Pisani 2001

unclear

no

unclear

ns

Ponticelli 2001

yes

yes

yes

34/340 (10)

Sandrini 2002

unclear

yes

unclear

ns

Sheashaa 2003

unclear

no

yes

ns

van Gelder 1996

unclear

yes

no

ns

Table 03 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: IL2RA VERSUS OTHER ANTIBODY Trial

Alloc. concealment Blinding

Intention-to-treat lost to follow-up

Brennan 2002

unclear

no

unclear

ns

Flechner 2000

unclear

no

unclear

ns

Hourmant 1994

unclear

ns

yes

ns

Kriaa 1993

unclear

ns

unclear

ns

Kyllonen 2002

unclear

no

unclear

ns

Lacha 2001

unclear

no

unclear

ns

Lebranchu 2002

unclear

no

yes

4/100 (4)

Mourad 2002

unclear

no

unclear

ns

Philosophe 2002

unclear

no

unclear

ns

Poufarziani 2003

unclear

no

unclear

ns

Shidban 2000

unclear

no

unclear

ns

Shidban 2003

unclear

no

unclear

ns

Sollinger 2001

unclear

no

no

3/137 (2)

Soulillou/Cantarovich 1990 yes

no

no

ns

Tullius 2003

no

unclear

ns

unclear

Table 04 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: OTHER COMPARISONS Trial

Alloc. concealment Blinding

Intention-to-treat lost to follow-up

Garcia 2002

unclear

no

unclear

ns

Khan 2000

unclear

no

unclear

0 (0)

ATLAS 2003

unclear

no

no

54/457 (88)

Kumar 2002

unclear

no

unclear

ns

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Table 04 QUALITY ASSESSMENT OF INCLUDED TRIALS: OTHER COMPARISONS Matl 2001

unclear

no

yes

0 (0)

Nair 2001

no

no

unclear

ns

no

unclear

ns

van Riemsdijk 2002 unclear

CARÁTULA Titulo

Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Autor(es)

Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig J

Contribución de los autores

AW: revisó el protocolo, desarrolló la estrategia de búsqueda, identificó los ensayos y coordinó los resultados, obtuvo los datos, los introdujo en revman y redactó la revisión final EGP: revisó el protocolo, identificó los ensayos, obtuvo los datos, revisó la revisión final GH: revisó la estrategia de búsqueda, realizó la búsqueda y combinó los resultados de la misma, identificó los ensayos JRC: revisó el protocolo, identificó los ensayos, revisó los resultados finales y la revisión JCC: revisó el protocolo, identificó los ensayos, revisó los resultados finales y la revisión

Número de protocolo publicado inicialmente

2002/4

Número de revisión publicada inicialmente

2004/1

Fecha de la modificación más reciente"

26 noviembre 2003

"Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente

17 noviembre 2003

Cambios más recientes

El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores

El autor no facilitó la información

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Dirección de contacto

Dr Angela Webster Clinical Research Fellow Centre for Kidney Research The Children's Hospital at Westmead Locked Bag 4001 Westmead 2145 NSW AUSTRALIA Télefono: +61 2 9845 1306 E-mail: [email protected] Facsimile: +61 2 9845 3038

Número de la Cochrane Library

CD003897

Grupo editorial

Cochrane Renal Group

Código del grupo editorial

HM-RENAL

RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 aRIL2 versus placebo o ningún tratamiento Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Mortalidad

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

02 Pérdida del injerto o muerte con aloinjerto en funcionamiento

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

04 Rechazo agudo - confirmado clínicamente o con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

06 Neoplasia - total

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

07 Infección - todas por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

08 Infección - Viremia por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

09 Infección - CMV invasor

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

10 Neoplasia - piel no melanoma

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

11 Neoplasia- otras

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01 aRIL2 versus placebo o ningún tratamiento 12 Función retardada del injerto

9

1380

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.87 [0.72, 1.06] IC del 95%

13 Infección - total

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

14 Infección bacteriana

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

15 Infección viral

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

16 Infección micótica

Riesgo relativo (Fijo) IC del Subtotales 95% únicamente

17 Pérdida del Injerto censurada por la muerte con injerto en funcionamiento

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

02 aRIL2 versus otro anticuerpo Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Mortalidad

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

02 Pérdida del injerto o muerte con un injerto en funcionamiento

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

04 Rechazo agudo - presunción clínica o confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

06 Neoplasia - total

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

07 Infección - todas por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

08 Infección - Viremia por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

09 Infección - CMV invasor

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

10 Neoplasia - piel no melanoma

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

11 Neoplasia - otra

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

12 Función retardada del injerto

8

645

13 Nefropatía crónica del aloinjerto

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

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Riesgo Relativo (Aleatorio) 1.37 [1.02, 1.84] IC del 95%

Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02 aRIL2 versus otro anticuerpo 14 Infección - total

Riesgo relativo (Fijo) IC del Subtotales 95% únicamente

15 Todas las infecciones virales

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

16 Todas las infecciones bacterianas

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

17 Reacción adversa al fármaco de estudio

4

475

18 Pérdida del injerto censurada por muerte con injerto en funcionamiento

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.38 [0.17, 0.86] IC del 95% Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

19 Rechazo agudo - clínico, por anticuerpo

9

778

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.99 [0.71, 1.39] IC del 95%

20 Leucopenia

5

532

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.21 [0.10, 0.46] IC del 95%

21 Trombocitopenia

4

431

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.26 [0.16, 0.41] IC del 95%

22 Fiebre

4

281

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.41 [0.17, 1.00] IC del 95%

23 Investigación de heterogeneidad: infección por CMV 24 Investigación de heterogeneidad: reacción adversa al fármaco del estudio

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente 3

263

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.29 [0.18, 0.47] IC del 95%

03 Dosis no estándar de aRIL2 versus dosis estándar de aRIL2 Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Mortalidad

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

02 Pérdida del injerto

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

04 Rechazo agudo - presunción clínica y confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

05 Función retardada del injerto

1

202

Riesgo Relativo (Aleatorio) 1.30 [0.62, 2.72] IC del 95%

06 Neoplasia - total

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

07 Infección: total por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

03 Dosis no estándar de aRIL2 versus dosis estándar de aRIL2 14 Infección - total

Riesgo relativo (Fijo) IC del Subtotales 95% únicamente 04 Estratificación de aRIL2 versus anticuerpo por otro anticuerpo

Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Rechazo agudo a los 3 meses confirmado con biopsia

3

195

Riesgo Relativo (Aleatorio) 1.14 [0.73, 1.76] IC del 95%

02 Mortalidad a 1 año

5

365

Riesgo Relativo (Aleatorio) 1.66 [0.63, 4.35] IC del 95%

04 Pérdida del injerto a 1 año

5

365

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.90 [0.50, 1.62] IC del 95%

05 Rechazo agudo a los 6 meses confirmado con biopsia

4

475

Riesgo Relativo (Aleatorio) 1.38 [0.87, 2.19] IC del 95%

06 Infección por CMV total a los 3 meses

3

203

Riesgo Relativo (Aleatorio) 0.61 [0.29, 1.31] IC del 95%

05 Basiliximab versus Daclizumab Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Mortalidad

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

02 Pérdida del injerto

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

06 Neoplasia - total

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

07 Infección: total por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

06 Comparación indirecta de aRIL2: basiliximab versus daclizumab Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

04 Rechazo agudo - confirmado clínicamente o con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

06 Neoplasia - total

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

07 Infección - todas por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

06 Comparación indirecta de aRIL2: basiliximab versus daclizumab 17 Pérdida del injerto censurada por la muerte

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

07 aRIL2 + MMF sin inhibidor de calcineurina versus inhibidor de calcineurina + AZA sin aRIL2 Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Mortalidad

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

02 Pérdida del injerto

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

14 Infección - total

Riesgo relativo (Fijo) IC del Subtotales 95% únicamente 08 aRIL2 versus esteroides

Resultado

Nº de estudios

No.de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Mortalidad

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

02 Pérdida del injerto o muerte

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

03 Pérdida del injerto censurada por la muerte

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

04 Rechazo agudo - presunción clínica y confirmado con biopsia

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

06 Infección - todas por CMV

Riesgo Relativo (Aleatorio) Subtotales IC del 95% únicamente

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GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 aRIL2 versus placebo o ningún tratamiento 01.01 Mortalidad

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01.02 Pérdida del injerto o muerte con aloinjerto en funcionamiento

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.04 Rechazo agudo - confirmado clínicamente o con biopsia

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.06 Neoplasia - total

Página 45

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.07 Infección - todas por CMV

Página 46

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.08 Infección - Viremia por CMV

Página 47

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.09 Infección - CMV invasor

Página 48

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.10 Neoplasia - piel no melanoma

Página 49

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.11 Neoplasia- otras

01.12 Función retardada del injerto

Página 50

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.13 Infección - total

Página 51

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.14 Infección bacteriana

Página 52

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.15 Infección viral

Página 53

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.16 Infección micótica

Página 54

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

01.17 Pérdida del Injerto censurada por la muerte con injerto en funcionamiento

Página 55

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Fig. 02 aRIL2 versus otro anticuerpo 02.01 Mortalidad

Página 56

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02.02 Pérdida del injerto o muerte con un injerto en funcionamiento

Página 57

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

Página 58

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.04 Rechazo agudo - presunción clínica o confirmado con biopsia

Página 59

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

Página 60

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.06 Neoplasia - total

Página 61

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.07 Infección - todas por CMV

Página 62

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.08 Infección - Viremia por CMV

Página 63

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.09 Infección - CMV invasor

02.10 Neoplasia - piel no melanoma

Página 64

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.11 Neoplasia - otra

02.12 Función retardada del injerto

Página 65

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.13 Nefropatía crónica del aloinjerto

02.14 Infección - total

Página 66

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.15 Todas las infecciones virales

02.16 Todas las infecciones bacterianas

02.17 Reacción adversa al fármaco de estudio

Página 67

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.18 Pérdida del injerto censurada por muerte con injerto en funcionamiento

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.19 Rechazo agudo - clínico, por anticuerpo

02.20 Leucopenia

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.21 Trombocitopenia

02.22 Fiebre

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

02.23 Investigación de heterogeneidad: infección por CMV

02.24 Investigación de heterogeneidad: reacción adversa al fármaco del estudio

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

Fig. 03 Dosis no estándar de aRIL2 versus dosis estándar de aRIL2 03.01 Mortalidad

03.02 Pérdida del injerto

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

03.03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

03.04 Rechazo agudo - presunción clínica y confirmado con biopsia

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

03.05 Función retardada del injerto

03.06 Neoplasia - total

03.07 Infección: total por CMV

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

03.14 Infección - total

Fig. 04 Estratificación de aRIL2 versus anticuerpo por otro anticuerpo 04.01 Rechazo agudo a los 3 meses confirmado con biopsia

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04.02 Mortalidad a 1 año

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04.04 Pérdida del injerto a 1 año

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04.05 Rechazo agudo a los 6 meses confirmado con biopsia

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04.06 Infección por CMV total a los 3 meses

Fig. 05 Basiliximab versus Daclizumab 05.01 Mortalidad

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05.02 Pérdida del injerto

05.03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

05.05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

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05.06 Neoplasia - total

05.07 Infección: total por CMV

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Fig. 06 Comparación indirecta de aRIL2: basiliximab versus daclizumab 06.03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

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06.04 Rechazo agudo - confirmado clínicamente o con biopsia

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06.06 Neoplasia - total

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

06.07 Infección - todas por CMV

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Antagonistas del receptor de interleuquina 2 para los receptores de un trasplante renal

06.17 Pérdida del injerto censurada por la muerte

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Fig. 07 aRIL2 + MMF sin inhibidor de calcineurina versus inhibidor de calcineurina + AZA sin aRIL2 07.01 Mortalidad

07.02 Pérdida del injerto

07.03 Rechazo agudo - confirmado con biopsia

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07.14 Infección - total

Fig. 08 aRIL2 versus esteroides 08.01 Mortalidad

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08.02 Pérdida del injerto o muerte

08.03 Pérdida del injerto censurada por la muerte

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08.04 Rechazo agudo - presunción clínica y confirmado con biopsia

08.05 Rechazo agudo - resistente a los esteroides

08.06 Infección - todas por CMV

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