A partir de un signo Esteatosis hepática no alcohólica Llorenç Caballería Rovira EAP de Premià de Mar. Institut Català de la Salut. Unitat de Suport a la Recerca en Atenció Primària Barcelonès Nord i Maresme. IDIAP Jordi Gol. Mataró (Barcelona).

M.a Antònia Auladell Llorens EAP de Premià de Mar. Institut Català de la Salut. Unitat de Suport a la Recerca en Atenció Primària Barcelonès Nord i Maresme. IDIAP Jordi Gol. Mataró (Barcelona).

Pere Torán Monserrat Unitat de Suport a la Recerca en Atenció Primària Barcelonès Nord i Maresme. IDIAP Jordi Gol. Mataró (Barcelona).

PUNTOS CLAVE I

I I I

I

I

Ante todo paciente sin signos ni síntomas de enfermedad hepática y que presenta un aumento persistente de las transaminasas debemos de pensar en la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Es muy importante descartar el consumo de alcohol y de fármacos hepatotóxicos. Se deben identificar los posibles factores etiológicos. Hay que solicitar pruebas analíticas y de imagen para descartar otras patologías hepáticas y confirmar el diagnóstico de EHNA. Cuando haya la sospecha clínica de posible progresión de la enfermedad es necesario remitir al paciente al hospital para la práctica de una biopsia hepática. Insistir en los cambios de estilo de vida (dietéticos, ejercicio físico) y controlar los factores etiológicos para evitar que la enfermedad pueda progresar a formas más graves.

Figura 1 Lesión morfológica de esteatosis hepática simple con la presencia de grandes vacuolas de grasa en el interior del citoplasma de los hepatocitos

DEFINICIÓN La esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) consiste en el depósito de ácidos grasos libres y triglicéridos en el citoplasma de los hepatocitos, preferentemente en forma de grandes vacuolas de grasa, y se caracteriza por presentar unas lesiones hepáticas similares a las producidas por el alcohol en sujetos que no consumen cantidades tóxicas de alcohol ni padecen otras enfermedades hepáticas (figura 1). La EHNA engloba un amplio espectro de lesiones hepáticas que van desde la esteatosis simple, la esteatohepatitis con cambios necroinflamatorios y/o un grado variable de fibrosis hasta la cirrosis hepática y en algún caso hepatocarcinoma1.

Las causas que provocan EHNA son múltiples, y se pueden clasificar como primarias y secundarias. Las primarias, que

son las más importantes, se relacionan con los factores que provocan aumento de la resistencia a la insulina, tales como obesidad, diabetes y dislipemia. Las secundarias, menos frecuentes, se deben principalmente a la ingesta de ciertos fármacos, tóxicos, trastornos metabólicos y nutricionales y procedimientos quirúrgicos (tabla 1). Es importante destacar que los fármacos que se citan en la tabla son los que se relacionan con la EHNA y se deben diferenciar de otros fármacos, utilizados frecuentemente, que pueden provocar otro tipo de lesiones hepáticas, tales como el paracetamol, los antituberculostáticos, las estatinas o las tiazolidindionas, entre otros. En la práctica clínica, la mayoría de los pacientes con EHNA presentan obesidad, diabetes tipo 2 o dislipemia como factor etiológico, y es frecuente la asociación de varios de estos factores1.

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ETIOLOGÍA

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Tabla 1

Figura 2

Clasificación de la esteatosis hepática no alcohólica

Factores asociados significativamente a la presencia de esteatosis hepática no alcohólica

Causas secundarias: Fármacos

Trastornos metabólicos

Resistencia a la insulina, obesidad, diabetes tipo 2, dislipemia e hipertensión arterial Amiodarona, aminosalicilatos, corticoides, diltiazem, estrógenos, L-asparaginasa, maleato perhexilina, metotrexato, naproxeno, nicardipina, nifedipino, nutrición parenteral total, oxacilina, sulfasalazina, tamoxifeno, tetraciclina, valproato, vitamina A, zidovudina Abetalipoproteinemia, lipodistrofia, hipopituitarismo, enfermedad de Weber-Christian, síndrome de Reye

Nutricionales

Cirugía de la obesidad mórbida, desnutrición, pérdida rápida de peso

Tóxicos

Tóxicos industriales (petroquímica, fosforados), toxinas procedentes de setas

70 60 50 Prevalencia

Causas primarias

p < 0,0005

40 30 20 10 0 Obesidad

HTA

Diabetes Total

HDL EHNA

Triglicér.

RI

SM

ALAT

Sin EHNA

ALAT, alanina aminotransferasa; EHNA, esteatosis hepática no alcohólica; HOL, lipoproteínas de alta densidad; HTA, hipertensión arterial; RI, resistencia a la insulina; SM, síndrome metabólico.

PISTAS EPIDEMIOLOGÍA La EHNA es actualmente una de las enfermedades hepáticas más frecuentes junto con las relacionadas con los virus de la hepatitis C y el alcohol, y se considera que es el componente hepático del síndrome metabólico caracterizado por obesidad, diabetes tipo 2, dislipemia (↑ triglicéridos, ↓ lipoproteínas de alta densidad (HDL) e hipertensión arterial2.

La mayoría de los pacientes con EHNA están asintomáticos y habitualmente la sospecha de la enfermedad se basa en la presencia de una elevación de las transaminasas, especialmente la ALT, en el curso de un examen de salud por cualquier motivo o bien ante la presencia de una hepatomegalia al explorar a un paciente o a raíz de practicar una prueba de imagen, generalmente una ecografía abdominal, solicitada por cualquier motivo y que demuestra cambios sugestivos de esteatosis.

La prevalencia de la EHNA no es del todo conocida, si bien en los países occidentales, debido al incremento de la obesidad, va en aumento, y se sitúa en la actualidad entre un 20 y un 30% de la población. Recientemente, en nuestra zona de influencia se ha llevado a cabo un estudio sobre prevalencia de la EHNA, que es del 25,8%3. Los factores asociados significativamente han sido: sexo masculino, edad ≥ 45 años, obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥ 30 kg/m2), hipertensión arterial (HTA) (≥ 130 mmHg o ≥ 85 mmHg), diabetes (glucemia ≥ 110 mg/dl), cifras de HDL disminuidas (< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres), elevación de los triglicéridos (≥ 150 mg/dl), resistencia a la insulina (homeostatic model assessment [HOMA] ≥ 3,8), síndrome metabólico (criterios NCEP-ATPIII) y aumento de transaminasas (alanina aminotransferasa [ALT] ≥ 45 U/l en hombres y 34 U/l en mujeres) (figura 2).

ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA

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La historia clínica y las determinaciones analíticas sirven para descartar una enfermedad hepática de otra etiología y para apoyar el diagnóstico de la EHNA4. Debe descartarse de manera cuidadosa el consumo excesivo de alcohol mediante el interrogatorio al paciente, si es necesario con sus familiares más próximos, y ante la duda realizar determinaciones analíticas que pueden orientar hacia el consumo de alcohol, tales como el volumen corpuscular medio de los hematíes, la gammaglutamiltranspeptidasa, el cociente aspartato aminotransferasa (AST)/ALT y las alcoholurias. Aunque el límite tóxico de consumo de alcohol no está bien establecido, se podría considerar como responsable de la enfermedad una ingesta superior de 20 g/día en las mujeres y de 30 g/día en los hombres. También es importante descartar la ingesta de fármacos

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hepatotóxicos. En este sentido cabe destacar que las estatinas, muy utilizadas para el tratamiento de la hipercolesterolemia, producen con frecuencia alteraciones de las pruebas de función hepática, lo que también puede suceder con los antidiabéticos de la familia de las tiazolidindionas.

La exploración física habitualmente es normal, a excepción de la presencia de hepatomegalia. Ante la sospecha de la enfermedad y dada la gran relación con la presencia de obesidad, es necesario realizar las pruebas antropométricas (peso, talla, IMC y diámetro abdominal).

Figura 3 Algoritmo diagnóstico y actitud ante una hipertransaminasemia

Alteración de las enzimas hepáticas

Anamnesis y exploración física

Descartar consumo de alcohol y de fármacos y ausencia de marcadores virales HBsAg y anti-VHC

Si persiste la elevación de las transaminasas

Completar la analítica y solicitar una ecografía

Ecografía sugestiva de EH Glucemia TriglicéridosHDL Ferritina GGT

1. ANA, AML, anti-LK 2. AMA

Cupremia Celuroplasmina Cupruria

Sideremia Transferrina Ferritina

Alfa-1 antitripsina

Antiendomisio Antiglutamiltranspeptidasa

EHNA

1. Hepatitis autoinmunitaria 2. Cirrosis biliar primaria

Enfermedad de Wilson

Hemocromatosis

Déficit de alfa-1 antitripsina

Enfermedad celíaca

AMA, anticuerpos antimitocondriales; AML, anticuerpos antimúsculo liso; ANA, anticuerpos antinucleares; EHNA, esteatosis hepática no alcohólica; GGT, gammaglutamiltranspeptidasa; HBsAG, antígeno de superficie del virus hepatitis B; HDL, lipoproteínas de alta densidad; LKM, anticuerpos antiantimicrosomales hígado-riñón; VHC, virus hepatitis C.

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PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Ecografía

Una vez establecido el diagnóstico de sospecha por la clínica y la exploración física, se debe completar el estudio mediante una analítica y una ecografía (figura 3).

La mejor prueba, por su sencillez, inocuidad y coste, es la ecografía abdominal. La ecografía abdominal es la técnica de imagen más asequible y eficaz para detectar la esteatosis, ya que muestra un aumento de la ecogenicidad que traduce el depósito de grasa (figura 4). La ecografía compara la ecogenicidad del parénquima hepático con la de otras estructuras vecinas, como la vesícula biliar o el riñón, y además permite efectuar una estimación semicuantitativa de la misma. Sin embargo, la sensibilidad de la ecografía o del resto de técnicas de imagen para detectar la fibrosis asociada a la esteatosis es mucho menor. La utilidad de la ecografía disminuye en los casos en los que la esteatosis es inferior al 30% de la superficie hepática o cuando existe una obesidad mórbida. Sin embargo, teniendo en cuenta el coste-beneficio, la ecografía es la técnica recomendada en el estudio de estos pacientes5.

Analítica Pruebas de función hepática: generalmente los pacientes con EHNA presentan una discreta elevación de las transaminasas y en ocasiones un aumento discreto de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y de las fosfatasas alcalinas. El resto de las pruebas de función hepática son normales excepto si se encuentran en fase de cirrosis. También es necesario determinar los marcadores virales (antígeno de superficie del virus B y anticuerpos antihepatitis C). Es frecuente un aumento de los marcadores lipídicos, especialmente los triglicéridos, así como un aumento de la resistencia a la insulina. Es habitual encontrar un aumento de la ferritina sérica con una saturación de la transferrina normal. Otras determinaciones: anticuerpos antitisulares, metabolismo del cobre, metabolismo del hierro, alfa-1-antitripsina, anticuerpos antiendomisio, IgA antiglutamiltransferasa y función tiroidea sirven para descartar la presencia de otras patologías.

Figura 4 Hígado con aumento de la ecogenicidad sugestivo de esteatosis hepática no alcohólica

MANEJO DEL PACIENTE CON ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA Para establecer el diagnóstico de certeza y valorar el grado evolutivo de la enfermedad se debe realizar una biopsia hepática. Dado que es un método invasivo, se reserva para cuando hay la sospecha de que la enfermedad está en una fase evolutiva. Actualmente se está investigando la introducción de métodos no invasivos que permitan efectuar el diagnóstico sin la necesidad de biopsia o bien delimitar los casos en que es necesaria esta exploración. De esta manera, hay una coincidencia generalizada de que la existencia de una serie de datos, tanto clínicos como analíticos, son sugestivos de esteatohepatitis y, aunque no permiten sustituir a la biopsia, sí nos pueden indicar en qué pacientes está indicada y por ello se deberían derivar a los centros especializados1. Entre estos parámetros destacan: la edad superior a 45 años, el sexo femenino, un IMC superior a 30, la diabetes, la ALT del doble de su valor normal y un cociente AST/ALT superior a 1 (tabla 2). A efectos prácticos, la persistencia de la elevación de las transaminasas junto con alguno de estos parámetros es suficiente para derivar a los pacientes.

Tabla 2 Factores predictivos de fibrosis en la EHNA • • • • • •

Edad > 45 años Sexo femenino Índice de masa corporal > 30 Diabetes tipo 2 Cociente AST/ALT > 1 ALT > x2

ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.

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Una vez tenemos la certeza de que se trata de una EHNA realizaremos un control y tratamiento de los factores asociados. Actualmente no se dispone de un tratamiento específico para la EHNA, sino que éste consiste en tratar los factores etiológicos causales, tales como la obesidad, la diabetes y la dislipemia. Sin embargo, es muy importante aplicar una serie de medidas generales, tales como evitar el consumo de alcohol, los fármacos hepatotóxicos y la exposición a tóxicos ambientales causantes de EHNA6. El tratamiento de la obesidad ha mostrado ser eficaz en la EHNA tanto en adultos como en adolescentes. Es importante perder peso, ya que se ha comprobado que esta medida mejora la resistencia a la insulina y reduce la cifra de transaminasas. Consiste en una pérdida progresiva de peso mediante un ejercicio físico moderado y una dieta equilibrada con el objetivo de perder un 10% del peso en los primeros 6 meses a un ritmo de 0,5-1 kg por semana7. Una pérdida de peso rápida mediante una dieta muy estricta es contraproducente, ya que en esta situación se produce una movilización de los ácidos grasos del tejido adiposo al hígado, el cual también se ve privado de proteínas y de otros nutrientes esenciales, todo lo cual produce esteatosis y empeoramiento de las lesiones. En la EHNA, la utilización de fármacos, tales como el orlistat y la sibutramina, podrían mejorar las pruebas de función hepática y los signos ecográficos de esteatosis (8), pero su utilización queda muy limitada por la presencia de efectos secundarios. En el caso de obesidad mórbida, la cirugía bariátrica también se acompaña de una normalización de las transaminasas y mejoría o desaparición de la esteatosis y mejoría de las lesiones de esteatohepatitis.

SEGUIMIENTO Y RECOMENDACIONES PARA LOS PACIENTES En estos pacientes se debe hacer un seguimiento periódico de aproximadamente cada 3 meses de sus patologías, realizar dos analíticas anuales para control y una ecografía cada año y medio o 2 años. Las recomendaciones que hemos de transmitir a los pacientes es insistir en realizar cambios en el estilo de vida, evitando el consumo de bebidas alcohólicas y fármacos hepatotóxicos, y un control lo más riguroso posible mediante las pautas descritas en el tratamiento de sus enfermedades de base (obesidad, diabetes, dislipemia e hipertensión). En general se trata de una enfermedad benigna que se puede solucionar con las medidas descritas, pero que en algunos casos, por mecanismos todavía no conocidos, puede evolucionar hacia formas más graves con un pronóstico incierto.

BIBLIOGRAFÍA

Paralelamente al mejor conocimiento de la patogenia de la EHNA se han propuesto nuevos tratamientos para esta enfermedad. Así, se han ensayado diversos tratamientos con un efecto antioxidante y/o hepatoprotector, con resultados poco concluyentes pero a su vez esperanzadores, dado que los diferentes estudios adolecen de problemas metodológicos que hace que estos resultados se deban tener en cuenta con precaución.

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Para el tratamiento de la diabetes son útiles los tratamientos que mejoran la resistencia a la insulina, tales como las biguanidas (metformina)9 y las tiazolidindionas (pioglitazonas). En el caso de las dislipemias son útiles las estatinas en general. Si bien se habían cuestionado por su posible hepatotoxicidad, publicaciones recientes demuestran que pueden utilizarse para el tratamiento de la EHNA10.

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