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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94930239.2 kFecha de presentaci´on : 07.10.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 722 325 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 24.07.1996

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54 T´ıtulo: Composici´ on para el tratamiento o la prevenci´ on del herpes.

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73 Titular/es: Christian-Georges Bidel

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72 Inventor/es: Bidel, Christian-Georges y

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74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

30 Prioridad: 07.10.1993 FR 93 11951

4, rue Jean-Jaur` es 06400 Cannes, FR Jean Poirson

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.10.2000

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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01.10.2000

Aviso:

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Poirson, Jean

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Composici´ on para el tratamiento o la prevenci´on del herpes. La presente invenci´on se refiere a la preparaci´on de nuevas composiciones destinadas a la prevenci´ on y/o al tratamiento de los accesos de herpes. El herpes es una afecci´ on muy contagiosa provocada por un virus Herpes simplex de tipo I o´ II, cuyo u ´ nico dep´ osito es el hombre. El mismo puede afectar la piel o las mucosas y se propaga por simple contacto, aumentando por tanto el n´ umero de individuos expuestos a los riesgos ligados a esta enfermedad. La infecci´ on herp´etica primaria se observa sobre todo en los ni˜ nos, en la que se manifiesta por lesiones vesiculares, a menudo rotas, muy dolorosas, pruriginosas, que afectan a menudo la boca y la lengua. Adem´ as de su aspecto molesto (dolores, molestias, est´etica), el herpes es una enfermedad que puede tener consecuencias graves, en particular para personas fr´ agiles, las mujeres embarazadas, los reci´en nacidos, as´ı como en los casos de afecci´on ocular. Actualmente, no existe tratamiento real contra esta enfermedad viral. Algunas terap´euticas pueden aportar un alivio durante las erupciones y eventualmente reducir la duraci´ on de las mismas pero no impiden su evoluci´on. Es as´ı que la m´ as extendida entre ellas es el aciclovir, comercializado por los Laboratorios Wellcome con R . el nombre de Zovirax Los flavonoides son unos polifenoles que comprenden un esqueleto de base con 15 a´tomos de carbono que resultan de la fusi´ on de dos unidades arom´aticas de las que una deriva del benceno y la otra del fenilpropano. Los m´ as extendidos son los antocianos, las flavonas y los flavonoles que pueden existir o bien en forma libre, o bien ligados a uno o varios az´ ucares (heterosidos). Los bioflavonoides o citroflavonoides, o complejo vitam´ınico P, han sido conocidos en principio por su actividad favorable sobre los vasos sangu´ıneos, por disminuci´ on de la permeabilidad y de la fragilidad capilar, y su actividad sin´ergica con el ´acido asc´ orbico. Los mismos derivan de las flavonas, de f´ ormula general I:

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Se han preparado unos derivados semisint´eticos de flavonas por ejemplo en las solicitudes EP 290915 o EP 319412. Se han utilizado diferentes 2

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grupos de derivados flav´ onicos para otras aplicaciones farmac´euticas que las inicialmente descritas. El documento EP 505937 describe la preparaci´on de derivados carbamoilados y sulfatados de las flavonas, y su utilizaci´ on por sus propiedades antielastasas. Unos derivados de las flavonas han sido propuestos por su actividad en el tratamiento de la litiasis cist´ınica, como antineopl´ asico, relajante de los m´ usculos lisos o en el tratamiento de la diabetes. El documento EP 183169 se refiere a unas halogenohidroxiflavonas y su utilizaci´ on en medicamentos para el tratamiento de la hipertiroidia. En la solicitud EP 450588, se preparan unos derivados del tipo 3-oxo alquilflavona y se hace referencia a su acci´on hipocolesterolemizante. Unas composiciones antivirales que contienen una combinaci´ on de un agente antiviral y de un glic´ osido que puede derivar de las flavonas, permiten disminuir los efectos secundarios habitualmente observados y se describen en el documento EP 312222. La solicitud EP 19081 ha sido depositada para unos nuevos derivados de flavona sustituidos, utilizados para la preparaci´on de medicamentos destinados a luchar contra los Rhinovirus y los Enterovirus. En el documento EP 543555, se han propuesto unos derivados fosforilados de flavonoides por su actividad en particular sobre el HIV. De manera sorprendente, el solicitante ha puesto en evidencia la actividad a t´ıtulo preventivo y/o curativo de los acceso de herpes, de composiciones que contienen unos flavonoides no fosforilados, y m´ as particularmente unos citroflavonoides. Es por lo que la presente invenci´on tiene por objeto la utilizaci´on de por lo menos un principio activo de la familia de los flavonoides para la preparaci´ on de composiciones destinadas al tratamiento y/o a la prevenci´ on del herpes. Los flavonoides son los flavonoides naturales y m´ as particularmente los citroflavonoides y los derivados semisint´eticos de flavonas. De manera ventajosa, se utilizan los heter´osidos de flavonoides para la preparaci´ on de las composiciones. Los flavonosidos comprenden una o varias osas, que pueden en particular ser la rutinosa, la manosa, la glucosa, etc. De manera preferida, los flavonoides u ´tiles seg´ un la invenci´ on est´an sustituidos en 4’ por un radical metoxi. En efecto, se ha observado una mayor eficacia en la prevenci´on y/o en el tratamiento de todas las crisis de herpes para unas composiciones que contienen diosmina o hesperidina. Se han obtenido tambi´en unos resultados interesantes con unas composiciones que contienen una asociaci´on de diosmina y de hesperidina, lo que sugiere la existencia de una sinergia de las actividades de estos dos compuestos. En contrapartida, unas composiciones que contienen rutina est´an desprovistas de efecto en las aplicaciones seg´ un la invenci´ on; la mol´ecula de rutina est´ a sustituida por un hidroxi en posici´on 4’.

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La diosmina y/o la hesperidina han sido administradas en el hombre desde hace varios a˜ nos en otras indicaciones. Se trata de compuestos bien tolerados, que provocan pocos efectos secundarios, y cuya formaci´ on gal´enica est´a controlada. A las dosis corrientemente utilizadas como protectores venosos, estos compuestos son activos para el tratamiento y/o la profilaxia de las crisis de herpes. En particular, las composiciones seg´ un la invenci´on pueden ser formuladas en forma de dosis unitarias que contienen de 100 a 900 mg de diosmina. Seg´ un uno de los aspectos de la invenci´ on, los flavonoides sirven para la preparaci´ on de composiciones farmac´euticas destinadas a la prevenci´on y/o al tratamiento de los accesos de herpes. Seg´ un otro aspecto, las composiciones seg´ un la invenci´on son de uso cosm´etico y/o dermocosm´etico. Las composiciones preparadas seg´ un la invenci´on permiten impedir el desarrollo de la crisis de herpes, de tipo I o´ II. Las mismas reducen considerablemente sus efectos, en particular el contagio muy importante cuando tiene lugar la fase secundaria, durante la cual estalla el ramillete herp´etico, las consecuencias graves como las que resultan de afecciones oculares as´ı como sobre el confort de las personas afectadas. El solicitante ha demostrado que algunos flavonoides, solos o en asociaci´ on, son muy eficaces para el tratamiento del herpes y esto, en diversas fases de evoluci´ on de la afecci´on: - un uso preventivo elimina cualquier manifestaci´ on del herpes, - un uso curativo precoz permite parar una crisis en curso de desarrollo, - un uso curativo tard´ıo permite acortar los plazos de cicatrizaci´on y eliminar los efectos dolorosos. Las composiciones contienen adem´as unos veh´ıculos y excipientes farmac´euticamente y/o cosmetol´ ogicamente aceptables, conocidos por el experto en la materia. Las composiciones preparadas seg´ un la invenci´on pueden contener unos excipientes adaptados para una formulaci´ on para administraci´ on por v´ıa oral, tal como gotas, comprimidos, c´apsulas. De manera ventajosa, la composici´on est´ a formulada en dosis unitaria que contiene de 20 mg a 800 mg de hesperidina. Las composiciones seg´ un la invenci´ on pueden estar adem´as en una forma adaptada para la administraci´ on por v´ıa local, por ejemplo en forma de crema, pomada, loci´on, colirio, o de barra s´olida. En las utilizaciones seg´ un la invenci´ on, los flavonoides pueden estar asociados a otros principios activos susceptibles de reforzar su acci´on. Los ejemplos que siguen est´an destinados a ilustrar la invenci´ on sin limitar en modo alguno el alcance de la misma. Ejemplo 1 Un hombre de 43 a˜ nos, que sufre desde hace varios a˜ nos de herpes genital cr´ onico con accesos de frecuencia mensual aproximadamente, no ha constatado ninguna crisis durante un per´ıodo de 5 meses en el curso del cual absorb´ıa por v´ıa oral 3

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tomas cotidianas de 450 mg de diosmina y 50 mg R 500 de hesperidina en forma de grageas (Daflon comercializado por los Laboratorios Servier). Las crisis de herpes se han manifestado de nuevo al cesar el tratamiento. Ejemplo 2 La absorci´on por el sujeto mencionado en el ejemplo 1, desde las primeras manifestaciones del acceso de herpes (picazones, sensaci´on de quemadura), de 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 graR 500) repartidas en una duraci´ on geas de Daflon de 36 horas, ha parado totalmente la crisis, sin aparici´ on de las lesiones habituales (ramillete herp´etico). Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un per´ıodo de 14 meses. Ejemplo 3 La sustituci´on en el ejemplo 2 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 300 mg de diosmina y 300 mg de hesperidina (2 grageas R R 375 en lugar de Daflon, 500) ha de Daflon conducido al mismo resultado, a saber el cese del desarrollo de un acceso de herpes naciente. Ejemplo 4 La sustituci´on en el ejemplo 2 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 450 mg de diosmina y 50 mg de hesperidina (1 gragea de R 500 en lugar de 2) no ha permitido llegar Daflon al mismo resultado, habiendo el acceso de herpes evolucionado hacia la aparici´ on de ves´ıculas y despu´es de lesiones, aunque de manera menos virulenta que cuando no se hab´ıa utilizado ning´ un tratamiento. Habiendo sido confirmado este resultado en varias ocasiones, parec´ıa, comparando estas condiciones de tratamiento con las del ejemplo 3, que la asociaci´on de diosmina y de hesperidina presenta un car´ acter de sinergia en el tratamiento de las crisis de herpes. Ejemplo 5 La sustituci´on en el ejemplo 2 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 600 mg de hesperidina (Hesperidin 97 %, referencia 29, 2605 de Aldrich-Chimie Sarl) en dispersi´ on acuosa, ha llegado al mismo resultado, a saber el cese del desarrollo de un acceso de herpes naciente. Ejemplo 6 El ejemplo 4 ha sido repetido varias veces completando el tratamiento por v´ıa oral por un tratamiento local con una pomada que contiene 5 % de hesperidina (Hesperidin 97 %, referencia 29, 2605 de Aldrich-Chimie Sarl) dispersada en una base hidr´ ofila (Biobase de los Laboratorios Bioderma). La erupci´on ha dejado de evolucionar despu´es de 24 horas y se ha reabsorbido durante las 48 horas siguientes. Ejemplo 7 Un hombre de 45 a˜ nos, sufr´ıa desde varios a˜ nos de herpes labial con accesos de frecuencia mensual aproximadamente. La absorci´ on por este sujeto, desde las primeras manifestaciones del acceso de herpes, de 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 grageas R 500) repartidas en una duraci´ on de de Daflon 36 horas, ha parado totalmente la crisis, con reabsorci´on r´ apida de la ves´ıcula naciente y sin aparici´on de las lesiones habituales. Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un 3

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per´ıodo de 14 meses. Ejemplo 8 La sustituci´on en el ejemplo 5 de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina por 600 mg de hesperidina (Hesperidin 97 %, referencia 29, 2605 de Aldrich-Chimie Sarl) en dispersi´ on acuosa, ha llegado al mismo resultado, a saber el cese del desarrollo de un acceso de herpes naciente. Ejemplo 9 Una mujer de 47 a˜ nos sufr´ıa desde varios a˜ nos de herpes lumbar, con accesos de frecuencia mensual aproximadamente. La absorci´ on por este sujeto desde las primeras manifestaciones del acceso de herpes, de 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 grageas de R 500) repartidas en una duraci´ on de 36 Daflon

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horas, ha detenido totalmente la crisis, con reabsorci´on r´ apida de las ves´ıculas nacientes y sin aparici´on de las lesiones habituales. Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un per´ıodo de 14 meses. Ejemplo 10 Una mujer de 40 a˜ nos, sujeta a crisis de herpes en el ojo derecho no ha sido ya objeto de esta afecci´on, con sus potenciales consecuencias graves absorbiendo, desde las primeras manifestaciones de quemaz´on, 5 tomas por v´ıa oral de 900 mg de diosmina y 100 mg de hesperidina (2 grageas de R 500) repartidas en una duraci´ on de 36 Daflon horas. Este resultado ha sido verificado de forma constante durante un per´ıodo de 26 meses.

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REIVINDICACIONES 1. Utilizaci´on de por lo menos un principio activo de la familia de los flavonoides, en forma de un heterosido, para la preparaci´ on de composiciones destinadas al tratamiento y/o a la prevenci´ on del herpes. 2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque los flavonoides son unos citroflavonoides o sus derivados. 3. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 ´o 2, caracterizada porque la composici´ on contiene diosmina. 4. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la composici´ on contiene hesperidina. 5. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se utiliza una asociaci´on de diosmina y de hesperidina.

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6. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la composici´ on es una composici´on dermocosm´etica. 7. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las composiciones son unas composiciones farmac´euticas. 8. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, caracterizada porque la composici´on comprende adem´ as unos excipientes adaptados para la v´ıa oral. 9. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´on 8, caracterizada porque la composici´ on est´a formulada en forma de dosis unitaria que contiene de 20 mg a 800 mg de hesperidina. 10. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la composici´on est´a en una forma adaptada para la administraci´on por v´ıa local.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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