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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k ES 2 056 860 kInt. Cl. : C07D 207/27

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

51

˜ ESPANA

C07D 409/12 C07D 401/12 A61K 31/40

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 88111353.4 kFecha de presentaci´on : 14.07.88 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 299 493 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 18.01.89

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Derivados de N-[(2-oxopirrolidin-1-il)-acetil]piperazina y medicamento contra la demencia

senil.

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73 Titular/es: Shionogi & Co., Ltd.

k

72 Inventor/es: Matsumura, Hiromu;

30 Prioridad: 15.07.87 JP 178064/87

1-8, Doshomachi 3-Chome, Chuo-Ku Osaka 541, JP

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.10.94

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.10.94

Aviso:

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Hashizume, Hiroshi; Matsushita, Akira y Eigyo, Masami

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74 Agente: Ungr´ıa L´ opez, Javier

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 056 860 DESCRIPCION Fundamentos de la invenci´ on 5

Esta invenci´on se refiere a derivados de N-[(2-oxopirrolidin-1-il)acetil]piperazina. M´ as particularmente, esta invenci´on se refiere a derivados de N - [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina, a composiciones farmac´euticas que comprenden tales compuestos, a su uso para la preparaci´on de una composici´ on farmac´eutica para su uso en el tratamiento de demencia senil, psicosis o a su preparaci´ on.

10

Los derivados de N - [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina se han conocido hasta ahora como agentes u ´ tiles antiamn´esicos, por ejemplo en la Publicaci´on de Patente de GB sin examinar N◦ 2.162.843 - A y la Publicaci´ on de Patente Europea N◦ 89.900 - B.

15

El documento FR - A - 2.382.441 describe N - (sustituido con aminoalquilo) - 2 - oxo - 1 - pirrolidinas que son u ´tiles en el tratamiento de condiciones tales como la senilidad. En el documento GB - A - 2.162.843 se describen derivados de N - ((2 - oxo - pirrolidinil)acetilo) psicogeri´ atricos.

20

Los inventores de la presente invenci´on han estado estudiando sobre los agentes antiamn´esicos de la familia de la piperazina incluyendo tales compuestos. De este modo, se ha creado la presente invenci´ on. Las composiciones farmac´euticas que contienen compuestos de la presente invenci´on pueden utilizarse para tratar algunas clases de demencia senil.

25

Sumario de la invenci´ on De acuerdo con la presente invenci´ on, se proporciona un derivado de N - [(2 - oxopirrolidin - 1 il)acetil]piperazina de f´ ormula:

30

35

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(en la que R es - SO2 R1 ´ o - CONHR2 ; R1 es un grupo alquilo C1 - C6 , fenilalquenilo C8 - C12 , amino, dimetilamino, arilo C6 - C12 opcionalmente sustituido, o un grupo heteroc´ıclico de 5 ´o 6 miembros que incluye al menos un hetero´ atomo seleccionado entre el grupo que consta de N, S, y O; R2 es un grupo amino, alquilamino C1 - C5 , alquilo C1 - C5 , o arilo C6 - C12 opcionalmente sustituido) o su sal de adici´ on de a´cido farmac´euticamente aceptable.

45

Los t´erminos utilizados en la definici´on anterior se explican a continuaci´on. Como el grupo alquilo son ejemplos metilo, etilo, n - propilo, isopropilo, n - butilo, sec - butilo, isobutilo, terc - butilo, n - pentilo, e isopentilo.

50

Como el grupo fenilalquenilo son ejemplos estirilo, fenilpropenilo, fenilbutenilo, y fenilpentilo. El grupo fenilo comprende un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Como el grupo heteroc´ıclico son ejemplos tienilo, furilo, piridilo, y pirimidinilo.

55

Como el sustituyente que puede estar presente sobre el grupo fenilo, son ejemplos el alquilo anteriormente ilustrado, alcoxi, hal´ ogeno, acetilamino, y nitro. Como el a´tomo de hal´ ogeno se indican cloro, fl´ uor, bromo y yodo. 60

Como el grupo alcoxi se ilustran metoxi, etoxi, y propoxi.

2

2 056 860 El compuesto (I) de esta invenci´on se prepara principalmente de acuerdo con el esquema que se muestra a continuaci´on.

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(en donde Hal y X cada uno es un a´tomo de hal´ ogeno; R1 y R2 tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. En el m´etodo B, sin embargo, R2 es un grupo alquilo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido). M´etodo A

45

50

El compuesto (II) se permite que reaccione con haluro de sulfonilo (III) en un disolvente apropiado para obtener un compuesto (I a). Como el disolvente, puede utilizarse cualquier disolvente org´ anico inerte que pueda disolver el agente de reacci´on. Por ejemplo, pueden utilizarse disolventes arom´aticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcanoles tales como metanol, etanol, e isopropanol; ´eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, dietilen - glicol, dietil - ´eter, y dibutil - ´eter; dimetilformamida, y dimetil - sulf´oxido. Adicionalmente la reacci´ on puede acelerarse mediante la adici´on de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina como un aceptor de a´cido.

55

La reacci´on se lleva a cabo a una temperatura de - 20 a 100◦C, preferiblemente de - 5 a 30◦ C. M´etodo B

60

El compuesto (II) se permite que reaccione con un isocianato (IV) en un disolvente apropiado para obtener un compuesto objetivo (I b). Como el disolvente, puede utilizarse metanol, etanol, benceno, cloroformo, diclorometano, y tetracloruro de carbono.

3

2 056 860 La reacci´on se lleva a cabo a una temperatura de - 10 a 100◦ C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente (1 a 30◦C). M´etodo C 5

10

(1) El compuesto (II) se permite que reaccione con hal´ ogeno - formiato de fenilo (V) en un disolvente apropiado para obtener un compuesto (VI). Como el disolvente, se puede utilizar metanol, etanol, benceno, cloroformo, diclorometano, y tetracloruro de carbono, y como el aceptor de a´cido, se pueden utilizar bases tales como trietilamina o piridina. La reacci´on se lleva a cabo a una temperatura de - 10 a 100◦C, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente.

15

(2) El compuesto (VI) obtenido en la etapa precedente (1) se permite que reaccione con la amina (VII) para obtener un compuesto objetivo (I b). 20

La reacci´on se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 150◦C, preferiblemente en torno a 100◦C. Aparte de los anteriores m´etodos A a C, se indican los siguientes m´etodos para la s´ıntesis del compuesto objetivo (I a).

25

30

(a) 35

40

(en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; R3 es un grupo alquilo C1 - C3 ) 45

50

(b) 55

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4

2 056 860 (en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; Hal es un a´tomo de hal´ ogeno; M es un a´tomo de metal (por ejemplo, sodio, potasio)).

5

10

(c)

15

20

(en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; R4 es un grupo hidroxi o un a´tomo de hal´ ogeno). El material de partida (II) se produce, por ejemplo, en el siguiente procedimiento. 25

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60

(en donde R3 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente). El compuesto (I) puede convertirse en su sal de adici´ on de a´cido farmac´euticamente aceptable. Tales a´cidos ilustrativamente incluyen ´acidos inorg´ anicos tales como ´acido clorh´ıdrico, a´cido sulf´ urico, ´acido fosf´ orico, a´cido n´ıtrico, a´cido bromh´ıdrico, y yoduro de hidr´ ogeno y a´cidos org´ anicos tales como ´acido ac´etico, ´acido maleico, a´cido m´ alico, a´cido c´ıtrico, ´acido l´ actico, ´acido succ´ınico, y ´acido metanosulf´onico. Las composiciones farmac´euticas que contienen el compuesto (I) de esta invenci´ on son eficaces para tratar pacientes que sufren de demencia senil, psicosis, o amnesia y son ´utiles como f´ armacos para demencia senil, agentes psicotr´opicos o agentes antiamn´esicos. El compuesto objetivo (I) de esta invenci´on puede administrarse a seres humanos o animales bien sea por v´ıa oral o parenteral. Por ejemplo, el compuesto (I) puede administrarse por v´ıa oral en forma de tabletas, gr´ anulos, polvo, c´apsulas o l´ıquido, o por v´ıa parenteral como inyecciones o supositorios. Estas preparaciones se fabrican mediante un procedimiento conocido utilizando aditivos tales como diluyentes, aglomerantes, desintegradores, lubricantes, estabilizadores, agentes correctores, agentes de suspensi´ on, dispersantes, solubilizantes y antis´epticos. Son ejemplos, como diluyentes, lactosa, sacarosa, almid´on, celulosa, y sorbitol; como aglomerantes, goma ar´abiga, gelatina, y polivinilpirrolidona; y como lubricantes, 5

2 056 860 estearato de magnesio, talco, y gel de s´ılice, respectivamente.

5

Cuando una composici´on farmac´eutica que contiene el compuesto objetivo (I) de esta invenci´on se utiliza en la terapia de la demencia senil, puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg del compuesto por v´ıa oral o parenteral una vez o varias veces. Se ilustran a continuaci´ on realizaciones de esta invenci´on, mediante la indicaci´on de Ejemplos, Ejemplos de Referencia, y Preparaciones.

10

Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos, Ejemplos de Referencia, y Tablas tienen los siguientes significados. Me: metilo, Et: etilo, i - Pr: i - propilo, n - Bu: n - butilo, Ac: acetilo, MeOH: metanol, EtOH: etanol, Et2 O: dietil - ´eter, Et3 N: trietilamina.

15

Ejemplo 1 1 - [(2 - Oxopirrolidin - 1 - il)acetil] - 4 - (4 - metoxibenceno - sulfonil)piperazina 20

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Se disolvieron 1,030 g (4,88 mmol) de [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina (II) en 15 ml de diclorometano, y 1,108 g (5,36 mmol) de cloruro de 4 - metoxibencenosulfonilo y 0,748 ml (5,36 mmol) de trietilamina se a˜ nadieron a la mezcla con agitaci´on bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agit´o durante 5 h y 45 min a temperatura ambiente y se diluy´ o con CH2 Cl2 . La soluci´on se lav´o con HCl diluido, agua, NaHCO3 acuoso, y agua, respectivamente y se sec´o. Despu´es de evaporar el disolvente, el residuo se someti´o a cromatograf´ıa en columna con gel de s´ılice (gel de s´ılice : 91 g), y se eluy´o con CHCl3 - MeOH (30:1 a 9:1 v/v). Los 1,63 g de cristales obtenidos a partir de la fracci´on eluida se recristalizaron en MeOH, mediante lo cual se obtuvieron 1,339 g del compuesto objetivo (rendimiento : 72,0 %) en forma de prismas. An´ al. Calcdo. (%) para C17 H23 N3 O5 S

50

55

: C, 53,53; H, 6,08; N, 11,02; S, 8,41 : C, 53,30; H, 6,06; N, 10,97; S, 8,29 : 30,82, 1687, 1668, 1598, 1578, 1498, 1458, 1448, 1408 cm−1 RMN (CDCl3 - CD3 OD = 4:1 v/v) ; δ 1,9 - 2,2 (m, 2H), 2,41 (t, J=7Hz, 2H), 3,03 (br, 4H), 3,45 (t, J=7Hz, 2H), 3,61 (br, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 7,05 (d, J=10Hz, 2H), 7,71 (d, J=10Hz, 2H)

Hallado (%) IR (Nujol)

60

6

2 056 860 Ejemplos 2 - 17

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(en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).

25

Con el mismo m´etodo que en el Ejemplo 1, las reacciones se llevaron a cabo bajo las condiciones que se muestran en la Tabla 1, y se obtuvieron los compuestos objetivos (Ia). Sus propiedades se muestran en la Tabla 2.

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(Ver Tablas en las p´ aginas siguientes)

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2 056 860 Ejemplo 18 1 - Metilcarbamoil - 4 - [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina (Ib - 1) 5

10

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25

30

Se disolvieron 700 mg (3,31 mmol) de [(2 - oxopirrolidin1 - il)acetil]piperazina (II) en 10,5 ml de nadieron a la mezcla 0,215 ml (3,64 mmol) de isocianato de metilo bajo enfriamiento con CH2 Cl2 , y se a˜ hielo, y la mezcla se calent´o hasta temperatura ambiente y se agit´ o durante 1 h. Despu´es de evaporar el on. Mediante recristaCH2 Cl2 , los cristales precipitados se lavaron con Et2 O y se recogieron por filtraci´ lizaci´on en EtOH - Et2 O, se obtuvieron 856 mg del compuesto objetivo (rendimiento : 96,3 %) en forma de prismas incoloros. p.f : 203,0 - 205,0◦C An´ al. Calcdo. (%) para C12 H20 N4 O3

35

40

: C, 53,72; H, 7,51; N, 20,88 Hallado : C, 53,77; H, 7,53; N, 20,69 IR (Nujol) : 3347, 1681, 1658, 1620, 1552, 1492, 1469, 1454, 1411, 1398 (cm−1 ) RMN (CDCl3 - CD3 OD = 4:1 v/v) : δ 2,14 (q, J=7Hz, 2H); 2,46 (t, J=7Hz, 2H); 2,77 (s, 3H); 3,37 - 3,60 (m, 10H); 4,13 (s, 2H) Ejemplos 19 - 22

45

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15

2 056 860 (en donde R2 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).

5

Con el mismo m´etodo que en el Ejemplo 17, las reacciones se llevaron a cabo bajo las condiciones que se muestran en la Tabla 3, mediante lo cual se obtuvieron los compuestos objetivos (I b). Sus propiedades se muestran en la Tabla 4.

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(Ver Tablas en las p´ aginas siguientes) 35

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2 056 860 Ejemplo 23 1 - [(2 - Oxopirrolidin - 1 - il] - 4 - hidrazinocarbonilpiperazina (I b - 5) 5

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(1) se disolvieron 5,026 g (23,790 mmol) de [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina en 90 ml de diclorometano, y se a˜ nadieron a la mezcla con agitaci´on y enfriamiento con hielo 3,283 ml (26,169 mmol) de cloroformiato de fenilo y 3,982 ml (28,549 mmol) de trietilamina. Despu´es de 10 minutos, la mezcla se calent´o hasta la temperatura ambiente y se agit´ o durante 1 h. La soluci´ on de reacci´on se lav´o con HCl diluido, NaHCO3 acuoso, y agua, respectivamente. Despu´es de secarla, el disolvente se separ´ o mediante destilaci´on. El residuo se lav´ o con Et2 O y se recristaliz´o en CH2 Cl2 - Et2 O, mediante lo cual se obtuvieron 7,710 g del compuesto objetivo (rendimiento : 97,8 %) en forma de prismas que fund´ıan a 185,0 - 186,0◦C. An´ al. Calcdo. (%) para C17 H21 N3 O4 : C, 61,62; H, 6,39; N, 12,68 : C, 61,56; H, 6,40; N, 12,65 : 1722, 1679, 1661, 1592, 1494, 1460, 1443, 1419 cm−1 IR (CHCl3 ) : 1719, 1682, 1664, 1594, 1495, 1461, 1421 cm−1 RMN (CDCl3 ) : δ 2,12 (quintete, J=7Hz, 2H), 2,43 (t, J=7Hz, 2H), 3,30 - 3,85 (m, 10H), 4,12 (s, 2H), 7,00 - 7,50 (m, 5H)

Hallado (%) IR (Nujol) 50

55

60

(2) A 3,380 g (10,200 mmol) de 1 - fenoxicarbonil - 4 - [(2 - oxipirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina se a˜ nadieron 10 ml de hidrazina hidratada (100 %), y la mezcla se agit´ o durante 30 min a 90◦ C. La soluci´on se concentr´ o a presi´on reducida, y el residuo se someti´ o a cromatograf´ıa en columna con gel de s´ılice (gel de s´ılice : 273,9 g), y se eluy´ o con una soluci´on de CHCl3 - MeOH - amoniaco acuoso concentrado (32:6:1 v/v/v), mediante lo cual se obtuvieron 1,302 g de la composici´ on del 19

2 056 860 ep´ıgrafe (rendimiento : 46,8 %) en forma de prismas.

5

p.f. : 164,0 - 166,0 (◦ C) (recristalizado en i - propil - alcohol) An´ al. Calcdo. (%) para C11 H19 N5 O3 . 1/5H2 O:

10

15

: C, 48,41; H, 7,17; N, 25,66 Hallado (%) : C, 48,35; H, 7,12: N, 25,88 IR (Nujol) : 3200, 1683, 1648, 1510, 1500, 1454, 1412 cm−1 RMN (CDCl3 - CD3 OD = 10:1 v/v) : δ 2,09 (quintete, 2H), 2,44 (t, 2H, J=7Hz), 3,20 - 3,80 (m, 10H), 4,11 (s, 2H) Ejemplo de Referencia

20

25

30

(2 - Oxopirrolidin - 1 - il)acetilpiperazina A 18,133 g (115 mmol) de 2 - oxo - 1 - pirrolidinil - acetato de metilo se a˜ nadieron 19,778 g (230 mmol) de piperazina, y la mezcla se calent´o a 100◦ C durante 2 horas y 20 minutos. Despu´es de evaporar el exceso de piperazina bajo presi´on reducida, el residuo se someti´o a cromatograf´ıa en columna con gel de s´ılice y se eluy´o con una mezcla de CHCl3 - MeOH - amoniaco acuoso concentrado (32:4:0,5 a 32:6:1 v/v/v). La fracci´ on eluida se concentr´o bajo la presi´ on reducida, mediante lo cual se obtuvieron 16,856 g del compuesto objetivo (rendimiento : 69,1 %) en forma de cristales. p.f. : 116,0 - 117,0 (◦ C) (recristalizado en i - propanol - Et2 O) An´ al. calcdo. (%) para C10 H17 N3 O2 :

35

40

: C, 56,85; H, 8,11; N, 19,89 : C, 56,74; H, 8,08; N, 19,75 : 3295, 1676, 1642, 1488, 1463, 1451, 1436, 1498 cm−1 RMN (CDCl3 ) : δ 1,87 (br. s, 1H; eliminado mediante adici´on de CD3 OD), 1,95 - 2,25 (m, 2H), 2,43 (t, J=7Hz, 2H), 3,84 (t, J=6Hz, 4H), 3,4 - 3,6 (m, 6H), 4,10 (s, 2H)

Hallado IR (Nujol)

Experimento 45

50

55

60

Prevenci´ on contra la Amnesia Inducida por ECS en Ratones El aparato de ensayo fue una caja negra de resina acr´ılica (30 x 30 x 30 cm) con un piso de rejilla electrificable en el que se coloc´o una plataforma blanca de madera (10 x 10 x 1 cm) en una esquina. El ensayo de prevenci´on pasiva de la bajada del escal´ on se llev´o a cabo en 3 grupos de 10 ratones SD cada uno (machos, de 4 a 5 semanas de edad). Se administr´ o un disolvente por v´ıa oral a los animales del primer grupo como un grupo de control y los compuestos de ensayo a dosis de 5 y 50 mg/kg se dieron por v´ıa oral a otros dos grupos 60 minutos antes de la prueba de adquisici´ on. En la prueba de adquisici´ on, los ratones eran colocados individualmente sobre la plataforma y se suministraba un choque el´ectrico desordenado a las patas (3 mA, durante 5 segundos) a trav´es del piso de rejilla tan pronto como el rat´on se sal´ıa de la plataforma. De cinco a 10 minutos despu´es del choque el´ectrico a las patas, se administraba un u ´nico choque electroconvulsivo (30 mA, 100 Hz (onda rectangular), durante 0,2 s) por v´ıa transcorneal y entonces cada animal se colocaba en su jaula habitual. Despu´es de 24 h m´as tarde, se colocaba de nuevo cada rat´ on sobre la plataforma y se med´ıa la latencia (periodo) antes de descender al piso de rejilla. Una latencia prolongada en el ensayo de retenci´ on indica una buena adquisici´ on. Las latencias de descenso se evaluaron mediante el uso del Ensayo en U de Mann - Whitney. En la Tabla 5, se mostraron los resultados como porcentaje del cambio en las latencias sobre el control definido como 100. 20

2 056 860 TABLA 5 Efectos de los Compuestos contra la Amnesia Inducida por Choque Electroconvulsivo 5

10

Compuesto N◦

Ia-4 5 6 8 Ib-5

5 mg/kg

1 2 2 2

7 4 2 3

6 4 6 2

50 mg/kg

∗∗ ∗∗ ∗∗∗ ∗∗∗

70 265∗ 181∗ 3 4 0 ∗∗∗

15

∗ p