Sánchez-Arredondo C: Analgesia postoperatoria

ANALGESIA POSTOPERATORIA

Dra. Carmen Ma. Sánchez Arredondo

Médico, Especialista en Anestesiología, M.Sc. en Farmacología. Servicio de Anestesia, Hospital San Juan de Dios. Asesora del Comité Central de Farmacoterapia 2002-2003.

Correspondencia: Apdo 1644-1100 Tibás, e-mail: [email protected] _____________________________ Recibido el 14 de junio 2004 y aceptado para su publicación el 14 de julio 2004.

RESUMEN El dolor perioperatorio es un tema de gran interés ya que, a pesar de disponerse de diversos fármacos y modalidades analgésicas, el dolor sigue siendo una queja postoperatoria frecuente que afecta la recuperación. La nocicepción involucra el proceso de detección del dolor y sus interacciones complejas entre los tejidos periféricos, sistema nervioso periférico y sistema nervioso central. La cirugía, con la inflamación subsecuente, es el factor desencadenante de una cascada de eventos que facilitan la transmisión del dolor. El propósito de esta presentación es revisar dichos eventos, así como diversos tópicos referentes a los fármacos analgésicos más frecuentemente utilizados, estos conocimientos nos ayudarán a individualizar la terapia analgésica por facilitar los siguinetes dos procesos: a. la escogencia de una modalidad analgésica: balanceada, anticipada, preventiva o postoperatoria; y b. la selección de fármacos analgésicos que actúen en las diferentes vías del proceso doloroso, evitando así los efectos adversos de los mismos. Palabras clave: dolor, acetaminofén, opioides.

dolor

agudo,

analgesia

postoperatoria,

AINES,

Abreviaturas: AINES: antiinflamatorios no esteroideos. COX: enzima ciclooxigenasa. PKC: proteinquinasas NMDA: N –metil –aspartato. WDR: neuronas de amplio rango dinámico.

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1. Introducción La analgesia postoperatoria brinda un abordaje en procura de resolver un problema agudo. En esta presentación se revisan diversos aspectos sobre los mecanismos asociados con la generación del síntoma de dolor, así como sobre los fármacos disponibles para intervenir al paciente; y se brindan recomendaciones para el control óptimo del dolor postoperatorio. La actividad nociceptiva persistente y repetitiva desde una herida quirúrgica, al igual que la inflamación posterior, produce cambios en el sistema nervioso, tanto a nivel periférico como central (neuroplasticidad). Se produce una sensibilización periférica (disminución de los umbrales de respuesta de los nociceptores) debido al daño quirúrgico de los tejidos y a los mediadores inflamatorios circulantes, haciendo que el tejido resulte más sensible a estímulos que bajo otras condiciones no serían dolorosos. También, se produce una sensibilización central, de manera que la actividad dolorosa persistente provoca una facilitación espinal para la transmisión ulterior de estímulos dolorosos (1). Este fenómeno de facilitación al transmitir el dolor ocurre por modificaciones intracelulares que incrementan la actividad de las neuronas espinales y por activación de cascadas de señalización intracelular, como son la liberación de fuentes intracelulares de calcio y la activación de proteinquinasas (PKC) que median la fosforilación de procesos celulares, incluyendo el receptor NMDA. Esta mayor activación de los receptores NMDA, produce cambios en las neuronas de amplio rango dinámico (WDR), que resultan en una respuesta exagerada a estímulos dolorosos; o bien, permiten percibir como doloroso estímulos que no lo son. Su actividad persiste, aún cuando el estímulo doloroso inicial ha cesado. En estados inflamatorios y de lesión tisular, la síntesis de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) es inducible y resulta ser la responsable de la producción de prostaglandinas y tromboxanos de importancia en dichos estados. Al respecto, es típica la descripcion citando COX-1 como enzima nativa y la COX-2 como la inducible. 2. Modalidades de analgesia Se han descrito varias posibilidades para el manejo de este problema de dolor agudo, las cuales se presentan resumidamente a continuación. a. Analgesia polimodal o balanceada: implica la combinación de diferentes clases de analgésicos, así como su aplicación en diferentes sitios de administración (2,3). En algunos casos se ha incluido los corticosteroides como parte de esta modalidad analgésica, con el fin de reducir la respuesta inflamatoria y la disfunción pulmonar, pero para evaluar su beneficio real se hacen necesarios más estudios al respecto (2). b. Analgesia preventiva: Es la analgesia que se inicia antes de que el dolor aparezca, pero posterior al acto quirúrgico. c. Analgesia anticipada: Es la analgesia que se inicia antes de la incisión quirúrgica, se concibe como adjuvante a la analgesia del postoperatorio. Su fundamento es que al bloquear las señales nociceptivas desde el sitio

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quirúrgico, y con ello inhibir la sensibilización periférica y central, se previene la exagerada respuesta al dolor en el postoperatorio. El éxito de la técnica es iniciarla en el preoperatorio, continuarla en el transoperatorio y mantenerla en el postoperatorio. Se ha implementado con diversos analgésicos, anestésicos locales en bloqueos periféricos, opioides epidurales, antiinflamatorios no esteroidales (AINES), agentes disociantes como la ketamina y, por supuesto, como combinación de estos regímenes. Las diversas técnicas de analgesia comprenden la aplicación de analgésicos por vía sistemica, técnicas de analgesia neuroaxial (analgesia espinal o epidural) como bloqueos periféricos. 3. Fármacos analgésicos Los analgésicos utilizados actualmente en el perioperatorio son: acetaminofén, AINES, opioáceos, tramadol, ketamina y combinaciones de estas drogas. Otros coadyuvantes analgésicos usados son los anestésicos locales. Los analgésicos opiaceos continúan siendo los más usados para el tratamiento del dolor postoperatorio; son altamente efectivos y bien tolerados, aunque su uso a veces se asocia con efectos colaterales diversos como sedación, depresión respiratoria, náusea, vómito, disminución de la motilidad gastrointestinal, espasmo biliar, prurito, retención de orina y desarrollo de tolerancia. En esta sección se hace referencia ordenada a los AINES, al acetaminofén y luego, a los opiáceos. a. AINES Los antiinflamatorios no esteroidales son ampliamente usados en el dolor perioperatorio. Su eficacia es comprobada para dolor leve y moderado, pero son insuficientes para aliviar el dolor moderado a severo cuando se usan como agentes únicos. Tienen un “efecto techo”, por lo que usados más allá de la dosis recomendada no se logra un aumento de su efecto analgésico pero sí de sus efectos adversos. En contraposición con lod opiáceos, tienen la ventaja que no crean dependencia ni tolerancia y tienen cierta actividad como antipiréticos. En dolor severo postoperatorio, los AINES están indicados para mejorar la analgesia dada por opioides, reduciendo la dosis de éstos hasta en un 30% (24); así se permite evitar o reducir sus efectos adversos (5). Estos analgésicos son aplicados a diferentes tiempos respecto al procedimiento, es decir: en el preoperatorio, transoperatorio o postoperatorio; y se administran por diversas rutas: vía rectal, oral o intravenosa. Algunos fármacos de este grupo son diclofenaco, ibuprofen, ketoprofen, dextoprofeno y ketorolaco. En Estados Unidos, el metamizol (Dipirona® y otros) fue excluido para evitar su uso desde 1979, debido a su asociación con discracias sanguíneas, específicamente con agranulocitosis (incidencia de 1 caso por millón) (6), lo mismo que en el Reino Unido y países escandinavos. No obstante, su empleo aún continúa en algunos países de Europa, América Latina y África entre otros; se ha planteado la necesidad de investigar las posibles diferencias en otros factores que también pueden causar agranulocitosis, como raza y medicamentos: aspirina, antitiroideos o antidepresivos, entre otros; ya que se ha visto que en países como Suecia, donde su utilización es prohibida, no ha disminuido la incidencia de la agranulocitosis (7). fármacos 2003, vol 16 n° 1 y 2

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El mecanismo de acción de los AINES es tanto a nivel central como periférico. En la inflamación y en procesos dolorosos, su acción periférica se debe principalmente al bloqueo de la enzima COX, la cual síntetiza prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Además de ese mecanismo periférico, hay evidencia de un efecto antihiperalgésico a nivel del sistema nervisoo central (SNC), siendo muy útiles en aquellas situaciones donde está presente la facilitación del proceso nociceptivo (lesión tisular e inflamación), porque reducen la hiperalgesia observada. La aparición de fármacos AINES que inhiben selectivamente la isoenzima COX-2, como celecoxib rofecoxib, valdecoxib oral y parecoxib intramuscular e intravenoso, así como meloxicam y nimesulida oral usados en Europa antes del descubrimiento de los nuevos COX-2; esto ha tenido importancia en cuanto a contribuir con la disminución de efectos secundarios, principalmente a nivel gástrico, pero aún tienen riesgos asociados y continúan sin ser recomendables para pacientes con disfunción renal o hepática, historia de sangrado gastrointestinal, hipersensibilidad a la aspirina u otros AINES, o tratamiento con warfarina (8) y tienen contraindicación relativa en las cirugías donde se requiere una hemostasia meticulosa. Estudios experimentales y clínicos sugieren que los AINES inhibidores selectivos de la COX-2 alteran la cicatrización ósea, pero aún se necesita más investigación para evaluar la relevancia de ese efecto (5). Además, cabe mencionar que en dosis elevadas, éstos fármacos también pueden inhibir la enzima COX-1 (9). Respecto a los efectos adversos de los AINES dados en el postoperatorio, es sabido que los AINES interfieren con los mecanismos de protección de la mucosa gástrica, con la función renal, el balance hidroelectrolítico y hasta con la función cognitiva, esto último principalmente en ancianos. i. AINES y toxicidad gastrointestinal: este es el efecto adverso más común. Pueden inducir ulceración de la mucosa gástrica por irritación directa (aspirina) o por inhibición de síntesis de prostaglandinas. A pesar de que el sangrado digestivo puede ser asociado con el uso de AINES, su empleo durante el perioperatorio y por corto tiempo no se asocia con aumento de ulceración de la mucosa o sangrado gastrointestinal (1,10). En cambio, usados en el postoperatorio en combinación con anticoagulantes, en pacientes con antecedente de sangrado digestivo o por periodos más largos, sí se aumenta el riesgo de complicación gastrointestinal, principalmente con ketorolaco y en pacientes vulnerables, como son ancianos y aquellos con historia previa de sangrado. En consecuencia, el uso de keatarolaco, aprobado desde 1990 ha sido objeto de estudio por los reportes de efectos adversos, muerte, hemorragia severa, insuficiencia renal aguda. El Comité Europeo de Farmacovigilancia para Productos Medicinales (CPMP) ha realizado dos revisiones formales sobre la seguridad de su aplicación clínica, pero los resultados no son concluyentes. Motivado por ello se realizó un estudio multicéntrico con 49 hospitales europeos que incluyó 11245 pacientes (5634 con ketorolaco y 5611 recibieron diclofenaco

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o ketoprofeno) y se concluyó su perfil de seguridad es semejante a ketoprofen y diclofenaco (11). El ketorolaco como agente único, al igual que otros AINES, está indicado para el elivio del dolor leve a moderado, para dolor severo continúa siendo de elección la morfina o bien la combinación de ambos (12), aunque en forma combinada ciertamente se disminuyen los requerimientos del opiáceo (10). Con el uso de los inhibidores de la COX-2 administrados en el postoperatorio se sugiere un menor riesgo para presentar estas complicaciones, parecen más seguros que los AINES tradicionales con respecto a ulceración y sangrado gástrico, pero no en cuanto a la toxicidad renal (5). Debe esperarse más estudios para poder emitir conclusiones definitivas. ii. AINES y toxicidad renal: Aunque en general el riesgo de toxicidad renal por AINES es bajo, está ligeramente aumentado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión, insuficiencia renal e hipovolemia, o en situaciones donde haya cualquier factor que que cause deterioro de la perfusión renal. En el postoperatorio, así como en cualquier situación que exista el riesgo de una posible nefrotoxicidad, debe evitarse tanto los AINES no selectivos como los inhibidores de COX-2. iii. AINES y cicatrización: La inhibición de la COX-2 por AINES no selectivos y selectivos se ha asociado con un retardo en la cicatrización de úlceras gástricas debido a una alteración en la angiogénesis, proceso que necesita las prostaglandinas producidas por la COX-2. Los AINES indicados en el control del dolor en la cirugía ortopédica, también han sido asociados con retardo en la consolidación ósea (5,13), pero aún deberá esperarse más investigación al respecto para emitir conclusiones al respecto. iv. AINES y hemostasia: La preocupación de un sangrado por inhibición plaquetaria ha hecho que se limite un poco el uso de AINES para ciertos procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, los estudios son contradictorios en lo que respecta al incremento del sangrado perioperatorio, existen algunos que mencionan que el uso de AINES no altera significativamente los tiempos de coagulación postoperatorios pero su impacto hemostático más bien podría ser protector para infarto de miocardio o un evento tromboembolico (11). v. Otros efectos adversos: Se ha descrito daño hepatocelular, exacerbación del asma, reacción anafilactoide, tinitus y urticaria (5), con las dosis altas se ha reportado delirio, confusión y alteración de la capacidad cognitiva. En general, la evidencia publicada actualmente no sugiere que los inhibidores de COX-2 brinden una mayor ventaja que los AINES tradicionales. b. Acetaminofen Es un fármaco eficaz y efectivo para el alivio del dolor postoperatorio leve a moderado, con la ventaja de actuar sin los efectos de inhibición plaquetaria, úlcera gastrointestinal o toxicidad renal. Su utilización combinada con opiáceos también disminuye los requerimientos de éstos analgésicos, mejorando así la analgesia dada por los opiáceos (10). Esto mismo se había demonstrado para la combinación de acetaminofén con codeína disponible para uso oral.

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Debe tenerse presente que la absorción enteral del acetaminofén depende del vaciamiento gástrico, proceso que durante el postoperatorio está retardado; los supositorios por vía rectal han sido utilizados en procura del alivio del dolor posoperatorio, pero análisis recientes han mostrado que el acetaminofén rectal no es tan efectivo para el control del dolor postoperatorio (10). En algunos países europeos se comercializa el propacetamol para uso parenteral, una prodroga del paracetamol (1gr de propacetamol brinda 0.5 gr de paracetamol). La existencia de estas drogas parenterales ha ampliado las posibilidades de usar un analgésico cuando la vía oral no está disponible, siendo una droga muy bien tolerada. Algunos estudios muestran que la combinación de paracetamol con un AINE tiene efecto aditivo y mejora el control del dolor posoperatorio (18). La administrar acetaminofén en el paciente quirúrgico se debe ser cautelosa, especialmente si existe historia de enfermedad hepática o de abuso de alcohol, ya que períodos prolongados de ayuno llevan a una depleción del glutation, con lo que se aumenta el riesgo de hepatotoxicidad (13). c. Opiáceos parenterales Para los pacientes con dolor moderado a severo, la administración parenteral de opioides es el tratamiento más común. El más usado sigue siendo la morfina, otros son: fentanilo, meperidina, hidrocodona, oxicodona y codeína. Durante el período postoperatorio la morfina puede ser usada intravenosa, subcutánea, oral, rectal, intratecal y epidural. Los opiáceos actúan en los receptores opioides mu1, delta y kappa en el sistema nervioso central (cordón espinal y cerebro), para lo cual deben cruzar la barrera hematoencefálica. Para el efecto de analgesia, el principal receptor relacionado es el mu, aunque algunos analgésicos ejercen su acción a través de la interacción con receptores kappa y/o delta. Su duración de acción está relacionada con la capacidad para cruzar la barrera hematoencefalica; así, por ejemplo, el fentanilo tiene un inicio más rápido y duración más corta. Los opiáceos son analgésicos potentes, pero debe tenerse en cuenta sus efectos adversos. Es posible que ocurra sedación, asociada algunas veces con depresión respiratoria; todos los fármacos del grupo en dosis equianalgésicas tienen igual efecto sobre la ventilación, aunque su incidencia en el postoperatorio está disminuida debido a que el dolor actúa como estimulante respiratorio. Otros efectos adversos son náusea, vómito, disminución de la motilidad gastrointestinal, retención urinaria, prurito, bradicardia (excepto meperidina), incremento de la presión biliar y alteración de conciencia (13). Estos efectos son dosis dependientes y desaparecen al descontinuar la droga. El efecto analgésico también es dosis-dependiente, es por ello que resulta esencial que la dosis y el esquema de administración sea individualizado para cada paciente. En general, la mayoría de estos analgésicos son similares en sus características, excepto por las variaciones en la potencia y vida media (13). La metadona muestra igual potencia que la morfina, pero su vida media es 10 veces más prolongada. El fentanilo es unas 75 a 125 veces más potente que la morfina y se asocia con una menor incidencia de náusea y vómito; puede ser usado intravenoso, epidural, espinal y en parches transdérmicos. En esta última forma,

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se describe que tiene iguales efectos secundarios que por su administración por cualquiera de las otras vías, pero éstos son generalmente raros e insignificantes. En Estados Unidos, las drogas parenterales usadas para dolor severo son: morfina, codeína, fentanilo, hidromorfina, levorfanol, meperidina y metadona (13). Estudios recientes sugieren que la administración de opioides intraoperatoria, tanto sistémicos como espinales, pueden inducir tolerancia en el período perioperatorio; como por ejemplo con el uso de altas dosis de remifentanil, uno de los más potentes (9). En el sistema de analgesia controlada por el paciente (PCA) la primera alternativa para la morfina es la hidromorfina. En general la duración del efecto analgésico es equivalente a la vida media del medicamento; aunque esto no es válido para los opioides administrados por vía espinal, donde la duración es más allá de la vida media. La meperidina tiene una décima de potencia de la morfina, con similar tiempo de instalación y duración del efecto, efectos colaterales semejantes a la atropina; sus metabolitos activos, normeperidina, han sido descrito como proconvulsivante. Se prefiere evitar su uso por el riesgo potencial de acumulación. Debe darse sólo por períodos cortos y evitarse en pacientes con daño renal. La codeína es un analgésico opioide débil, combinado usualmente con el acetaminofén. La oxicodona y hidrocodona están disponibles para uso por vía oral y se emplean en combinación con acetaminofén. 4. Analgesia controlada por el paciente, PCA La analgesia controlada por el paciente (PCA) permite autoadministrarse por vía intravenosa la o las drogas analgésicas de una manera predederminada. La dosis, intervalo, dosis máxima, dosis base e intervalos de seguridad son planificables y programables en el dispositivo de PCA. Al comparar la eficacia de la analgesia con opioides entre los métodos convencionales y la administración con PCA, los resultados son contradictorios y se reporta una incidencia similar de efectos adversos respecto de los opioides (14). Aunque una revisión de diversos estudios sobre control del dolor postoperatorio en una población de 20000 pacientes evidenció que, al comparar el efecto según las las vías de administración, la incidencia de dolor fue: Vía Intramuscular PCA Epidulral

Dolor moderado 67% 36% 21%

Dolor severo 29% 10% 8%

El efecto de la analgesia intravenosa controlada por el paciente (PCA), aunque ampliamente usada en el postoperatorio, mostró un claro beneficio en lo que es satisfacción del paciente y disminución de horas de enfermería, pero a un costo mayor que los métodos convencionales y no ha demostrado ser el método para lograr un alivio óptimo del dolor, tampoco ha demostrado disminución de la morbilidad postoperatoria (complicaciones pulmonares o tromboembólicas), ni

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hay datos que sustenten un efecto positivo en términos de disminuir la respuesta al estrés quirúrgico o la disfunción orgánica, con respecto a las terapias intermitentes (2); aunque se ha sugerido una menor incidencia de atelectasia, pero esos hallazgos no son definitivos (14). Algunos afirman que la PCA intravenosa no es una opción costo-efectiva para pacientes que estarán hospitalizados durante un periodo menor a 48 horas (10). También para la analgesia epidural existe la modalidad de la analgesia controlada por el paciente con un dispositivo de PCA; ofrece mayor alivio del dolor en comparación con opioides sistémicos y la PCA intravenosa (15). Hay evidencia de que esta opción logra proveer mayor satisfacción del paciente y una mayor ficacia analgésica, pero aún no hay datos definitivos para afirmar que disminuye los costos al bajar la demanda en tiempo de enfermería o del médico, en comparación con la tradicional analgesia epidural (16). 5. Otros medicamentos para analgesia Se dispone de otros medicamentos que también se emplean para el control del dolor, los cuales se presentan a continuación. a. Tramadol Es un fármaco derivado opioide semisintético. Tiene una eficacia semejante a la meperidina, actúa a nivel central sobre los receptores mu como un agonista opioide débil, también es un inhibidor débil de la recaptación de la epinefrina, serotonina y facilita la acción de las vías inhibitorias del dolor. Se asocia con náusea y vómito. b. Ketamina Ejerce su mecanismo analgésico bloqueando los receptores NMDA, que están implicados en la plasticidad y memoria del dolor. Utilizado a dosis bajas, es un coadjuvante analgésico con los anestésicos locales, opioides u otros agentes analgésicos. c. Clonidina Es un fármaco categirozado como agonista adrenérgico para receptores alfa dos. Es útil como coadyuvante analgésico, pero la hipotensión y la sedación que provoca limita su uso. d. Anestésicos locales Su mecanismo de acción implica la unión a la proteína receptora de los canales de sodio de la membrana celular neuronal impidiendo su despolarización. Para su administración, pueden ser utilizados mediante infiltración local o por técnicas regionales, con la colocación de catéter epidurales. La bupivacaína es el anestésico local más utilizado, se emplea en combinación con opioides hidrofílicos (morfina, hidromorfina) o lipofílicos (fentanilo) (13). En cirugía abdominal, el uso de opioides epidurales con anestésicos locales reduce la incidencia del íleo paralítico y ofrece una mejor analgesia, comparada con el uso único de opioides sistémicos o epidurales (3). También se pueden combinar con epinefrina o clonidina. Las reacciones adversas atribuibles a estos fármacos son: arritmia cardíaca, hipertensión arterial, toxicidad directa de los tejidos, toxicidad del sistema fármacos 2003, vol 16 n° 1 y 2

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nervioso, metahemoglobinemia y reacción alérgica. Además, todos los anestésicos tienen acción a nivel del sistema nervioso central, una toxicidad leve a ese nivel provoca tinitus, mareo y desorientación; mientras que una toxicidad severa puede dar convulsiones, inconciencia y paro respiratorio. Además, la inyección intraneural puede ocasionar neurotoxicidad. 6. Conclusión La analgesia postoperatoria debe administrarse bajo un esquema individualizado, con una estricta evaluación previa del estado general del paciente, función renal, historia de gastritis, úlceras gástricas o trastornos de la coagulación. Una cuidadosa administración analgésica previene cualquier complicación mayor derivada del uso de los fármacos analgésicos. Es, por tanto, que el tratamiento del dolor postoperatorio debe estructurarse según el paciente, tomando en cuenta elementos objetivos para una adecuada escogencia del fármaco, del esquema y de la modalidad analgésica, así como de la técnica de administración del mismo. 7. Referencias bibliográficas 1. d’Amours R, Ferrante M.: Fármacos perioperatorios y tratamiento del dolor postoperatorio. Clínicas de Anestesiología de Norteamérica 1997; 2: 261-78. 2. Kehlet H, Holte K.: Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. British Journal of Anaesthesia on Surgical outcome 2001; 87, 1: 62-72. 3. Kehlet H, Werner M, Perkins F.: Balanced analgesia, what is it and What are its advantages in postoperative pain?. Drugs 1999; 58, 5: 793-7. 4. Rawal N.: Analgesia for day- case surgery. British Journal of Anaesthesia 2001 87,1:73-87. 5. Ian G, Milne B, Hong M.: Cyclooxygenase-2 Inhibitors in Postoperative Pain Management. Anesthesiology 2003; 99:1198-208. 6. Prieto M, Fuentes J, Lopez J, Escoda L.: Agranulocitocis caused by metamizole. Anesthetic attitude. Revista Española de Anestesiología y reanimación 1998; 45, 6: 248-50. 7. Medal L.: Cirugía, dipirona y agranulocitosis en Iberoamerica. Sangre 1997; 42, 5: 343-4. 8. Romsing J, Moiniche S, Dahl J.: Rectal and parenteral paracetamol, and paracetamol in combination with NSAIDS, for postoperative analgesia. British Journal of Anestesia 2002; 88, 2: 215-26. 9. Brennan T.: Acute Pain Management. Reunion Annual 2001. American Society of Anesthesiologist. 10. Schecter W, Bongard F, Gainor B.: Pain control in outpatient surgery. Journal American College of Surgeons 2002; 105, 1: 95-104. 11. Forrest J, Camu F, Greer I, Kehlet H y cols.: Ketorolac, diclofenac and ketoprofen are equally safe for pain relief after mayor surgery. British Journal of Anesthesia 2002; 88, 2: 227-33. 12. Anthony D, Jasinka D.: Postoperative Pain management: Morphine versus ketorolaco. Continuing Education Articles: ASPAN, Sep21, 2002, 1-17. ASPAN home Page. 13. Swarm R, Karanikolas M, Kalauolalani D.: Pain treatment in the perioperative Period. Current Problems in Surgery 2001; 38, 11: 837-920. 14. Macintyre P.: Safety and efficacy of patient- controlled analgesia. British Journal of Anesthesiology 2001; 87,1: 36-46 . 15. Grass J.: Epidural anestesia and analgesia in postoperative outcome. Anesthesiology Clinics of North America 2000; 18, 2: 407-29. 16. Dolin S, Cashman J, Bland J. Effectiveness of acute postoperative pain management: evidence from published data. British Journal of Anaesthesia 2002; 89, 3: 409-23. •

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