"AEE" - AGENTES ESTIMULADORES DE LA

ERITROPOYESIS

Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo

La génesis de glóbulos rojos requiere: - Disponibilidad de eritropoyetina (EPO) - Hierro circulante disponible - Depósitos de hierro replecionados - Ácido fólico y vitamina B12 (ciclo de la metionina/homocisteína) Aunque otros factores también participan, tales como la trombopoietina, SCF, IL-3, G-CSF, GM-SCF, andrógenos, tiroides, insulina IGF-1, catecolaminas. En cambio inhiben la formación y maduración de glóbulos rojos, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), el interferón alfa, y el factor de crecimiento Beta transformante.

Hematíes bicóncavos (más fácil circulación por finos capilares)

La reducción del contenido de EPO, normalmente sintetizada en células intersticiales y endotelio capilar, peritubulares del riñón, reduce el estímulo a la formación y maduración de los hematíes, y su sitio de acción ocurre en las etapas iniciales de la original célula "stem" y en las etapas finales de la maduración, es decir a nivel del reticulocito. Su génesis es inversamente proporcional a disponibilidad de oxígeno y a la concentración de hemoglobina (Hb). Esta hormona es el principal regulador de la eritropoiesis al estimular la proliferación y maduración e inhibir la apoptosis de progenitores eritroides. Induce la liberación de reticulocitos. La "inflamación" citoquinas- inhibe la producción de EPO, afecta el crecimiento de los tempranos eritroblastos y promueve la muerte de los eritroblastos inmaduros. Los agentes estimuladores de la eritropoiesis (AEE) y el Fe son utilizados por la mayor parte de los pacientes dializados crónicos en el tratamiento de la anemia renal normocítica normocrómica.

Glositis y queilosis

Del estudio NHANES1 se concluye que la prevalencia de anemia en la enfermedad renal crónica (ERC) es de 5,2% en el estadío 3 (filtrado glomerular de 30 a 59 ml/min), de 44,1% en el estadío 4 (filtrado glomerular de 15 a 29 ml/min) y de 100% en el estadío 5 (filtrado glomerular < 15 o en diálisis).

Uñas en "cucharita"

Anemia Prevalence (%)

Anemia is Common in CKD

100 75 50 25 0-

4

Serum Creatinine (mg/dl) Source: Kauz, et al. ASN 2000

16

Anemia, insuficiencia renal (estadíos pre diálisis)2

Clearance de creatinina > 30 ml/min

Sólo el 20% de los casos tiene Hb > 12 g/dl Sólo el 18% de los casos tiene Hb < 12 g/dl

Múltiples estudios intentan definir el nivel óptimo de Hb en el enfermo renal y su relación con diferentes objetivos. Entre otros autores y trabajos podemos citar: Nissenson AR. en 1997; Jacobs C. en 1999, Besarab A. en 1998; distintas guías como NFK K/DOQI, 2006; European Best Practice Guidelines, 2004; European Survey Anemia Management, ESAM, 2000; Scandinavian Multicentre Study, 1998; Canadian Multicentre EPO Study Group; Esbach JW, 1993; Mahom L. en 1999 y 2000; CARI 2005; CSN 1999; Furuland y col; Roger y col; Levin y col; Rossert y col; estudios CHOIR, CREATE, ACCORD; el reciente metaanálisis de Phrommintikul y col 2007. Nuevas conclusiones se tendrán al conocerse los resultados del TREAT, STIMULATE (2008), NEPHRODIAB2 study (2009). También la FDA de Estados Unidos, refiere a dosis a fechas 16/11/06, 16/2/07 y el 9/3/07.

“ESAs”

Eritropoietina EPO

Darbepoietina EPO

Vida media larga 20 y 50 hs IV o SC respectivamente

HIERRO

EPO indicable en el 80% de los casos EPO indicable en el 18% de los casos

entonces una administración semanal o bisemanal o aún mensual, en forma subcutánea o endovenosa. Ella es "Novel Erythropoiesis Stimulating Protein", NESP, registrada como Aranesp y mucho no se conoce de su inmunogenicidad.

3 N-linked carbohydrate chains

5 N-linked carbohydrate chain

Epoetin

Darbepoetin

La EPO o la DPO pueden aplicarse por vía SC, rotando el sitio de inyección, o IV. La primera vía representa una mejor relación costo/efectividad en el caso de la EPO pero en el caso de la DPO la biodisponibilidad al usar la vía SC es menor y por ello la dosis SC o IV son iguales (figura Nº13

CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator

Vida media 120 - 130hs

.En la actualidad son empleados fundamentalmente los siguientes AEE: - Eritropoietina (alfa o beta) - Darbepoietina (alfa)

La Eritropoietina (EPO) alfa fue descubierta en 1953, clonada en 1985 y su uso fue aprobado en 1989. Es una cadena polipeptídica con 165 aminoácidos. Altamente glicosilada por cadenas laterales de hidratos de carbono, la cadena proteínica pesa 18kD y con los acoplados carbohidratos, 34 kD. Las diferentes EPO clonadas difieren en los componentes glicosilados. Se administra 1- 3 veces por semana o aún hasta mensual siendo la relación 1 UI por vía subcutánea (SC) equivalente a 1,3 UI por vía endovenosa (IV). La Darbepoitina (DPO) es una alfa EPO superglicosilada que tiene una vida media larga, de 20 a 50 horas, según se emplee IV o SC respectivamente, bastante mayor a la vida media de la EPO y que permite

Base line Corrected Serum Concentration (mg/mL)

Clearance de creatinina < 20 ml/min

10 -

NESP

1-

0.1 -

Epoetin

0.01 0

12

24

36

48

60

72

84

96

Time post-injection (hours) Figure 1. Comparison of intravenous pharmacokinetic profiles of NESP (n=11) and Epoetin alfa (n=10). Mean ± SD.

Efectos adversos citados: hipertensión arterial (HTA), cefalea, disturbios metabólicos (aumento de fósforo, potasio y creatinina), mialgias, náuseas, diarrea, dolor y reacción en el sitio de inyección, ojos

17

Respuesta reducida a la EPO Hörl WH 2005

Ferritina < 100 microg/L

Ferritina > 100 microg/l; sat > 20% (Cel hipocrómicas >10%) Pérdidas de sangre Inflamación, PCR Reducido Kt/V Enf. malignas IECA, Bloq AT1, Inmunosupresión

Frente a subrespuesta a la EPO se considerará la existencia de sobrecarga de aluminio, hipertiroidismo (ocasional mielofibrosis), existencia de "inflamación", mal estado nutricional y la existencia de subdiálisis. Se considera resistencia a la EPO cuando no hay respuesta frente a dosis de 300 UI/kg/semana. Distinto a la aparente resistencia a la EPO que se aprecia en la pérdida crónica de sangre. La denominada Aplasia Pura de Células Rojas, por anticuerpos antieritropoietina recombinante humana obliga a la suspensión de la misma y al empleo de inmunosupresión. La respuesta a los AEE depende de la dosis, y también hay que tener en cuenta qué agente se utiliza, dada la diferente sensibilidad de la médula en cada paciente. La dosis media de EPO suele ser de 75 UI/kg. Diecisiete por ciento (17%) requiere más de 150 UI/Kg y 6% requiere menos de 50 UI/kg. En Estados Unidos, al año 2006, el consumo de EPO supera al de DPO en un 30%, según puede apreciarse de la publicación de Melnikova del año 20064. 2004 ($6.575 million)

37%

23%

40%

2005 ($6.805 million)

31%

33$

29%

35% 36%

36% Procrit

18

2006E ($7.210 million)

Aranesp

Epogen

Un aspecto no hace mucho conocido y que se debe contemplar al decidir el nivel de Hb pretendido en el paciente dializado, es el de las oscilaciones "excursions" de la concentración de Hb. Ya Fishbane S en el año 2005 en Kidney Int. publica que los dializados tratados con EPO muestran oscilaciones (incrementos y reducciones) del nivel de Hb en forma cíclica a lo largo del año y con magnitudes y perfiles propias de cada enfermo, obligando en cada ciclo a reajustar la dosis de EPO a administrar, y al reanálisis de depósitos y provisión de Fe. Como consecuencia de la oscilación de la concentración sucede también una variabilidad cíclica de la provisión de oxígeno a los tejidos con isquemia relativa en los descensos. Refiere también que esas fluctuaciones cíclicas en más o en menos deben preocupar cuando exceden al 1,5 g de Hb por decilitro. La duración de la fluctuación y su magnitud es particular en cada paciente y a veces pueden ser disparadas al modificar la dosis de EPO. Collins A en la Soc. Americana de Nefrología, (ASN), estudia en el 2006 a un grupo grande de enfermos y los agrupa como: a) Alta amplitud de oscilación. b) Baja amplitud de oscilación y con hemoglobina base alta. c) Baja amplitud de oscilación y con Hb base baja. d) Enfermos que no tienen fluctuaciones y mantienen su Hb alta. e) Enfermos sin oscilaciones y que mantienen la Hb pretendida ("target") y f) enfermos sin oscilaciones y que mantienen la Hb baja. Los grupos a, b y c representan el 90% de los pacientes. Concluye refiriendo que la fluctuación de la concentración es muy frecuente. También el autor menciona que el grupo con Hb persistentemente baja es el que tiene mayor comorbilidad, mayor número de infecciones y hospitalizaciones. Sorpresivamente también encontró que el grupo de alta Hb y con mayores fluctuaciones se comporta, en cuanto a infecciones e internaciones, igual que el grupo fijo de baja Hb. “Excursiones de la Hb en dializados” Dr Allan J. Collins. ASN 2006 Pareto mostrando el porcentaje de pacientes en grupos según el nivel de fluctuación de la Hb.

10.8 Proportion

rojos, trombosis, exacerbación de retinopatía diabética, convulsiones, eventos cardiovasculares y eventos tromboembólicos arteriales o venosos, progresión de tumores. La FDA recomienda la medición de la Hb 2 veces por semana durante las 2 a 6 semanas siguientes a cualquier ajuste de dosis de EPO

0.6 0.4 0.2 0-

HA

LAH

LAL

target

High

Low

HA: fluctuación de importante amplitud; LAH: fluctuación de baja amplitud con base en alta Hb.; LAL: fluctuación de baja amplitud con baja Hb

"AEE" - Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis

I Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo

Oscilaciones de la Hemoglobina Fishbane S. Kidney Int 2005

Oscilaciones de la Hemoglobina Fishbane S. Kidney Int 2005

Oscilaciones "excursions" de Hb en dializados tratados con EPO

Fluctuaciones en más o en menos en forma cíclica y variable para cada enfermo

Preocupan las excursiones de más de 1,5 g/dl de Hb

Ello causa variabilidad cíclica de provisión de oxígeno a los tejidos

Isquemia relativa en los descensos

Las modificaciones de la dosis de EPO a veces disparan la fluctuación

Obliga a reajustes de dosis de EPO frecuentes

Cambia también la provisión y depósitos de Fe

La duración de la fluctuación y su magnitud es particular en cada enfermo

Mayor comorbilidad o mayor frecuencia de infecciones u hospitalizaciones se ve en el grupo con persistente baja Hb

La fluctuación de Hb es muy común

Además de las EPO y DPO alfa recientemente fue autorizado el empleo de un nuevo agente estimulador de la eritropoiesis denominado MINCERA o CERA (Continuous erythropoiesis receptor activator). Es una EPO glicosilada pegilada (polietilenglicol). El CERA estimula a los receptores y su vida prolongada, 120 a 130 horas, permite

Fluctuaciones en más o en menos en forma cíclica y variable para cada enfermo

Sorpresivamente el grupo de alta Hb y mayores fluctuaciones se comporta igual que el grupo fijo de baja Hb en infecciones e internaciones

el empleo en dosis mensuales. Ya ha sido ensayada en pacientes dializados y no dializados. Estudios de Locatelli mencionan una mejor respuesta que con EPO. Locatelli y Provenzano refieren que puede producir hipertensión y nasofaringitis y Tillmann HC y col, en el 2006, refieren no haber visto casos de génesis de anticuerpos.

Otros agentes estimuladores de la eritropoiesis Droga

Compañia

Indicación

Estado

Eritropoietinas Darbepoietina alfa (Aranesp)

Amgen

CERA

Roche

NE-180 (Eritropoietina glicopegilada)

Neose

EPO-fc (inhalación)

Syntonix

AMG 114 Hiperglicosilado análogo de la Darbepoietina

Amgen

Anemia relacionada a cáncer Insuficiencia cardíaca congestiva Enfermedad renal crónica Anemia relacionada a cáncer Enfermedad renal crónica. Anemia relacionada a cáncer Enfermedad renal crónica. Anemia relacionada a cáncer Anemia relacionada a cáncer

Fase III Fase II Licencia biológica aplicada Fase III Fase I Fase I Fase I

Agonistas sintéticos de receptor de eritropoietina Hematide (péptido sintético, mensual, sin riesgo de aplasia pura de células rojas)

Affymax/Ta keda

Enfermedad renal crónica. Anemia relacionada a cáncer. Aplasia pura de células rojas

Fase I

Substitutos de Eritropoietina FG-2216 (Via oral. Mejora el transporte sanguíneo de oxígeno, estimula síntesis de EPO, moviliza hierro)

FibroGen

Enfermedad renal crónica. Anemia relacionada a cáncer.

Fase I

FG-4592 (Via oral. Mejora el transporte sanguíneo de oxígeno, estimula síntesis de EPO, moviliza hierro)

FibroGen

Anemia por defectos en el met. del Hierro

Fase I

19

Hierro En 1681 Sydenham y Blaud desarrollaban principios para tratar la anemia. En 1836 Richard Bright incluye a la anemia en su precisa descripción de la uremia. En 1901 se inicia la disponibilidad de las transfusiones cuando Landsteiner descubre los grupos sanguíneos. El otro aspecto relativo al diagnóstico y tratamiento de la anemia renal en diálisis es el vinculado al hierro. Aspectos relativos al tratamiento con hierro:

SODIUM FERRIC GLUCONATE COMPLEX IN SUCROSE REPEATING UNIT

.

Causas de ferropenia: pérdidas digestivas, flebotomías y extracciones para análisis, atrapamiento en filtros de diálisis. Un dializado pierde por año 1.000 a 2.500 ml de sangre, 1 a 2 g de hierro (aún hasta 6 g - Faig G. 1999). El tratamiento con EPO consume hasta 0,5 a 1 g de Fe mensual. Es recomendable la administración, durante los primeros 6 meses de empleo de EPO, de 25 a 100 mg de Fe por semana. Es recomendable el empleo de Fe sacarato o gluconato El Fe IV puede reducir la cantidad de EPO necesaria para determinada pretensión de resultados. El Fe oral no es recomendable en el enfermo dializado. Presenta mala absorción, intolerancia e irritación gástrica y potencial interacción con otras medicaciones. El Fe intramuscular es doloroso y ha sido asociado con sarcomas glúteos. No ha sido comprobado que el Fe endovenoso aumente el riesgo de infección y no han sido bien determinadas las consecuencias clínicas del stress oxidativo asociado a la liberación de hierro después de su administración. No se aconseja administrar hierro a pacientes con sepsis activa. Si la saturación de transferrina es mayor de 50% no administrar Fe IV pues puede exaltar el crecimiento de tumores. No administrar Fe si ferritina es mayor de 500 ng/ml.

. .. . . . .. .

Es denominada "deficiencia funcional de Fe" al cuadro de ferritina normal con insuficiente disponibilidad de Fe (CHM < 28, células rojas hipocrómicas y saturación de transferrina < a 20%). En cambio se denomina "deficiencia absoluta de Fe" a la presencia de ferritina < a 100 ng/ml. Existen distintos tipos de Fe: Fe sacarato (Venofer), gluconato férrico (Fercelit), Fe dextrán (INFeD y Dexferrum). En USA FDA autorizó sólo el dextrán para insuficiencia renal. FDA no autoriza dosis superiores a 100 mg. El dializado requiere Fe IV. El Fe dextrán tiene antecedentes de reacciones anafilácticas en un 7 por mil dosis, aunque la reacción también fue descripta en otras formas de Fe IV. Las reacciones por Fe dextrán son más severas y causadas por anticuerpos antidextrán.

20

( Na 2 Fe 5 O 8( O H)3( H 2 O )) n m(C12H22011) Hierro sacarato Fe DEXTRÁN: C6H10O5.[Fe(OH)3x

En mayo 2007, Singh A.J. de Boston, autor reconocido en aspectos vinculados a la anemia de la insuficiencia renal, menciona que una estrategia debería ser tratar con hierro endovenoso haciendo restricción del uso de altas dosis de eritropoietina. Refiere que en numerosos pacientes anémicos, con resistencia a la EPO, pese a altas dosis y con altos niveles de Ferritina y normal o bajos niveles de valores de saturación y con coexistente elevada proteína C reactiva (considerado en el estudio "Drive"), la administración de hierro endovenoso resulta en un aumento en la concentración de Hb sin adversos efectos. Menciona luego que si altas dosis de EPO se asocian a peor evolución, sería lógico emplear dosis menores por vía subcutánea, dado que causaría una menor acumulación de eritropoietina.

"AEE" - Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis

Hierro Dextrán

Bajo Peso molecuar

Alto Peso molecuar

I Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo

La hepcidina es un pequeño péptido sintetizado en el hígado, de 25 aminoácidos y con alto contenido de cisteína. Aún no se obtuvo un método para medirlo en el organismo pero sí en la orina. La hepcidina ocasiona deficiencia de Fe y el déficit de hepcidina causa sobrecarga de Fe. El movimiento de Fe desde las células donde está depositado (macrófagos, células yeyunales y otras) requiere de la ferropontina existente en la superficie de las mismas. La hepcidina al unirse a la ferropontina ocasiona una internalización de esta última. Altos niveles de hepcidina al reducir la ferropontina bloquean la absorción en el yeyuno y bloquean la exportación de Fe de los macrófagos.

Menor incidencia de anafilaxia

HIERRO Elemen. quím. metálico

Unos 3g

Sin Fe no se forma Hb

Vital en biología

En las células

Depósitos en Hígado, Bazo y med. ósea

4º mas común elem. en la tierra

En las enzimas (citocro- Régimen 10-15 mg/día mos) respitatorias

0,004% del peso corp. es hierro

La > parte como Hb

La hepcidina se incrementa por la acción de la Interleuquina 6, lipopolisacáridos, es decir inflamación y también cuando existe una sobrecarga de Fe. La hepcidina se reduce por la acción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y por la deficiencia de Fe. La hepcidina causa rápidamente caída del Fe sérico.

En el pasado, los pacientes dializados requerían múltiples transfusiones produciéndose sobrecarga de hierro en el sistema retículohistiocitario (hemosiderosis, hemocromatosis). Aunque en modo especulativo se mencionaba que ese exceso férrico era causa de daño oxidativo y ateroesclerosis, pudiendo ser necesario recurrir al empleo de Deferroxiamina. Al disponerse de eritropoietina la situación se invirtió. Se redujo la necesidad de transfusiones y la génesis mejorada de eritrocitos lleva, a nuestros días, con frecuencia al déficit de hierro. El empleo de EPO puede consumir hasta 1 g de hierro por mes. Se volvió indispensable mantener los depósitos de Fe replecionados. Relative Hepcidin Expression (hep/act)

El ser humano no dispone de un camino de eliminación del Fe. El ingreso al organismo sucede a través de las células del intestino delgado y deposita en el bazo, hígado y médula ósea. La absorción normal es de 1 a 2 mg de Fe elemental diarios en el varón y en la mujer que amamanta, el doble. Es transportado por la transferrina en pequeñas cantidades y el consumo de Fe elemental en la médula ósea para la génesis de eritrocitos es de unos 20 mg/día. Al existir "inflamación" disminuye la absorción intestinal de Fe y hay además una "retención" de Fe en los macrófagos y en las células de los sitios de depósito.

Figura 1 IL-6 induces hepcidin expression directly

3 2.5

uninduced IL-6induced

2 1.5 1 0.5 0

(-) Cyclx

(+) Cyclx

Wrigthing, D. M. et al. Blood 2006;108:3204-3209

21

Figura 3 Hepcidin causes a rapid, sustained

fall in serum iron

Acute Phase Response Defense Against Stress ACUTE PHASE REACTANTS

LAB

C-Reactive Protein

CRP

Albumin

Allbumin

Hepciderin

Ferritin

Tranferrin

Transferrin

Fibrinogen

Sed Rate

Ferritin

Ferritin

Serum Iron (μM)

40 30 Infection Inflammation Trauma Infaction Neoplast

20 10 0

0

1

2

3

4

5

6

24 48 72 96

Time in Hours Rivera, S et al. Blood 2005;106:2196-2199 copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Figura 1 Hepcidin causes a dose dependent

fall in serum iron

Serum Iron (μM)

50

P=.004

40 30

P=.06

20

P=.03

10 0

0

5

15.8

50

Hepcidin dose (μg/mouse) Rivera, S et al. Blood 2005;106:2196-2199 copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Babbitt en Harvard refiere que una proteína llamada Hemojuvelina, y que cuando muta causa hemocromatosis, interactúa con proteínas modeladoras de hueso (BMP) y con sus receptores y activa una serie de moléculas de señal llamadas SMADs que aumentan la expresión del gen de hepcidina. Si este proceso se bloquea la Interleuquina 6 no actúa causando aumento de la hepcidina. RE Blockade

. .

Macrophages produce cytokines stimulate hepatic release of hepcidin block iron absorption un the gut and iron release from the resident iron macrophages causing a fall in transferrin sat increase ferritin; iron is diverted to storage sites such as macrophages and hepatocytes

.

22

Podría asumirse que el Fe IV libera Fe activo, y como el Fe libre o una excesiva cantidad de mismo unido a la transferrina inhiben la fagocitosis, al proveer Fe IV se favorecería el crecimiento bacteriano y con ello facilitaría la infección. También el Fe activo libre promueve el stress oxidativo y la inflamación y con ello al dar Fe IV se incrementaría el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto alimentaría la hipótesis Fe / Infección evidenciada en animales. Que el Fe IV libera Fe activo ya fue definido por Huisman W en 1980. Ello sucede con todas las formas disponibles de Fe IV. También existe la hipótesis Fe / Enf.Cardiovascular. Fe IV libera Fe libre activo. Fe activo (prooxidante) promueve el stress oxidativo e inflamación y con ello se alimenta la hipótesis de que el Fe IV incrementa el riesgo cardiovascular. Ello sucedería, según mostró Espósito BP en el 2002 con todos los tipos de Fe IV. Sin embargo, Hoen B en 1998 no halló relación entre riesgo de infección y el nivel de ferritina al administrar Fe IV o relación con la dosis dada. Feldman HI en 2002 analizó 5.800 pacientes tratados con Fe y halló un riesgo del 10% mayor en los pacientes que recibieron altas dosis de Fe respecto a los pacientes que no lo recibieron. Es decir el incremento de riesgo fue mínimo. Yijuán en el 2002 analizó 13.000 pacientes y no encontró diferencias de riesgo en los pacientes con Fe y los que no lo recibieron. Es decir existe la posibilidad de riesgo cardiovascular o infeccioso pero con baja probabilidad. GR recomienda: ..Aronoff Ajustarse a los protocolos para Fe exceder como dosis de Fe los 200 mg/mes ..NoAnalizar mensualmente ferritina si se está administrando Fe No proveer Fe si ferritina > 500 ng/ml

"AEE" - Agentes Estimuladores de la Eritropoyesis

I Dr. Miguel Der, Dr. Carlos Lavorato, Dr. José Lercari, Dr. Jaime Pérez Loredo

Iron agents release redox-active iron in vivo: Effect depends on agent, dose, test method

Hierro Libre

1.8 1.6

Release of redox-active iron in plasma is blocked when sufficient unbound transferrin is present Redox-active iron (μM)

Apo-Tf

2.0

1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

Added + None -

1.6

1.4

Redox-active iron (μM)

Favorece crecimiento bacteriano

Injuria Celular

Lipoperoxidación

Iron Polymaltose 100mg

Iron Sucrose 100mg

Ferric Gluconate 62.5mg

1.2 Source: Esposito BP, el al. Eur J Clin Invest 32(supp 1):42-49,2002

0.8 0.4 0.0

-

+

Iron Polymaltose 100mg

-

+

Iron Sucrose 100mg

-

+

Ferric Gluconate 62.5mg

Source: Esposito BP, el al. Eur J Clin Invest 32(supp 1):42-49,2002

Han sido publicadas experiencias con dosis más altas, hasta 500 mg (en pacientes en diálisis peritoneal) pero incrementando significativamente el tiempo de administración. La necesidad de hierro en un dializado es de alrededor de 1 a 3 g/año para compensar las pérdidas, y el hierro que se consume por la EPO. La provisión de hierro es a) para repleción b) para mantenimiento. 1J Am Soc Nephrology 2002; 13:504-10 2Jungers P. NDT 2002; 17: 1621. 3J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2392-2395. 4Nature Reviews Drug Discovery 2006; 5: 627-628

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