Europäisches P a t e n t a m t 191

European Patent Office

© Veröffentlichungsnummer:

Office europeen des brevets

EUROPAISCHE © Anmeldenummer:

080

5 5 5

A2

PATENTANMELDUNG © im. ei.3-. C 07 D 2 3 5 / 3 2 C 07 D 2 3 5 / 3 0

82106804.6

© Anmeldetag: 17.10.80

© Erfinder: Kiss, Pal, Dr.Dipl.lng.Chem. Vetes u.82 H-1046 Budapest(HU)

© Prioritat: 19.03.80 HU 63580 © Veroffentlichungstag der Anmeldung: 08.06.83 Patentblatt 8323

© Erfinder: Heja, Gergely, Dr. Dipl.lng.Chem. Sollner u.27 H-1131 Budapest(HU)

© BenannteVertragsstaaten: AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

@ Erfinder: Kun, Judit, Dipl.lng.Chem. Gyenesu.17 H-1032 Budapest(HU)

© Veroffentlichungsnummerderfruheren Anmeldung nach Art. 76 EPU: 0 027 646 © Anmelder: CHINOIN Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT. T6 utca 1-5 H-1 045 Budapest V(HU) ©Erfinder: Gonczi, Csaba, Dr. Dipl.lng.Chem. Lisznyaiu.5 H-1016Budapest(HU) @ Erfinder: Korbonits, Dezso, Dr. Dipl.lng.Chem. Verhalom U.27/D H-1025 Budapest(HU) ©Erfinder: Palosi, Endre, Dipl.lng.Chem. Pasareti ut 114 a H-1026Budapest(HU)

CS

0

© Erfinder: Szomor geb.Wundele, MSria, Dipl.lng.Chem. F6 u.21 H-1011 Budapest(HU) © Erfinder: Szvoboda geb.Kanzel, Ida, Dipl.lng.Chem. Fogarasi u.85 15 H-1141 Budapest(HU) (72) Erfinder: Marvanyos, Ede, Dipl.lng.Chem. Wesselenyi u.69 H-1 077 Budapest(HU) © Erfinder: Kovacs geb.Mindler, Vera, Dipl.lng.Chem. RnaPark4 H-1142 Budapest(HU) © Vertreter: Lotterhos, Hans Walter, Dr.-lng. Lichtensteinstrasse 3 D-6000 Frankfurt am Main 1(DE)

© Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten. „ durch Umsetzung von Benzimidazol-Derivaten der Formel Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten der Formel (i) (R = H, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder Trifluormethyl, R1 = Amino oder C1 -4-Alkoxycarbonylamino) sowie deren Salzen,

mit Chlorgas und einem Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumrhodanid. I sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Anthelmintica.

Die

Verfahren

ein

betrifft

Erfindung

der

cyano-Denzimidazol-Derivaten

von 5 ( 6 ) - T h i o -

Herstellung

zur

Formel

allgemeinen

I

worin R

Halogen,

Wasserstoff,

C1-4-Alkyl,

Trifluor-

oder

C1-3-Alkoxy

methyl, R1

Amino oder deren

sowie

bedeuten,

C1-4-Alkoxycarbonylamino

Salzen.

der

Die 5 ( 6 ) - T h i o c y a n o - b e n z i m i d a z o l - D e r i v a t e stellen

für

Zwischenprodukte

bekannten

die

Herstellung

der

Benzimidazolderivate

allgemeinen der

I

Formel

Anthelmintica

als

Formel

allgemeinen

dar, worin R und

R1

R

die

oben angegebene

ein

ionisch

lent

mit

Benzyl

oder

wobei

ein

durch

Behandeln

Base

gebundenes

gebundenes

Alkinyl

Bedeutung

ein

Metallatom,

Wasserstoffatom,

jeweils

bis

2-Phenyläthyl

und

haben

C1-6-Alkyl,

zu 6 C-Atomen,

in eine

Verbindung

nucleophilen,

der

oder

oder Alkenyl

kovaoder

Cyclohexyl,

bedeutet,

5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivat mit e i n e r

ionisch

allgemeinen

der

organischen Formel

allgemeinen oder

Formel

I

anorganischen

worin R1

R und R2'

die

oben angegebene

ein

ionisch

lent übergeführt

wird,

allgemeinen

Formel

worin R 2"

Q

gebundenes

gebundenes die

Alkenyl

Cyclohexyl,

Benzyl

Hydroxy,

Wasserstoffatom

oder oder

ein

mit

kova-

bis

der

zu 6 C-Atomen,

und 1/3

PO3,

oder

Alkylierungsmittel

jeweils

2-Phenyläthyl 1/2

ionisch

bedeutet,

mit einem

Alkinyl

1/2 SO4,

Halogen,

und

Metallatom,

gegebenenfalls

C1-6-Alkyl,

haben

Bedeutung

SO3C6H5 o d e r

PO4,

SO3C6H4CH3 b e d e u t e n , wird.

umgesetzt Nach der

US-PS 4 080 461

es b e r e i t s

ist

5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten 1-Amino-2-nitro-4-thiocyano-benzol

der

zu c y c l i s i e r e n .

ringes

Maßstab

ellem

bei

(II)chlorid und die

-40°C

mit

thioharnstoff

verläuft

weltbelastung

verbunden

unter

Formel

mit

Bildung jedoch

I

1,2-bis-(Meth-

des

nicht

Benzimidazolin

industri-

Überschuß

an Z i n n -

1) d u r c h g e f ü h r t

Beispiel

Mercaptanentwicklung,

was mit

ist. 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivate

Formel

I durch

selektive

der

Verbindungen

Um-

einer

daß die

setzen

wer-

1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methyl-iso-

Fs wurde gefunden, allgemeinen

von

zum 1 , 2 - D i a m i n o - 4 - t h i o c y a n o -

mit großem

Salzsäure

(US-PS 4 080 461,

Cyclisierung

ist

Verfahren

Die Reduktion

durchführbar.

muß in k o n z e n t r i e r t e r

benzol den,

Dieses

Herstellung

zum 1 , 2 - D i a m i n o - 4 - t h i o -

Umsetzen

unter

oxycarbonyl)-S-methyl-isothioharnstoff

zur

allgemeinen

zunächst

und dann durch

zu r e d u z i e r e n

cyano-benzol

bekannt,

der

Rhodanierung,

allgemeinen

Formel

II

d.h.

durch

der Um-

in der mit

R1 die

R und

eben

und einem

Chlorgas

angegebene

Rhodanid

Bedeutung

der

haben, Formel

allgemeinen

III

worin R3

ein

Alkalimetall-

Erdalkalimetallatom

Reinheit

und hoher

Ausbeute

Verfahrensführung

dieses

Verfahren

industriellen

auch

Die d i r e k t e nen

Formel

Teil die

in

II

ist

- die rung

chemisch

über die sehr

ist nahe

darauf

von unerwünschten

hatte

(Chem.Rev.

bekanntlich

490

Ausbeute

das

allgemei-

Literatur Derivates",

(1977))

ist

zwar be-

Verbindungen

Desgleichen

ist

eine

die

Reaktion,

Literatur

der

bekannt

mit der

und a n d e r e r s e i t s

Rhodanie-

geworden. Zersetzung

mit der

Bildung

rechnen

Nebenprodukten

Benzimidazolen

5(6)-Dihalohenprodukten

der

mußte,

zu einem

Ge-

geführt

(1951)).

überraschend,

5(6)-Thiocyano-Derivaten

Thio

195

(4),

daß man e i n e r s e i t s

und 4 ( 7 ) .

Die

von 2 - B e n z i m i d a z o l y l - c a r b a m a t e n

in der

steht -

2-Benzimidazolyl-carbamaten 90 %iger

32

von 2 - s u b s t i t u i e r t e n

von 4 ( 7 ) - H a l o g e n -

sehr

Halogenierung

4(7)-substituierten

48,

and t h e i r

heterocyclischen

Carbamatgruppe

misch

In der

geworden.

von B e n z i m i d a z o l - d e r i v a t e n .

beruhen,

Halogenierung

Es war daher

bekannt

von z a h l r e i c h e n

empfindlichen

da die

Wiley; die

der

2-Benzimidazolyl-carbamate

Pharmazie

aber

können.

e i n f a c h , so daß sich durchführen l ä ß t .

Maßstab

nicht

bislang

Halogenierung

Dies d ü r f t e sehr

Ammonium-

sehr

(1977),

nicht

nichts

bislang

der

ist

od Cyanates

Rhodanierung

schrieben,

die

werden

hergestellt

"The Chemistry

S. 837

2,

Verfahrens

Rhodanierung

S.Patai:

(z.B.

oder

bedeutet,

gruppe in großer

oder

der

der

daß die

direkte

allgemeinen

allgemeinen

Formel

Formel

und 99 %igem R e i n h e i t s g r a d

Rhodanierung II

zu den

selektiv

I führt,

erhalten

von

die

werden.

in Auf

Grund des

hohen

Reinheitsgrads

können

die

der

Formel

I ohne

weitere

Anthelmintica

weiter

verarbeitet

cyano-benzimidazol-Derivate oben angegebenen

weiter

vorteilhaften

Nach e i n e r

Formel

allgemeinen

II der

wird.

leitet

Chlorrhodan

1 : 5,

In diesem

den e i n e r

der

gesetzt 40°C

Formel

Der Lösung oder II und

III

kann das

Lösungsmittel dessen

Suspension

gebildeten

Lösung wird

daß das

Verbinzu-

II und

Formeln

im s t a t u der

III

nascendi

allgemeinen

Verbindungen

Molverhältnis

in

Chlorgas

Lösung o d e r

hergestellte

organischen

Lösung

Lösung bei Chlorgas der

Chlorgas

orga-

der a l l g e m e i n e n

die

von

3 Mol Rhodanid

4 Mol t r o c k e n e s

Lösung der

einge-

befindliche

Formel

II.

der a l l g e m e i -

von 1 : 1 b i s

Verfahrens

der

oder

Lösungsmittel

1 Mol Verbindung allgemeinen

Temperaturen

werLö-

der a l l g e -

Formel' III

zwischen

zu-

15 und

eingeleitet.

Verbindungen

auch

in

der

Form e i n e r

Lösung z u g e f ü g t

vorzugsweise

des

Ausführungsform

wasserfreien

in die

Rhodanids

eines

1 : 3 eingesetzt.

gebildeten

und danach

1 bis

werden

Chlorrhodan im

1 bis

II,

wird

Verbindung

werden,

Verbindung

vorteilhaften

mit einem

einer

der

Lösungsmittel

das

reagiert

1 : 1 bis

anderen

Rhodanid Zweckmäßig

Reaktion

allgemeinen

Erfindung

II und das

sungsmittelgemisch meinen

der

der

wird.

Rho-

als

organischen

Lösungsmittel

Fall

aus einem

wird

zugeben.

so d u r c h g e f ü h r t

mit

sogleich

vorzugsweise

Nach e i n e r

Lösung der

Verbindungen

In dem Verfahren Formel

in einem

Chlorrhodanlösung

der

Suspension

das

und danach

zu den

werden.

in einem w a s s e r f r e i e n

Chlorgas

II

die

auch

mit einem o r g a n i s c h e n

eine

nen

Formel

kann auch

Das Verfahren

mit

Verfahrens

durch

5(6)-Thio-

Reinigung

des

gebildet

Chlorrhodan

herstellt

allgemeinen

Man kann aber

Formel

verwendet,

Chlorgas

III

Lösungsmittel

dung der fügt.

und

Formel

allgemeinen

nischen

III

daß man das

so v e r f a h r e n , der

Ausführungsform

Chlorrhodan

danierungsreagens

so e r h a l t e n e n

innerhalb

werden. kurzer

allgemeinen

Formeln

mit einem o r g a n i s c h e n Das Chlorgas Zeit

oder

zugeführt.

Als

Rhodanide

der

alkalimetall-

Als o r g a n i s c h e

oder

und/oder

aprotische

sind,

wie

Dimethylformamid,

säuretriamid,

der

die

Vorzug

wird.

können gut

dipo-

lösbar

Hexamethylphosphorinsbesondere

Ester,

Kaliumrho-

gegeben

Komponenten

Dimethylsulfoxyd,

Carbonsäuren,

niedrige

wobei

Verdünnungsmittel

in denen

Lösungsmittel,

Erd-

Alkalimetall-,

werden,

Ammoniumrhodanid

Lösungsmittel

lare,

können

verwendet

Arnmoniumrhodanid

oder

Natriumrhodanid

danid,

III

Formel

allgemeinen

Acetate

oder

C 1 - 4 - A l k o h o l e , c h l o r i e r t e K o h l e n w a s s e r s t o f f e , wie CCl4, Chloroform, D i c h l o r m e t h a n oder D i c h l o r ä t h a n , w e i t e r h i n N i t r o m e t h a n Formiate,

Acetonitril

oder säure Die

wird

Reaktion

bei

wird

Hiervon

insbesondere

Einzelheiten

henden

Essig-

In eine

durchgeführt. des

Verfahrens

der

trockenes

Kaliumrhodanid

Chlorgas

mit

Es werden

verdünnt,

auf

hydroxydlösung

in

den n a c h s t e -

sind

der

pH-Wert der

4 eingestellt,

Wasser

gewaschen

amino)-benzimidazol

der

erhalten;

werden

und

5,5

g wird

Reaktionsgemisch

5 n Natrium-

Lösung mit

ausgefallene

Niederschlag

abge-

60°C g e t r o c k n e t .

und bei

g (90 % Ausbeute)

5,6

100 ml E s s i g s ä u r e

Das e r h a l t e n e

eingeleitet.

100 ml Wasser

5(6)-Thiocyanc-2-(methoxycarbonylFp.:

252 bis

254°C

(unter

Zersetzung).

2

70 ml T e t r a c h l o r k o h l e n s t o f f , Rühren

bei

Kaliumrhodanid tionsgemisch

10 bis

der

5,32

15°C mit e i n e r

in 60 ml w a s s e r f r e i e r

wird

noch

weitere

versetzt.

Nach Rühren

bei

g Chlor

enthält,

Lösung

von 7,5

Essigsäure.

15 Minuten

2-(Methoxycarbonyl-amino)-benzimidazol säure

Erfindung

von 5 g 2 - ( M e t h o x y c a r b o n y l - a m i n o ) - b e n z i m i d a z o l

Lösung

g trockenem

unter

vorzugsweise

1

Beispiel

Beispiel

100°C,

zu e n t n e h m e n .

Beispielen

saugt,

0 und

zwischen

Temperaturen

15 und 40°C,

Weitere

mit

werden.

bevorzugt.

zwischen

7,5

verwendet

gerührt

versetzt

g trockenem

Das e r h a l t e n e und danach

in 25 ml w a s s e r f r e i e r

Zimmertemperatur

wird

man

das

Reakmit

5 g

Essig-

Reaktions-

gemisch und nach mit

in Wasser

gegossen,

Entfärbung

mit

die

Tetrachlorkohlenstoffphase

Aktivkohle

5 n Natriumhydroxydlösung

der

pH-Wert der

auf 4 e i n g e s t e l l t .

wäßrigen

abgetrennt Lösung

Der a u s g e f a l l e n e

Nie-

derschlag

wird

So e r h ä l t

man 5 ( 6 ) - T h i o c y a n o - 2 - ( m e t h o x y c a r b o n y l - a m i n o ) - b e n z i m i d a z o l ;

Fp.:

248 bis

abgesaugt,

250°C

(unter

mit

Wasser gewaschen

Zersetzung).

und bei

60°C g e t r o c k n e t .

1.

Verfahren

Formel

meinen

allg

der

von 5 ( 6 ) - B e n z i m i d a z o l - D e r i v a t e n

Herstellung

zur

I

worin R

Wasserstoff,

Halogen,

C1-4-Alkyl,

oder

C1-3-Alkoxy

Trifluor-

methyl, R1

Amino oder deren

sowie

dadurch

bedeuten,

Salzen, daß man eine

gekennzeichnet,

Formel

II

in der

R und

mit

C1-4-Alkoxycarbonylamino

R1 die

oben

und einem

Chlorgas

angegebene

Rhodanid

der

Verbindung

Bedeutung

der

allgemeinen

haben, Formel

allgemeinen

III

worin R3

ein

Alkalimetall-

gruppe

oder

Erdalkalimetallatom

die

oder

Ammonium-

bedeutet,

umsetzt. 2.

Verfahren

nach

Rhodanierung

Anspruch

des

1, dadurch

gekennzeichnet,

Benzimidazolderivats

entweder

Chlorgas

gen der

allgemeinen

in eine

Lösung oder

Formeln

II und

III

der

daß man z u r

allgemeinen

Suspension einleitet

der

Formel

II

Verbindun-

oder

die

Rhodanid rhodan 3.

Verbindungen der

der

allgemeinen

allgemeinen Formel

III

Formel

II mit dem aus einem

und Chlorgas

erhaltenen

Chlor-

umsetzt.

Verfahren man als rhodanid

nach

Anspruch

Rhodanid

der

verwendet.

1 oder

allgemeinen

2, dadurch Formel

gekennzeichnet, III

Kalium-

oder

daß Natrium-