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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 067 696 kInt. Cl. : A61K 9/70

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

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A61K 9/22

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90312249.7 kFecha de presentaci´on : 08.11.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 430 474 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 05.06.91

T3

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54 T´ıtulo: Composiciones de liberaci´ on sostenida para tratar la enfermedad periodontal.

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30 Prioridad: 17.11.89 US 439066

24.08.90 US 573604

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73 Titular/es: The Procter & Gamble Company

One Procter & Gamble Plaza Cincinnati Ohio 45202, US

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72 Inventor/es: Damani, Nalinkant Chunilal

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Hoces, Alfonso

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.04.95

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 067 696 T3 DESCRIPCION Esta invenci´on se refiere a composiciones/dispositivos para tratar enfermedades de la cavidad oral, composiciones/dispositivos que se sit´ uan en o alrededor de la bolsa periodontal. 5

La enfermedad periodontal, por ejemplo, es una causa principal de la p´erdida de dientes en los adultos. La p´erdida de dientes debida a la enfermedad periodontal es un problema importante que comienza a la edad de 35 a˜ nos, pero incluso a los 15 a˜ nos se estima que aproximadamente 4 de cada 5 personas padecen ya gingivitis y 4 de cada 10 padecen periodontitis.

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Si bien una buena higiene oral, como la que se consigue cepillando los dientes con un dent´ıfrico limpiador, puede ayudar a reducir la incidencia de la enfermedad periodontal, aqu´ella no evita o elimina necesariamente su aparici´on. Esto es debido a que determinados microorganismos contribuyen tanto a la iniciaci´on como al progreso de la enfermedad periodontal. As´ı, con objeto de prevenir o tratar la enfermedad periodontal, estos microorganismos tienen que suprimirse por medios distintos del lavado mec´anico simple. A este fin, se han llevado a cabo gran cantidad de investigaciones orientadas al desarrollo de dent´ıfricos terap´euticos, colutorios, y m´etodos de tratamiento de la enfermedad periodontal que son eficaces para suprimir estos microorganismos.

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Desarrollos recientes en la t´ecnica est´an dirigidos hacia el suministro del agente terap´eutico directamente a la bolsa periodontal, en algunos casos en una formulaci´ on de liberaci´on controlada. Gordon et al. han descrito el uso de una fibra hueca de pol´ımero llena de f´armaco. (J.M. Goodson et al., “Periodontal Therapy by Local Delivery of Tetracycline”, J. Clin. Periodontal. 6,83 (1979), J. Lindhe et al., “Local Tetracycline Delivery Using Hollow Fiber Devices in Periodontal Therapy”, J. Clin. Periodontal. 6, 141 (1979) y R.L. Dunn et al., “Monolithic Fibers for Controlled Delivery of Tetracycline”, en Proc. Ninth Int. Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Ft. Lauderdale, FL, julio (1982). Este dispositivo se fija alrededor de un diente y se presiona suavemente por debajo del borde de la enc´ıa de tal manera que el mismo se aloja en la bolsa periodontal, y es capaz de suministrar una dosis eficaz de 2,5 microgramos de tetraciclina por d´ıa y por bolsa periodontal durante un per´ıodo prolongado de una semana o m´as. Resultados similares han sido obtenidos por Coventry y Newman (J. Coventry y H.N. Newman, “Experimental Use of Slow Release Device Employing Chlorhexidine Gluconate in Areas of Acute Periodontal Inflammation”, J. Clin. Periodontal. 9, 129 (1982) y Addy et al. (M. Addy et al., “The Development and in vitro Evaluation of Acrylic Strips and Dialysis Tubing for Local Drug Delivery”, J. Periodontal 53, 693 (1982) utilizando tiras acr´ılicas de 1 mm o m´as de longitud, impregnadas con clorhexidina, tetraciclina o metronidazol, las cuales se insertaban en la bolsa periodontal con pinzas. Una tira an´ aloga, formada a partir de etilcelulosa impregnada con metronidazol, ha sido descrita por Loesche en el documento US-A-4.568.538 (febrero de 1986). Otra tira, que emplea un pol´ımero soluble en agua de elasticidad y viscosidad particulares, ha sido descrita por Suzuki et al. en el documento US-A-4.569.837.

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Adem´ as de los enfoques que anteceden, la t´ecnica anterior describe tambi´en el uso de composiciones semejantes a masilla que contienen un agente antimicrobiano para inserci´on en la bolsa periodontal. Un material descrito como adecuado es un copol´ımero de lactida y glicolida. V´ease el documento US-A4.650.665, de 17 de marzo de 1987, presentado por Kronenthal et al.

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El autor de la presente invenci´ on ha descubierto que los copol´ımeros de lactida y glicolida tienen flexibilidad y solubilidad limitadas en t´erminos de transformaci´ on.

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Es, por consiguiente, un objeto de la presente invenci´ on, proporcionar composiciones/dispositivos de lactida/glicolida adecuadas(os) para el tratamiento de enfermedades de la cavidad oral que resuelven tales problemas. Es un objeto adicional de la presente invenci´ on proporcionar tales composiciones/dispositivos que utilizan copol´ımeros de lactida y glicolida y que emplean carbonato de propileno como disolvente/plastificante.

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Todos los porcentajes y relaciones utilizados en esta memoria se expresan en peso a no ser que se indique otra cosa. Todas las medidas se realizan a 25◦ C a no ser que se indique otra cosa.

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De acuerdo con la presente invenci´ on, se proporciona una composici´ on l´ıquida, semi-s´olida o s´ olida para inserci´ on en o alrededor de la bolsa periodontal de una persona o animal inferior que padece enfermedades de la cavidad oral que comprende un copol´ımero de lactida y glicolida en una concentraci´on 2

ES 2 067 696 T3

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de 10% a 90%, en la que el porcentaje en moles de unidades de lactida es de 15% a 85%, un f´ armaco activo seleccionado entre agentes anti-inflamatorios, anti-microbianos, antibi´ oticos, per´ oxidos, agentes anest´esicos y vitaminas en una concentraci´on de 1% a 75% y carbonato de propileno en una concentraci´on de 0,1% a 70%, siendo la relaci´on de los componentes tal que el f´ armaco activo se libera a un ritmo tal que proporciona concentraciones medias num´ericas en estado estacionario de 10 microgramos a 2000 microgramos por mililitro del fluido del espacio subgingival de una bolsa periodontal tratada. Los componentes esenciales, as´ı como los opcionales de las composiciones/dispositivos de esta invenci´on se describen a continuaci´ on.

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Copol´ımeros lactida/glicolida

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Los copol´ımeros de la presente invenci´on contienen mezclas de mon´omeros de lactida y glicolida. Las especies mon´omeras de lactida comprenden preferiblemente 15% a 85%, m´ as preferiblemente desde 35% a 65%, de los pol´ımeros, mientras que los mon´omeros de glicolida constituyen desde 15% a 85% del pol´ımero, preferiblemente desde 35% a 65% sobre una base molar. El peso molecular del copol´ımero est´a situado en el intervalo de 1000 a 120.000 (valor medio num´erico). Estos pol´ımeros se describen en detalle en el documento US-A-443.430, de 17 de abril de 1984, de Mattei. El pol´ımero comprende generalmente desde 10% a 90%, preferiblemente desde 20% a 70% de las composiciones/dispositivos de la presente invenci´on. Es necesario menos pol´ımero a medida que aumenta la cantidad de lactida. Carbonato de propileno

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El segundo componente esencial de la presente invenci´ on es carbonato de propileno. Este es un material que se encuentra en el comercio y se utiliza en las presentes composiciones/dispositivos a un nivel de 0,1% a 70%, preferiblemente desde 1% a 70%, y muy preferiblemente desde 3% a 50%. Los niveles m´as altos de carbonato de propileno se utilizan cuando se desea que las composiciones se encuentren en forma de gel o forma l´ıquida en lugar de hallarse en forma s´ olida. F´ armaco activo

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Los f´ armacos u ´ tiles para uso en las presentes composiciones/dispositivos son muchos y diversos, e incluyen cualquier agente que proporcione un medio de tratamiento o prevenci´ on de las enfermedades de la cavidad oral. Algunos agentes terap´euticos que son aptos para suministro por este medio y son potencialmente valiosos para terapia periodontal, incluyen (pero sin car´ acter limitante) agentes antibacterianos tales como yodo, sulfonamidas, mercuriales, bisbiguanidas, o productos fen´ olicos; antibi´ oticos tales como tetraciclina, neomicina, kanamicina, metronidazol, o clindamicina; agentes anti-inflamatorios tales como aspirina, naprox´en, ibuprof´en, flurbiprof´en, indometacina, eugenol, o hidrocortisona; agentes inmuno-supresores o estimulantes tales como metotrexato o levamasol; agentes desensibilizadores de la dentina, tales como cloruro de estroncio o fluoruro de sodio; agentes enmascarantes de los olores, tales como esencia de hierbabuena o clorofila; reactivos de inmunidad tales como inmunoglobulina o ant´ıgenos; agentes anest´esicos locales tales como lidoca´ına o benzoca´ına; agentes nutricionales tales como aminoacidos, grasas esenciales, y vitamina C; antioxidantes tales como alfatocoferol e hidroxi-tolueno butilado; ´ agentes complejantes de lipopolisac´ aridos tales como polimixina; o per´ oxidos tales como per´ oxido de urea. Se reconoce que en ciertas formas de terapia, combinaciones de estos agentes en el mismo sistema de suministro pueden ser u ´tiles con objeto de obtener un efecto o´ptimo. As´ı, por ejemplo, un agente antibacteriano y un agente anti-inflamatorio pueden combinarse en un sistema de suministro u ´nico para proporcionar una eficacia combinada. El f´ armaco activo se utiliza a un nivel de 1% a 75%, preferiblemente desde 5% a 75%, muy preferiblemente desde 10% a 50% de las composiciones/dispositivos. Las composiciones/dispositivos est´an dise˜ nadas para liberar f´ armaco a fin de proporcionar concentraciones medias num´ericas en estado estacionario de 10 µg a 2000 µg, preferiblemente de 50 µg a 1500 µg, muy preferiblemente desde 100 µg a 1000 µg por mililitro del fluido del espacio subgingival de una bolsa periodontal tratada. Los reg´ımenes de liberaci´ on en estado estacionario se pueden alterar variando las relaciones de componentes de las composiciones. Se utilizan preferiblemente las condiciones de estado estacionario, dado que se tienen en cuenta tanto las concentraciones de refuerzo iniciales como los retardos de liberaci´on. Por ejemplo, en el caso de una terapia de diez (10) d´ıas, el estado estacionario se alcanza generalmente al cabo de aproximadamente uno a dos d´ıas.

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ES 2 067 696 T3 Componentes opcionales

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Adem´as del f´ armaco activo, las composiciones/dispositivos de la presente invenci´ on pueden incluir una diversidad de componentes opcionales. Tales componentes incluyen, pero sin car´acter limitante, agentes tensioactivos, agentes controladores de la viscosidad, agentes complejantes, antioxidantes, otros pol´ımeros tales como carboximetil-celulosa, gomas tales como goma guar, ceras/aceites tales como cera de ricino, aceite de ricino, glicerol, ftalato de dibutilo y ftalato de di(2-etilhexilo) as´ı como muchos otros. Si se utilizan, estos componentes opcionales constituyen desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%, con preferencia desde aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% de la composici´ on/dispositivo total. M´etodo de fabricaci´ on

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En los Ejemplos se describen m´etodos de fabricaci´ on de las composiciones/dispositivos de esta invenci´on. Ejemplo I Lo que sigue es una composici´on/dispositivo ilustrativa de la presente invenci´ on.

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% en peso Hidrocloruro de tetraciclina Copol´ımero de poli(lactil-co-glicolida), 50:50 Carbonato de propileno

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La composici´on anterior se puede preparar de diversas maneras diferentes. Una forma es como sigue: se carga el pol´ımero en un mezclador calentado el´ectricamente a 110◦ C, equipado con paletas de rotor de tipo Sigma de alto cizallamiento. Se a˜ nade el carbonato de propileno y se incorpora por mezcla en el pol´ımero. Se a˜ nade el f´ armaco y se mezcla hasta uniformidad. La mezcla f´ armaco-pol´ımero se retira para su transformaci´ on ulterior en dispositivos de tama˜ no y forma deseados. Las composiciones/dispositivos de la invenci´on de esta solicitud se insertan en la bolsa periodontal o regi´on gingival, y se pueden administrar en la forma de una part´ıcula, pel´ıcula u hoja. El tama˜ no, la forma y el espesor pueden modificarse de acuerdo con la condici´on de la enfermedad a tratar y los mismos no son particularmente cr´ıticos. Ordinariamente, el tama˜ no, la forma, y el espesor se modifican de acuerdo con el tama˜ no de la bolsa periodontal del paciente o el estado de la enc´ıa. Los dispositivos pueden tener por ejemplo un tama˜ no tal que el espesor est´e comprendido en el intervalo de 0,01 a 2 mm, preferiblemente de 0,1 a 1 mm; la anchura, en el intervalo de 0,1 a 5 mm, preferiblemente de 0,1 a 4 mm; y la longitud en el intervalo de 1 a 15 mm, preferiblemente de 3 a 10 mm. Si, en el Ejemplo anterior, se incrementa el nivel de carbonato de propileno a aproximadamente 30%, la composici´on se encuentra en forma de un gel que puede introducirse en la bolsa periodontal.

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Ejemplo II % en peso

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Hidrocloruro de tetraciclina Copol´ımero de poli(lactil-co-glicolida), 50:50 Carbonato de propileno

50 45,4 4,6

La composici´ on del Ejemplo II se ensay´o en personas voluntarias que padec´ıan enfermedad periodontal. Para el prop´ osito de este ensayo, se seleccionaron sitios implicados periodontalmente en cinco personas voluntarias que padec´ıan periodontitis. Tiras de la composici´ on del Ejemplo II, que ten´ıan un espesor aproximado de 0,75 mm y una anchura aproximada de 0,9 mm se cortaron a lo largo para adaptarlas a la profundidad individual a lo largo de las bolsas, y se insertaron en las cavidades. Se recogieron diariamente muestras del fluido del espacio subgingival de cada uno de los sitios tratados durante al menos R . Se determin´o el volumen del fluido recogido utilizando un instrumento 10 d´ıas utilizando Periopaper R , modelo n´ umero 6000. Se analizaron todas las muestras respecto al contenido de f´ armaco Periotron utilizando un procedimiento de bioensayo microbiol´ ogico. Los resultados de este ensayo se muestran a continuaci´on:

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ES 2 067 696 T3 Microgramos de f´ armaco en el fluido del espacio subgingival Individuo ID RT PA FL GP CB

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D´ıa# 1619 1413 24 70 1516

475 504 34 87 1329

3366 162 56 578 n/a

710 n/a 76 1262 n/a

463 742 180 431 1625

613 1559 2654 n/a 905

558 1780 794 43 774

2734 385 162 831 1777

947 1780 860 1471 3466

1104 160 63 n/a 1492

Los dispositivos se retiraron por lavado de los sitos tratados el d´ıa duod´ecimo despu´es de su inserci´on. 15

Los resultados anteriores muestran que el f´ armaco se libera de una manera sostenida durante m´ as de una semana, lo cual es adecuado para el tratamiento antibi´ otico de los sitios implicados periodontalmente.

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Si bien los dispositivos en fase s´olida de las composiciones ilustradas arriba son muy u ´tiles y convenientes para la mayor´ıa de los tratamientos, puede existir tambi´en necesidad de composiciones fluidas que puedan insertarse por medio de una jeringuilla, y una aguja o cat´eter, en las cavidades periodontales. Ejemplos de tales casos incluyen ´areas dif´ıciles de alcanzar, en las que las cavidades periodontales son irregulares, estrechas y muy profundas o aqu´ellas que implican bifurcaciones. Por esta raz´on, se han desarrollado composiciones fluidas en gel o pasta basadas en los principios mencionados anteriormente de la composici´on de los pol´ımeros de poli(lactil-co-glicolida) como se ilustra a continuaci´on:

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Se han llevado a cabo estudios en laboratorio para composiciones de gel utilizando carbonato de propileno como disolvente veh´ıculo con o sin propil´en- y/o polietilen-glicol en lugar del pol´ımero de poli(lactil-co-glicolida). Ejemplos representativos de tales composiciones de liberaci´on prolongada son como sigue:

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Ejemplo III % en peso Hidrocloruro de tetraciclina Poli(lactil-co-glicolida), Carbonato de propileno

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Ejemplo IV % en peso

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Tetraciclina base Poli(lactil-co-glicolida) Carbonato de propileno Poli(etilen-glicol) 400

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Diacetato de clorhexidina Copol´ımero poli(lactil-co-glicolida), 50/50 Carbonato de propileno

% en peso 40 20 40

Se pueden preparar composiciones correspondientes a los Ejemplos anteriores por una diversidad de procedimientos farmac´euticos o cosm´eticos. Por ejemplo, la composici´on del Ejemplo II se puede preparar disolviendo en primer lugar el copol´ımero en el carbonato de propileno utilizando un mezclador de h´elice. Se a˜ nade lentamente el f´ armaco micronizado y se mezcla en la soluci´on pol´ımero hasta una consistencia uniforme. Tales composiciones son fluidos semejantes a geles que se pueden insertar en las cavidades periodontales enfermas por medio de una jeringuilla. Una caracter´ıstica sorprendente de tales composiciones fluidas o semejantes a pastas es su transformaci´on en fase pr´ acticamente s´olida en presencia de un fluido acuoso tal como agua, tampones acuosos 5

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o fluido del espacio subgingival. Por ejemplo, cuando una muestra de un gel semejante se introduce en un tubo que contiene agua o suero humano, la composici´ on se vuelve pr´ acticamente s´olida en la fase receptora. Se cree que esto es debido a la insolubilidad de los copol´ımeros de poli(lactil-co-glicolida) en agua, y disolventes acuosos afines. As´ı, aun cuando tales composiciones fluidas se pueden utilizar ventajosamente cuando se desea mediante un aparato semejante a una jeringuilla, aqu´ellas ofrecen todav´ıa indudables ventajas propias de los dispositivos s´ olidos en los sitios de tratamiento. Adem´as, dado que tales materiales pol´ımeros sufren de hecho una lenta degradaci´ on por hidr´ olisis, el f´ armaco contin´ ua liber´ andose de una manera sostenida a partir de tales composiciones. Para el prop´ osito de una evaluaci´ on experimental, se fabricaron anillos de alambre de acero inoxidable tales que proporcionaban un di´ ametro interno de 0,5 cm. Los anillos se llenaron con las composiciones de ensayo, y las muestras de ensayo se hicieron descender al interior de viales llenos con tampones de fosfato de pH 7,4. En contacto con el fluido receptor, un gel del Ejemplo III se transform´ o en una fase pr´ acticamente s´olida en aproximadamente 1 minuto. Inicialmente, el f´ armaco se libera para proporcionar una cantidad de choque, durante la etapa de transici´ on de fases, proporcionando una dosis de carga. Una vez que el gel se transforma en fase s´olida, el ritmo de liberaci´on de f´ armaco se ralentiza a un ritmo m´ as controlado. Este patr´ on de liberaci´ on de fase doble es, de hecho, sumamente deseable en la pr´actica para el tratamiento de la infecci´ on microbiana. Los fluidos receptores de cada uno de los viales de ensayo se intercambiaron con el mismo volumen del fluido cada d´ıa durante al menos 7 d´ıas para la finalidad de este experimento. Los resultados de este experimento demostraron que el f´armaco se libera a partir de tales composiciones de gel de una manera sostenida.

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La cantidad del f´ armaco liberada a partir de las composiciones respectivas se puede variar seleccionando factores tales como la solubilidad del f´ armaco por una selecci´on apropiada de su sal o ´ester, el f´ armaco de carga en la composici´on, el peso molecular del copol´ımero, o la adici´on de otro pol´ımero. La composici´on del Ejemplo II, que contiene sal hidrocloruro de tetraciclina, libera f´ armaco a un ritmo m´as r´apido en comparaci´on con el f´ armaco liberado a partir de la composici´on del Ejemplo IV. Esto es debido al hecho de que la sal hidrocloruro de tetraciclina es aproximadamente seis veces m´as soluble que la tetraciclina base. Esta serie de experimentos demuestran que se pueden formular composiciones de liberaci´on sostenida de gel fluido o pasta de poli(lactil-co-glicolida) utilizando un disolvente farmac´euticamente aceptable de carbonato de propileno de esta invenci´ on sin emplear ning´ un disolvente org´ anico perjudicial tal como acetona o cloruro de metileno para el suministro de los f´ armacos a las cavidades corporales.

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ES 2 067 696 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una composici´on l´ıquida, semi-s´olida o s´ olida para inserci´ on en o alrededor de la bolsa periodontal de una persona o animal inferior que padece enfermedades de la cavidad oral, que comprende un copol´ımero de lactida y glicolida en una concentraci´on de 10% a 90%, en la que el porcentaje en moles de unidades de lactida es de 15% a 85%, un f´ armaco activo seleccionado entre agentes anti-inflamatorios, antimicrobianos, antibi´oticos, per´ oxidos, agentes anest´esicos y vitaminas en una concentraci´on de 1% a 75%, y carbonato de propileno en una concentraci´ on de 0,1% a 70%, siendo la relaci´on de los componentes tal que el f´ armaco activo se libera a un ritmo tal que proporciona concentraciones medias num´ericas en estado estacionario de 10 microgramos a 2000 microgramos por mililitro del fluido del espacio subgingival de una bolsa periodontal tratada. 2. Una composici´on de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, en la que el peso molecular medio num´erico del copol´ımero es de 1000 a 120.000.

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3. Una composici´on de acuerdo con la reivindicaci´ on 2, en la que la concentraci´on del f´ armaco activo es de 10% a 50%, y el f´armaco activo se selecciona del grupo de antibi´oticos de la tetraciclina. 4. Una composici´on de acuerdo con la reivindicaci´ on 3, en la que la composici´ on est´a conformada en una forma que tiene una anchura de 0,1 mm a 5 mm, un espesor de 0,01 mm a 2 mm y una longitud de 1 mm a 15 mm.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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