ANESTESICOS LOCALES Y COMBINACIONES en el tratamiento del DOLOR POSTOPERATORIO AUTOR: Dr. Alfonso Vidal Marcos Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares Hospital Sur. Alcorcón Índice: Definición Estructura química y clasificación: Propiedades fisicoquímicas : Mecanismo de acción : Reacciones Adversas : Grupos farmacologicos
Los anestésicos locales son sustancias químicas que bloquean la conducción del impulso nervioso, produciendo insensibilidad reversible y predecible en un área del cuerpo, sin alterar la conciencia. Su acción se basa en la modificación de la permeabilidad de los canales de sodio lo que bloquea el potencial de acción en su inicio. Esta acción, se produce en la parte citoplasmática del canal celular por lo que deben penetrar en la célula para producirla. Estructura química y clasificación: Son bases débiles y están formados por un anillo aromático, generalmente bencénico (que condiciona las propiedades lipofílicas) ; una amina terciaria (proporciona su carácter hidrofílico) y una cadena intermedia (une la amina básica con el anillo aromático y presenta un enlace de tipo ester o amida, clasificando los anestésicos locales en aminoesteres y aminoamidas).Pueden ser de dos tipos (fig 1):
FIG. 1
Polo Lipófilo
Cadena intermedia
Polo Hidrófilo
ESTER
- C O - O - (C H 2 ) n - N - < R 1 R2
AMIDA
R1 - N H - C O - (C H 2 ) n - N - < R2
a) Esteres : cocaína, procaína, clorprocaína, tetracaína, benzocaína. Este enlace es poco estable y los anestésicos de este tipo son hidrolizados en el plasma por efecto de las pseudocolinesterasa. Por eso tienen una vida media corta , no se pueden esterilizar con el calor y son relativamente atóxicos (excepto la tetracaína que posee un efecto prolongado y es bastante tóxica). El producto de degradación de los ésteres es el ácido p-aminobenzoico.
b) Amidas : dibucaína, prilocaína, lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, ropivacaína, levobupivacaina. El enlace amídico es más estable que el estérico y resisten a la esterilización por el calor y a los cambios de pH. Son catabolizados por los microsomas hepáticos mediante una N-desalquilación seguida de hidrólisis, los metabolitos y el fármaco no metabolizado son eliminados por orina (favorecida por un pH urinario ácido) y una pequeña cantidad por heces.
Propiedades fisicoquímicas : La potencia viene determinada por la liposolubilidad, cuanto mayor es el coeficiente de partición lípidos / agua más potente es el fármaco. El mayor grado de unión a proteínas da lugar a una mayor duración de los efectos, probablemente en relación al mayor tiempo de unión con las lipoproteínas de la membrana nerviosa. El pKa (indica que cantidad se ioniza y que cantidad no se ioniza) condiciona la latencia, así cuanto menor es y, por tanto, más cercano al pH fisiológico, menor será la latencia. Independientemente de los factores anteriores, cuanto mayor sean las dosis y la concentración de la solución administrada, menor será su latencia, más rápido el comienzo de acción y el bloqueo será más intenso y de mayor duración. La extensión del bloqueo aumenta con el volumen de la solución. A concentraciones bajas, los anestésicos locales, tienen un efecto vasoconstrictor. Cuando aumentan las concentraciones es reemplazado por un efecto vasodilatador (es el que predomina en la clínica). La vasodilatación aumenta la absorción a la sangre y disminuye la cantidad disponible localmente. La ropivacaína es una excepción, ya que es vasoconstrictora incluso a concentraciones altas. Según la zona de inyección la absorción y la concentración plasmática pueden variar. Las zonas más vascularizadas se asocian a una absorción rápida. Así, el territorio intercostal, seguido del epidural producen altas concentraciones plasmáticas y el tejido subcutáneo abdominal bajas.
Mecanismo de acción : Producen un bloqueo reversible de la conducción de los impulsos en las fibras nerviosas mediante la estabilización de la membrana, debido a los cambios ocasionados en esta, que impiden la despolarización.(fig 2). Este efecto se alcanza impidiendo que se abran los canales de Na+, es decir, manteniendo un estado de polarización completa. (En reposo, las fibras nerviosa están polarizadas, la concentración de iones sodio es mayor que la de iones potasio en el compartimento extracelular y al revés ocurre en el compartimento intracelular ; los canales de sodio y potasio están cerrados. La despolarización se produce por la apertura de los canales de sodio, que permite el paso de estos iones al interior de la fibra nerviosa. La repolarización consiste en flujo en dirección contraria de los iones potasio a través de los canales de potasio abiertos y se produce cuando el número se iones potasio que salen de la neurona iguala al de iones sodio que habían entrado. El desequilibrio iónico resultante, exceso de Na dentro y de K afuera, es corregido tras la repolarización por las bombas iónicas. La espiga eléctrica de la despolarización excita la membrana adyacente abriendo los canales de Na de esta sección de la fibra, iniciando así la despolarización que se propaga a lo largo de la misma, de un extremo a otro).
Fig 2
Toxicidad Dependerá de agente anestésico y su potencia ; dosis total y concentración ; vía y velocidad de administración ; presencia o no de vasoconstrictor ; velocidad de absorción y difusión ; interacciones medicamentosas y de los factores del propio paciente (edad, enf. crónicas, embarazo, pseudocolinesterasas atípicas, alteraciones hidroelectrolíticas y acidobásicas). La toxicidad puede ser : 1) Local . Se puede manifestar como : edema, inflamación, abcesos, gangrena, hematoma y lesiones de tejidos nerviosos. 2) Sistémica : El efecto tóxico directo sobre la circulación periférica es una gran vasodilatación. Sobre el SNC por orden creciente de gravedad se manifiesta como : acorchamiento de la boca y lengua, mareos, tinnitus, alteraciones visuales, conducta y habla irracionales, fasciculación muscular, inconsciencia, convulsiones generalizadas, coma, apnea. La toxicidad sobre el SNC se acentúa con la hipercarbia, hipoxia acidosis respiratoria y más aún si la acidosis es mixta. La tiritona, no es rara con el bloqueo epidural y se diferencia de la fasciculación muscular por el estado de alerta del paciente. Por acción directa sobre el corazón puede aparecer bradicardia, hipotensión e incluso llegar al paro cardiaco (bloqueo del canal del sodio, alargamiento del periodo refractario, aumento del umbral de excitación ventricular, prolongación del tiempo de conducción intracardíaco, aumento de la amplitud del QRS y disminución del inotropismo). En general la toxicidad cardiaca solo aparece cuando se administran dosis dos-cuatro veces mayores que las que producen convulsiones, la bupivacaína constituye una excepción, ya que puede alterar la conducción dentro del miocardio y producir arritmias graves. La prevención de la toxicidad se puede alcanzar en la mayoría de los casos siguiendo unas normas simples : administrando la dosis recomendada ; aspirando de la aguja o catéter antes de administrar el anestésico ; administrar, cuando sea necesario, dosis de prueba con adrenalina (si la aguja o catéter está dentro de una vena se producirá un incremento agudo de la frecuencia cardiaca a los 3045 segundos de la inyección) ; utilización de un fármaco de baja toxicidad y volúmenes pequeños crecientes (dosis de prueba con 3 ml de anestésico elegido y esperar 1 minuto) al establecer el bloqueo, prolongando el tiempo de inyección total , efectuando siempre una inyección lenta (no más de 10 ml/m) manteniendo el contacto verbal con el paciente para detectar signos incipientes de toxicidad.
Tratamiento de la toxicidad : 1.- Soporte vital: Administrar oxigeno (con ventilación asistida si es preciso) y sueroterapia 2.- Tratar la posible neurotoxicidad mediante benzodiacepinas para evitar las convulsiones persistentes más de 15-20 segundos (benzodiacepinas o barbitúricos IV). 3.- En caso de hipotensión o signos de depresión miocárdica se administrará volumen y un vasopresor con efecto α y β adrenérgico (ej. 15-30 mg de efedrina IV) e inotrópicos si fuesen necesarios. La parada cardiaca se tratará con reanimación cardiopulmonar inmediata incluyendo adrenalina (0,5-1 mg) y atropina (0,6 mg). La taquicardia ventricular debe tratarse mediante cardioversión y la fibrilación ventricular se trata con choque eléctrico de alta energía. Para las arritmias ventriculares asociadas a inyecciones IV de bupivacaína el bretilio puede ser más eficaz que la lidocaína. Hasta que los efectos cardiotóxicos del fármaco se reduzcan con la redistribución, puede ser necesaria la reanimación cardiopulmonar prolongada y el paciente debe mantenerse hemodinámicamente estable. Precisamente la mejora de la seguridad, sin merma de las prestaciones anestésicas, ha propiciado la aparición en el mercado las ultimas incorporaciones de anestésicos locales. Otro de los problemas clave del uso de los bloqueos regionales y de los anestésicos locales sigue siendo como adaptar la acción anestesica y/o analgésica a las necesidades del paciente o la cirugía problema; acortar la latencia, aumentar la duración o intensidad del efecto sin incrementar las complicaciones o secundarismos. Para ello se ha investigado multitud de fármacos anestésicos, combinaciones de fármacos que potencien la acción o preparados con excipientes que permitan una disponibilidad progresiva y duradera Ropivacaina y levobupivacaina La idea de usar isómeros aislados de la Bupivacaina data de 1970 cuando se relacionaron los efectos tóxicos a uno de los isómeros más que a otro y es que como sustancias bloqueantes de los canales de calcio también afectan a las neuronas a nivel del SNC y a las células del miocardio. Los S-isomeros afectan mucho menos a los canales de sodio y potasio miocárdicos que los R-isómeros. La bupivacaína posee una cadena de cuatro carbonos igual que la L-Bupivacaina mientras que la Ropivacaina solo tiene tres lo que las diferencia en características químicas. Si llevamos esto a estudios prácticos. La afinidad por los canales de calcio de la Bupivacaina la LBupivacaina y la Ropivacaina es bien distinta y aunque esto no parece ser un factor diferencial en la incidencia de arritmias (+) la concentración media plasmática necesaria para producir colapso es comparada de 1:1,3:2 entre Bupivacaina, L-Bupivacaina y Ropivacaina con una mortalidad de 50%:30%:10%. Incluso la inyección intracoronaria de Bupivacaina, L-Bupivacaina y Ropivacaina arranca unos ratios de toxicidad cardiaca de 2: 1,2: 1 con márgenes más amplios para L-Bupivacaina y Ropivacaina. De esta manera la L-Bupivacaina y la Ropivacaina parecen alternativas a igualdad de potencia analgésica. Este tema también se ha estudiado siendo el resultado en algunos casos controvertido. La potencia anestesica y analgésica de la Bupivacaina y la L-Bupivacaina parecen similares mientras que la de la Ropivacaina quizá sea algo inferior. Igualmente parece mejor la separación del bloqueo motor y sensitivo para los nuevos anestésicos por la menor lipofilia, en el caso de la Ropivacaina que evita su acumulación en las células de mielina y por la menor afinidad por los isómeros S por las fibras A-alfa. Siendo la instauración de los bloqueos, su calidad y duración semejantes con acción analgésica diferencial mayor y su toxicidad menor parece muy aconsejable su uso en vez de la Bupivacaína racémica.
Tonicaína Desde hace tiempo se ha perseguido la síntesis de un fármaco que produzca analgesia con menor bloqueo motor y con una duración prolongada lo que sería beneficioso para las aplicaciones en analgesia postoperatoria y obstétrica. La Tonicaína es un derivado de la lidocaína (N-β-fenil-etil-lidocaina) con dos extremos lipofílicos lo que daría una gran afinidad por el canal y una rápida absorción. A estas posibles ventajas se añade una potencia al menos doble en intensidad y triple en duración del bloqueo. Por el contrario , en los primeros ensayos en ratas se evidencian indicios de neurotoxicidad lo que limita, junto con el pequeño rango terapéutico, su posible aplicación actualmente a la clínica. No obstante, son precisos nuevos estudios para definir si tendrá un papel en la clínica en un futuro. Sameridina La sameridina es un derivado de la meperidina (N-etil-1-hexil-N-metil-4-fenil-4-piperidina carboxiamida hidroclorato) con propiedades anestésicas locales y agonista opioide cuando se usa por vía intratecal la suma de ambos podría permitir un efecto anestésico intraoperatorio y analgésico en el postoperatorio, siempre que los efectos secundarios sean poco relevantes. Tanto los estudios preclínicos en ratones y perros, como los posteriores en humanos, indican ausencia de neurotoxicidad y una potencia anestésica por vía intratecal semejante a la bupivacaína. Un nuevo estudio multicéntrico reveló una acción anestésica, por vía intratecal, semejante a la lidocaína, con una duración del la analgesia postoperatoria de 4 h. de duración. Por ultimo, el estudio sobre la función respiratoria no ha aportado datos negativos, lo que convertiría la sameridina en una alternativa interesante para su utilización clínica tanto en cirugía sin ingreso como en cirugía ambulatoria. Su uso en bloqueos regionales solos o con mantenimiento de sistemas continuos postoperatorios se presenta prometedor aunque aun son escasos los datos de que disponemos en este sentido. Amitriptilina Debido al a acción sobre los canales de sodio y su afinidad a los mismos se han demostrado propiedades anestésicas locales en la amitriptilina, un fármaco usado hasta la saciedad para el dolor neuropático desde hace años. Su administración intratecal ha producido resultados contradictorios en los grupos investigadores, que la han considerado eficaz o no. Gerner investigo sus cualidades encontrando una acción anestésica semejante a la bupivacaína cuando se administra por via intratecal y la analgesia cutánea producida era semejante a la bupivacaína. Sin embargo, su alta afinidad por los canales de sodio cardiacos parecen desaconsejarla para su uso en bloqueos neuraxiales centrales (10mg intratecales resultaron fatales en uno de los experimentos preliminares. El uso tópico o regional puede minimizar esos riesgos y convertirlo en una alternativa válida en el futuro.
Sistemas de implementación de la acción: fármacos coadyuvantes y encapsulación Múltiples combinaciones se han ensayado en la mejora de la acción de los anestésicos locales: -
La adición de vasoconstrictores persigue disminuir la absorción vascular del anestésico a nivel local con lo que se prolonga la duración de su efecto, ya que casi todos tiene un efecto vasodilatador. El procedimiento más común es la asociación de adrenalina al 1:200.000 (añadir 0,1 ml de una solución 1:1.000 a 20 ml de anestésico local). Puede sustituirse la
adrenalina por fenilefrina (5mg), metoxamina o derivados de la vasopresina (octapresina 0,03 U/ml que se añade a la prilocaína para el tratamiento dental ). -
La alcalinización con bicarbonato sódico (1 mEq por cada 10 ml de lidocaína o mepivacaína y 0,1 mEq por cada 10 ml de bupivacaína) inmediatamente antes de la utilización del anestésico local acorta la latencia y prolonga la duración de acción.
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Los dextranos se han empleado para prolongar la acción anestésica aunque este efecto parece deberse, más a la alcalinización de la solución, que una actividad química específica de estas sustancias.
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La demostración de receptores Opioides periféricos y su papel en la modulación periférica del dolor, desencadenó un sinfín de trabajos e iniciativas para potenciar la acción de los anestésicos locales con fentanilo, morfina, meperidina o tramadol a dosis bajas. El resultado parece indicar un incremento en la intensidad y duración de los efectos analgésicos de los anestésicos locales sin incrementarse los efectos secundarios.
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La acción de la Clonidina como coadyuvante de los anestésicos locales es conocida desde hace años tanto en su administración sistémica como asociada por la vía neuroaxial La Clonidina posee un efecto anestésico local débil per se actuando sobre las fibras A-delta y C actuando especialmente sobre las fibras resistentes a la tetrodotoxina. Este hecho explica la potenciación de la intensidad y duración de la acción en la administración asociada en bloqueos regionales. Además, la Clonidina inhibe parcialmente la acción de las motoneuronas de la corteza anterior reforzando el bloqueo motor de los anestésicos locales. Puede disminuir la reabsorción de los anestésicos locales por acción sobre los receptores alfa2 vasculares. El uso de Clonidina para alargar la duración del bloqueo y sobre todo para potenciar la analgesia postoperatoria con dosis menores de 150 mcg (2,5mcg/Kg.), siendo esta analgesia superior en calidad y tiempo al la obtenida con la adrenalina
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El Ketorolaco es otro de los agentes que se ha demostrado como útil en la asociación con los anestésicos locales en varios tipos de bloqueos especialmente en la anestesia regional intravenosa (superando su acción a la administración combinada intravenosa o infiltrando la herida quirúrgica).
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La Ketamina, redescubierta en los últimos años por su acción analgésica sobre los receptores NMDA ha sido utilizada con AL especialmente en anestesia epidural con una prolongación significativa de los resultados Casi 12,5 H frente a 5,8 con clonidina o 3.2 con epinefrina epidurales algunos trabajos postulan incluso una acción sobre el metabolismo de la bupivacaína en modelos animales La historia de la encapsulación de los AL data de 1979 cuando se encapsuló lidocaína. Estos trabajos postulan una acción más intensa y duradera tanto como analgésico como prolongando los efectos bloqueantes motores de todas maneras los prometedores resultados clínicos deben contrastarse con los posibles efectos adversos neurotóxicos y las posibles reacciones de sensibilización antes de generalizar su utilización
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Otros como ATP, prostigmina, sulfato de magnesio se han empleado para reforzar acciones combinándose con anestésicos locales aunque su utilidad a nivel periférico no está todavía bien definida.
Lecturas recomendadas -
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Eledjam JJ, Deschodt J, Viel E, Lubrano JF, Charavel P, d’Athis F, du Cailar J. Brachial plexus block with bupivacaine: effects of added alfa-adrenergic agonist, comparison between clonidine and epinephrine. Can J Anaesth 1991, 38: 870-875 Fanelli G, Casati A, Magistris L, Berti M, Albertin A, et al. Fentanyl does not improve the nerve block characteristics of axillary brachial plexus anaesthesia performed with ropivacaine . Acta Anesthesiol Scand 2001; 45: 590-594. Gaumann D, Forster A, Griessen M, Habre W, Poinsot O, Della Santa D. Comparison bettwe clonidine and epinephrine admixture to lidocaine in brachial plexus block.Anesth Analg 1992, 75:69-74 Gerner P, Mujtaba M, Sinnott CJ, Wang GK. Amytriptiline versus bupivacaína in rat sciatic nerve blockade. Anethesilogy 2001; 94: 661-667. Gerner P, Nakamura T, Quan CF, et al. Spinal tonicaine: potency and differencial blockade of sensory and motor functions. Anesthesiology 2000; 92: 1350-1360. Grant GJ, Bansinath M, Liposomal delivery systems for local anesthetics. Reg Anesth Pain Med 2001; 26: 6163 Henn P, Fischer M, Steuer K et al. Effectiveness of morphine by periarticular injections after shoulder arthroscopy. Anesthesists 2000; 49: 721-724. Kayser F. Local Anesthetics and Additives.ASA Refreser courses in Anesthesiology 2000; 28: 37-45 Langerman L, Grant GJ, Zakowsky M et al. Prolongation epidural anesthesia using a lipid drug carrier with procaine, lidocaína and tetracaine. Anesth Analg 1992; 75: 900-905 Mula P, Maestre ML, Aliaga L, Villar JM. Qué hay que saber de la farmacología aplicada de los anestésicos locales? En: AliagaL, Castro Mª A, Catala E, Ferrandiz M, Garcia-Muret A, Genové M, Serra R, VillarLandeira JM. Eds, Anestesia Reional Hoy Pernmayer , Barcelona 2001: 3-34 Nishikawa K, Kanaya N, Nakayama M et al. Fentanyl improves analgesia but prolongs the onset of axillary brachial plexus block by peripheral mechanisms. Anaesth Analg 2000; 91: 384-387 Pol O, Planas E, Puig MM. Farmacología de los opiáceos a nivel periférico. Dolor 1997; 12: 11-18 Syngelyn FJ Aye F, Gouverneur JM: Continuous popliteal sciatic nerve block: an original technique to provide postoperative analgesia after foot surgery. Anesth Analg 1997; 84, 383-386 Syngelyn FJ, Dangoisse M, Bartholomee S, Goeur JM. Adding clonidine to mepivacaine prolongs the duration of anaesthesia and analgesia after axillary brachial plexus block. Regional anaesthesia, 1992: 17, 148-150 Syngelyn FJ, Gouverneur JM, Robert A. A minimum dose of clonidina added to mepivacaine prolongs the duration of anesthesia and analgesia after axillary brachial plexus block Anesth Analg 1996 83, 1046-1050 Tschermko E, Benditte H, Kritzinger M, Hofer S, Haider W. Clonidine added to the anesthetic solution prolongs analgesia and improves arterial oxygen tension after intercostal blockade. Anaesthesiology, 1995; 83: A846 Tverskoy M, OrenM, Vaskovich M, et al: Ketamine enhances local anesthetic and analgesic effect of bupivacaine by peripheral mechanism: a study in postoperative patients. Neurosci Ltt 1996: 215: 5-8
