Dedičné poruchy metabolizmu
Doc. Ing. Anna Trakovická, CSc. KGPB 2012/2013
6. Prehľad DPM 1. DPM glycidov 2. Familiárne nehemolytické žltačky 3. DPM lipoproteínov 4. DPM aminokyselín 5. DPM bielkovín 6. Mukopolysacharidózy 7. Ostatné dedičné metabolické ochorenia
GLUCOGENIC Alanine Asparagine
GLUCOGENIC/ KETOGENIC
KETOGENIC
Tyrosine
Aspartate Cysteine Glutamate Glutamine Glycine Proline Serine Isoleucine Arginine Histidine Methionine Valine
Lysine Phenylalanine Threonine Tryptophan
Leucine
Pool voľných aminokyselín
v organizme vzniká degradáciou a obratom proteínov tela a prísunom aminokyselín vo forme proteínov potravy
netvorí zásobáreň aminokyselín ako tuky (tukové tkanivo) alebo cukry (glykogén)
slúži ako zdroj pre syntézu prekurzorov pre biomolekuly (neurotransmitery, enzýmy, hormóny a pod) a ako významný zdroj energie Metabolizmus aminoskupiny a uhlíkovej kostry AK je koordinovaný
Metabolizmus AK Proteíny Glukóza Hydrolýza / proteosyntéza
AK
Deaminácia
Glukogénne aminokyseliny
Pyruvát
Ketogénne aminokyseliny Acetyl - CoA
Cesty metabolizmu AK
Transaminácia – odštiepenie aminoskupiny a jej prenos na ketokyselinu
Oxidatívna dezaminácia – oxidácia aminokyseliny na ketokyselinu a vznik amoniaku odštiepením aminoskupiny
Odstránenie molekuly vody – aminokyselina sa zmení na nestabilný imín, ktorý sa rozpadá na ketokyselinu a amoniak
Metabolizmus AK - prehľad Proteíny 14 000 g
Proteolýza 1-2% 300 g/deň
Proteíny zo stravy
katabolizmus
Proteosyntéza 300 g/deň
Purin, pyrimidin, aminy, pyroly atď.
Zásoba voľných aminokyselín
AK syntéza 30-40 g/deň
AK degradácia 120-130 g/deň
anabolizmus C-skelet
Sacharidy Lipidy
CO2 + voda
Amoniak
Močovina 25-35 g/den
Amonný kation
Vrodené vady metabolizmu aminokyselín hyperoxalúria hyperglycinúria argininosukcinikacidúria Hartnupova choroba hyperlyzinémia cystinúria citrulinémia homocystinúria hypervalinémia hyperprolinémia albinizmus histidinémia metylmalonikacidúria alkaptonúria fenylketonúria hydroxyprolinémia tyrozinémia cystathioninúrie karnosinémia betaaminoizobutyricacidúria Izovalerická acidúria hypercystinémia ketoacidúrie (choroba javorového sirupu)
Poruchy metabolizmu sirných AK
Cystinúria Vrodená Zvýšená exkrécia cysteínu do moči Defekt renálnej reabsorbcie cysteínu, lyzínu, arginínu a ornithinu Benigna, obličkové kamene Homocystinúria Dedičná Rýchly rozvoj aterosklerózy
Cystinúria príčina:
defekt transportu pri reabsorpcii cystínu a dibázických aminokyselín ornitinu (Orn), arginínu (Arg) a lyzínu (Lys) z lumenu proximálneho tubulu a tenkého čreva. Frekvencia: 1 : 10 000
„multialelická monogénna“ porucha 3 typy, ale mutácie iba 2 génov (SLC3A1 a SLC7A9) lokusy: chromozómy 2 a 19 chromozóm 2 (SLC3A1) typ A, chromozóm 19 (SLC7A1) typ B, chromozómy 2 a 19 (SLC3A1/ SLC7A1) typ AB
Príznaky opakované zápaly močových ciest - už u kojencov teploty, nauzea, zvracanie, hnačky chronická únavnosť, slabosť, depresie; sirný zápach krv v moči, bolesť náhodný nález hexagonálne krištáliky v sedimente moču častejšie v 2.-3. deceniu
Jedinou fenotypickou manifestáciou cystinúrie je cystinová urolitiáza - v priebehu celého života. Choroba má obvykle ťažší priebeh u mužov, tvorba kameňov nekoreluje s koncentráciou vylučovaných AK; súrodenci – odlišný priebeh
Terapia prevencia vzniku kameňov:
pitný režim nutný príjem > 2 l/deň (efektívny); alkalizácia moču
diéta s nízkym obsahom Na/proteín zníží cystínúriu < 0.8 gramov/deň
terapia cheláty
chirurgické odstránenie cystínových kameňov
Homocystinúria frekvencia: 1 : 50 000 - 200 000
prenos: autozomálne recesívny enzymatický defekt: cystathionin beta-syntázy ⇒ choroba je daná atypickými metabolitmi
Gén:
CBS Lokus: chromozóm 21q22.3 44,5Mb Hcy je vysoko rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení
Homocystinúria
klinické príznaky:
mimoriadne premenlivé
kŕče časté očné zmeny (zvlášť dislokácie očnej panenky, extrémne myopatie, glaukóm a odchlípenie sietnice) arteriálne a venózne trombózy s rôznymi dopadmi (napr. infarkt) mentálna retardácia (u polovice chorých), psychózy, depresie, epilepsia, defekty neurálnej trubice (meningocelia, myelomeningocelia) marfanoidný vzhľad (vytiahnutý, vychudnutý, ryšavý) celková osteoporóza so skoliózou chrbtice zmeny na končatinách ⇒ zvláštny typ chôdze (tzv. chôdza Charlese Chaplina) drsná koža jemné, lámavé vlasy
Homocystinúria
laboratorne nálezy:
terapia:
zvýšená koncentrácia homocystínu (7 – 20 mg/deň) 8.0-14.0 mmol/L zvýšená koncentrácia metionínu (4 – 11 mg/deň) v moči a v plazme znížená koncentrácia cystínu v plazme strava chudobná na metionín a bohatá na cysteín, cholín či betaín v niektorých prípadoch sa stav zlepšuje pridávaním vysokých dávok vitamínu B6 (= pyridoxin, pyridoxalfosfát je kofaktor cystathionsynthasy) pri včasnej terapii nie sú klinické príznaky
detekcia nosičov: Met záťažový test prenatálna dg.: aktivita enzýmu v amniocytoch
Metabolizmus Metionín
THF
SAM
Metylén THF
Folatový cyklus
B12
Metylácia
Metionínový cyklus SAH
B2
Metyl THF
R
R-CH3
Homocystein
X
B6
Cystationin B6 Cysteín
http://aloe-gel.cz/Nemoci/Prevence/Hcy.ppt
Transsulfurácia
Hyperhomocysteinémia
neprebieha spätná remetylácia homocysteínu na metionín mutácie génu (vrodený defekt) homocysteín sa hromadí v krvi
Hyperhomocysteinémia remetylácia B12 folát, betain
transsulfurácia -
B6
Cysteín Orendac M, Kozich V, Zeman J, Hyanek J, Bzduch V, Misovicova N, Marklova E, Vad'urova L, Pijackova A. Clinical picture of homocystinuria with cystathionine beta-synthase deficiency in 19 Czech and Slovak patients, Cas Lek Cesk. 2000 Aug 16;139(16):500-7
Poruchy metabolizmu aromatických AK fenylketonúria Vrodená alkaptonúrie Vrodená albinizmus melanoblastóm tyrozinémia Dedičná Rýchly rozvoj aterosklerózy
fenylketonúria fenylalanín
X
tyrozín
melanoblastóm DOPA
X
melanín
albinizmus fenylpyruvát
4-hydroxyfenylpyruvát
noradrenalín, adrenalín
2-hydroxyfenylacetát homogentisát
X fumarát
alkaptonúria acetoacetát
tyroxín
Fenyketonúria
fenylalanín X tyrozín fenylpyruvát
fenylalanín - esenciálna AK 2-hydroxyfenylacetát prenos: autozomálne recesívny frekvencia: 1 : 10 000 enzymatický defekt: hydroxyláza fenylalanínu Gén PAH Lokus:12q22-q24.2 Polymorfizmus (SNP): mutácie v exónoch 3, 6, 7, 11 a 12 (> 400 mutácií) Najčastejšie: Q232Q (CAA>CAG), V245V (GTG>GTA), L385L (CTG>CTC)
Fenyketonúria
klinické príznaky:
duševná retardácia (IQ 20 – 50, iba 2 % detí má IQ vyššie než 60) neurologické príznaky (hyperaktivita, svalová hypertonia, tras, zmeny na EEG) znížená pigmentácia kože, vlasov a dúhovky časté ekzémy len 25 % chorých dosahuje bez liečenia 30 rokov
laboratórne nálezy:
hyperfenylalaninémia, fenylketonúria štiplavý pach moču a potu (myšina – fenylacetát)
Fenylketonúria
terapia: strava chudobná na fenylalanín hladina fenylalanínu v krvi musí byť pod 0,75 mmol/l iba 15% bielkovín prírodných zvyšok v liečebných prípravkoch (AK, vitamíny a minerály) liečba do 3 mesiacov života zabráni príznakom, hlavne duševným poruchám
Fenylketonúria - diéta
"Zakázané potraviny"
Mäso: všetky druhy, vejcia, mlieko a mliečne výrobky Pečivo: rohlíky, chlieb, sladké pečivo, trvanlivé pečivo, křehké chleby, slané pečivo, múka (pšeničná, ovesná, rýžová, sójová, žitná) orechy, sušené ovocie, strukoviny, čokoláda, želatinové bonbóny nápoje sladené umelým sladidlom aspartamom
Potraviny vhodné v obmedzenom množstve
zemiaky a zemiakové výrobky, rýža Ovocie: banány, pomaranče, mandarinky Zelenina: špenát, kapusta, kel, ružičkový kel, karfiol, steril. hrášok, kukurica, zelené steril. fazuľky Ostatné: kečup, horčice, majonéza
Fenylketonurie - diéta
Potraviny vhodné, možno podávať bez obmedzenia
Ostatné
Cukor, med, džemy, maslo, masť, rastlinné oleje Nízkobielkovinové pečivo: tmavý i svatlý chlieb PKU, krehký chlieb Protam, sladké pečivo - ovocný chlebíček, linecké pečivo, sladké keksy, medovníčky
kompóty, zeleninový bujón
Obiloviny
cestoviny PKU (polievkové, mušle, kolienka, fliačky), múka Apromix, Vitaprotam na zahustenie - Maizéna, Solamyl, pudingový prášok
homogentizát
Alkaptonúria
prenos: autozomálne recesívny fumarát enzymatický defekt: oxidáza kyseliny homogentisovej Gén HGO, 14 exónov Lokus:3q2, 3q13.3-q21, 3q21-q24, 3q21-q23, ou 3q25-q26 ) Mutácie: delécie, izercie, strata miesta zostrihu,
acetoacetát
Alkaptonúria
klinické príznaky: pri dlhodobom trvaní - ochronóza (= hnedočierne zafarbenie chrupaviek a spojivových tkanív, vylučovanie pigmentu potom ⇒ zafarbenie oblasti genitálu a podpažných jamiek ochronóza ⇒ artritída (= degeneratívne a zápalové zmeny kĺbov s obmedzením pohybu a bolestivosťou laboratórne nálezy: moč tmavne státím (oxidácia) na vzduchu alebo pridaním alkálií, dôkaz kys. homogentisové chromatograficky
Albinizmus netvorí sa melanín typy albinizmu: okulokutánny - 10 typov
tyrozínhydroxyláza-negatívna – chybajú všetky očné pigmenty tyrozínhydroxyláza-pozitívna - niektoré očné pigmenty sú prítomné
okulárny autozómálne recesívny a viazaný na X chromozóm
Albinizmus enzymatický defekt: poruchy tvorby melanínu, fenoloxidáza (tyrozináza) v melanocytoch Gény: TYR(11q14-q21), OCA2(ch15q), TYRP(9p23), SLC45A2(5p13.2 ), MC1R Fenotypový prejav Typ 1 až 4 Gén MC1R - Melanokortínový-1 receptor je epistatický Lokus : chromozóm 16q24.3
Albinizmus klinické príznaky: nedostatok melanínu alebo sa melanín sa netvorí ani v koži, ani v očiach laboratórne nálezy: znížená aktivita fenoloxidázy v melanocytoch prenos: autozomálne recesívny, očný alb. – reces. pohlavne viazaný, kožný alb. – autozomálne dominantne terapia: neznáma OCA2 gén - Angelmanov syndróm, Prader-Williho syndróm
Tyrozinémia
Deficit fumarátacetoacetázy alebo tyrozínaminotransferázy Akútny priebeh v dojčenskom veku Hepatorenálne postihnutie s akútnou dysfunkciou pečene a Fanconiho syndrómom Cirhóza Dyskeratinizácia rohovky a dlaní/chodidiel liečba: diéta a NTBC transplantácia pečene
www.mzti.kvalitne.cz/labtech/2005/aminoacidopatie.ppt
Tyrozinémia Dedičná porucha degradácie tyrozínu. autozómovo recesívna tri typy (typ I, typ II, typ III)
Typy tyrozinémie
Typ I – deficiencia enzýmu fumarylacetoacetát hydroláza (FAH).
Typ II – deficiencia enzýmu tyrozín aminotransferáza (TAT).
Typ III – deficiencia enzýmu 4hydroxyfenylpyruvát dioxygenáza (HPPD).
Tyrozinémia Typ I. - FAH gén Chromozóm 15 obsahuje 14 exónov a dosahuje dĺžku35kb 34 mutácií asociovaných s HT1
Fumarylacetoacetát hydroláza FAH je posledný v sérii 5 enzýmov katabolizmu tyrozínu. Metaloenzým katalyzuje hydrolýzu 4-fumarylacetoacetát na fumarát + acetoacetát. Deficiencia FAH spôsobuje akumuláciu sukcinyl-acetónu, maleyl-aceto-acetónu a fumaryl-aceto-acetátu
Tyrozinémia Typ II. - TAT gén kóduje tyrozín aminotransferázu Dĺžka génu 10.9kb Zložený z 454-AA; hmotnosť ~ 50.4kDa. 12 exónov 13 mutácií associovaných s HT2.
Tyrozín aminotransferáza TAT - prvý enzým v sérii piatich reakcií degradácie tyrozínu v cytosole Pyridoxal 5’-phosphate (PLP) dependentný enzým Transaminácia tyrozínu a α-ketogluterate na p-hydrophenylpyruvát a glutamát. prísna substrátová špecifita
Tyrozinémia Typ III. - HPPD gén Podmienená mutáciou v HPPD géne, ktorý kóduje enzým 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenáza Zriedkavý typ, autozomálne recesívna dedičnosť Deficiencia 4-hydroxyphenylpyruvát dioxygenázy (HPPD).
Hyperlyzinémia Gén AASS Chromozóm 7 Lokus 7q31.3 Kóduje enzým AminoAdipate-Semialdehyde Synthase Bifunkčný enzým dráhy degradácie lyzínu 5 mutácií
Smith-Magenis syndróm
Gén SHMT1 - Serine Hydroxymethyltransferase Lokus : 17p11.2 Prvý krok dráhy reverzibilnej konverzie serínu a tetrahydrofolátu na glycín a 5,10-metylén tetrahydrofolát Mutácia indukuje alternatívny zostrih a transkriptu a vznik dvoch izoforiem enzýmu
Gene SDSL - Serine dehydratase-like proteín Lokus : 12q 24.13 - 24.21 Veľkosť génu: 16 040 báz Veľkosť enzýmu: 329 AMK; 34674 Da Mutácia: neznáma kofaktor: Pyridoxal phosphate
podjednotka: Homodimer
Poruchy metabolizmu vetvených AK
valín, leucín, izoleucín Nie sú spracovávané v pečeni energia pre svaly a mozog degradácia: deaminácia (2-oxokys.) → dekarboxylácia (pomocou CoA) Pri leucinóze k dekarboxylácii nedochádza.
Leucinóza (Maple Syrup Urine Disease)
MSUD, ketoacidúria s rozv. reťazci prenos: autozomálne recesívny enzymatický defekt: viazne oxidatívna dekarboxylácia L-izoleucínu, L-valinu, L-leucinu ⇒ choroba je daná hromadením AK klinické príznaky: ťažká mentálna a vývojová retardácia prvé príznaky: charakteristický pach moču - vôňa javorového sirupu (zrejme polymeračný produkt L-β-methyl-α-oxovalerovej kyseliny 6. šiesty deň po narodení) laboratorní nálezy: prítomnosť ketoderivátov L-izoleucínu, L-valínu, L-leucínu v moči terapia: strava so starostlivo kontrolovaným množstvom leu, ile a val, ktoré je prispôsobené potrebe. Pri úplnom odstránení týchto aminokyselín dochádza k odbúravaniu telesných proteínov.
gény BCKDHA, BCKDHB, DBT, and DLD Mutácie eliminujú funkciu proteínového komplexu normálneho metabolizmu leucínu, izoleucínu a valínu. gén BCKDHA chromozóm 19 v lokuse 19 q13.1 a 13.2. gén BCKDHB chromozóm 6 v pozícii 6 q 14.1. DBT gén - dihydrolipoamide branched (rozvetvený) chain transacylase E2 chromozóm 1 v lokuse 1 p 31. gén DLD - dihydrolipoamide dehydrogenase chromozóm 7 v lokus 7q31-q32
Isovalerická acidémia
Podmienená mutáciou v IVD géne, ktorý kóduje enzým izovaleryl CoA dehydrogenázu Tretí krok procesingu leucínu autozomálne recesívna dedičnosť Deficiencia enzýmu zvyšuje izovalerylglycín v moči a izovalerylkarnitín v krvnej plazme
Hydroxymetylglutarická acidúria
Gén HMGCL Lokus: 1p36.11 Enzým: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase Zohráva esenciálnu úlohu v metabolizme proteínov a energetickom metabolizme tukov Deficiencia indukuje metabolickú acidúriu
Mutácie (identifikované) - 1 veľká delécia, 1 nonsense mutácia, 1 missense mutácia (glu279lys) a 2 splice mutácie
Klinické príznaky: dehydratácia, kŕče, letargia, kóma Reyov syndróm
3-Metylglutakonická acidúria (MGA) 5 známych podtypov Autozomálne recesívne typy dedičnosti Mutácie vedú k aberantnej forme proteínu 3methylglutaconyl-CoA hydratase : Typ MGA1: Gén AUH chromozóm 9q 22.31, mutácie: 589C-T tranzícia v exóne 5 (arg197-ter (R197X) substitúcia, 650G-A tranzícia (gly217asp (G217D) substitúcia, 991A-T tranzícia (lys331-ter (K331X),
3-Metylglutakonická acidúria (MGA) Typ MGA3 Gén OPA3 - chromozóm 19q13.2-q13.3 Kóduje Optic Atrophy 3 Protein, ktorý má významnú úlohu v procese apoptózy buniek Typ MGA4 defekt mitochondrialálneho energetického metabolizmu Typ MGA5 Gén DNAJC19 – chromozóm 3q26.33 (6 exónov) kóduje podjednotku TIM14 mitochondriálnej vnútromembránovej translokázy
3-Metylglutakonická acidúria (MGA) Typ MGA2 X- viazaný recesívny typ dedičnosti Gén TAZ chromozóm Xq28 Kóduje vnútromembránový proteín mitochondrií – kardiolipin Mutácie: C/G transverzia na pozícii 441 spôsobuje tyr51-ter (Y51X) substitúciu 352T-C tranzícia spôsobuje cys118-arg (C118R) substitúciu kardiopatie
Hypertryptofánemia
Masívne hromadenie tryptofánu alebo kynurenínu v krvi v dôsledku poruchy metabolickej dráhy tryptofánu Poruchy neurotransmisie Poškodenie mozgu a CNS Gén LAT2 - Linker for Activation of T-cells family member 2 Chromozóm 7q11.23 14 exónov alternatívny zostrih mRNA generuje 3 varianty transkriptov –všetky kódujú rovnaký proteín
Hypertryptofánemia Gén TAT1 - T-type amino acid transporter 1 Gén SLC16A10 - Solute carrier family 16 (monocarboxylic acid transporter), member 10; Chromozóm 6q21-q22.
Sarcosinemia (SAR)
Glycín -syntéza
Gén SAR Chromozóm 9 - lokus 9q33-q34 kóduje enzým sarkozín dehydrogenázu SAR je charakterizovaná zvýšenou koncentráciou sarkozínu v krvnej plazme a v moči ("sarcosinuria„) môže vyplývať z vrodenej chyby metabolizmu sarkozínu, alebo ťažkým nedostatkom kyseliny listovej kyseliny v súvislosti s požiadavkou na prevod sarkozínu na glycín.
D-Glyceric Acidemia (D-Glyceric Aciduria)
Podmienená mutáciou v géne GLYCTK, ktorý kóduje enzým glycerát kinázu Glycerate kináza je enzým, ktorý katalyzuje premenu kyseliny Dglycerovej (D-glycerát) na 2-fosfoglycerát Konverzia reakcie prebieha v niekoľkých metabolických procesoch (vrátane katabolizmu serínu, fruktózy) Nedostatočná aktivita glycerát kinázy vedie k hromadeniu kyseliny D-glycerovej (D-glycerat) v telových tekutinách a tkanivách Príznaky ochorenia (v jeho najťažšej forme) zahŕňajú progresívne neurologické postihnutia, mentálnu / motorickú retardáciu, hypotóniu, kŕče, neprospievanie a metabolická acidóza
L-glycerová acidémia –(L-glycerová acidúria)
tiež Hyperoxalúria typu II. gén GRHPR (kóduje enzým glyoxylát reduktázu) / hydroxypyruvát reduktázy ") GRHPR gén obsahuje 9 exónov zahŕňajúcich približne 9 kb, ochorenie je spojené s mutáciami v géne.
Mutácie: známe delécia103delG substitúcia 295C-T tranzícia (arg99-ter)
Deficiencia glutation syntetázy Gén GSS - glutathione synthetase gene Chromozóm 20, lokus 20q11.2 masívne vylučovanie 5-oxoprolínu, metabolická acidóza, hemolytická anémie a poškodenie centrálneho nervového systému Identifikovaných 7 mutácií v GSS lokuse a 6 alel: 1 mutácia zostrihu (splice site), 2 delécie a 4 missense mutácie
Deficiencia glutation syntetázy G-A tranzícia v koncovej sekvencii exón 4 (pozícia 491) môže spôsobiť chybu zostrihu mRNA alebo missense mutáciu arg164gln); a v exóne 1, deléciu nukleotidu G 3 alebo 4 (v cDNA sekvencii odsek 1 ATGGCC ...), s dôsledkom frameshift mutácia / alebo zrušenie miesta začatia prekladu. Tieto 2 zmeny boli označené ako 491G-A, resp. 3 (4) delG, 2 missense mutácie: - 373C-T, vedie k substitúcii arg125cys - 941C-T, vedie k substitúcii pro314 na leu) - 6-bp in-frame deletion (1137del6) vedie k delécii val380 a gln381) in exónoch 4, 9, a 11. Arg125/cys mutácia prenášaná od otca
Deficienia GAMT - Guanidinoacetát metyltransferázy
Gén GAMT Lokalizovaný na chromozóme 19p13.3. GAMT je druhý enzým metabolickej dráhy glycínu Amidinotransferáza konvertuje glycín na guanidinoacetát; GAMT - guanidinoacetát metyltransferáza convertuje na kreatin spolu s Sadenozylmetionínom ako donorom metylu. GAMT je syntetizovaná v ľudských bunkách v reakcii na genotoxický a metabolický stres GAMT je nevyhnutná pre p53 závislú reguláciu biosyntézy kreatínu a oxidáciu mastných kyselín a apoptózu v reakcii na depriváciu glukózy
GAMT- mutácie 327G-A substitúcia, v exóne 1 vedie k substitúcii trp20-ser (W20S), 506G-A tranzícia v exóne 5 vedie k substitúcii cys169-tyr (C169Y), 148A-C transverzia vedie k substitúcii met50leu (M50L) Široké spektrum neurologických symptómov
Glycinová encefalopatia (NKH)
tiež známa ako Non-ketotická hyperglycinémia autozomálne recesívna porucha metabolizmu glycínu Glycín je najjednoduchšia aminokyselina, nemá žiadne stereoizoméry môže pôsobiť ako neurotransmiter v mozgu, pôsobí ako inhibítor v mieche a mozgovom kmeni a excitačne v mozgovej kôre mozgu druhá najčastejšia porucha metabolizmu aminokyselín (po fenylketonúrii) - incidencia 1 : 60 000 príznaky sú neurologické klinicky sa táto porucha vyznačuje neobvykle vysokou úrovňou aminokyseliny glycínu v telových tekutinách a tkanivách, najmä v cerebrospinálnom moku
Glycín je metabolizovaný na konečné produkty amoniak a oxid uhličitý prostredníctvom systému štiepenia glycínu (GCS) GCS - enzýmový komplex sa skladá zo štyroch bielkovinových podjednotiek: P-proteín, H-proteín, Tproteín a L-proteín – každá podjednotka je kódovaná vlastným génom GCS má vysokú úroveň aktivity v pečeni, mozgu a placente autozomálne recesívna dedičnosť
GLDC gén Kóduje glycín dehydrogenázu podjednotku – (tiež známa ako "glycín dekarboxyláza" Lokus 9p22 Mutácie v géne podmieňujú 70-75% prejavov ochorenia AMT gén Kóduje aminometyltransferázu podjednotku, Lokus 3p21.2-p21.1. Dĺžka 6 kb , 9 exonov, 8 SNP mutácií G-A tranzícia vedie gly-asp substitúcii v pozícii269 (G269D)
GCSH gén
Kóduje protein H - podjednotku H GCS " Lokus 16q23.2 Veľkosť 13.5 kb obsahuje 5 exonov. Mutácie - 5 SNPs
GCSL gén
Kóduje L protein mitochondriálneho GCS dihydrolipoamid dehydrogenázu Lokus 7q31-q32
