IgM Nephropathy 11/29/2011 Jun‐Ki Park

• First described by Cohen, Border et al. in 1978, in a series of 12  cases whose initial native renal biopsy specimens displayed: ‐ mild glomerular mesangial hypercellularity on light microscopy ‐ Diffuse granular mesangial IgM and C3 deposition on IF  ‐ EM showed generalized foot‐process effacement; mesangial    electron‐ dense deposits were seen in ~50% of the patients.  • Excluded those that showed focal sclerosis, those with systemic  disease such as lupus or vasculitis.  • Critical distinction between IgM mesangial nephropathy and MCD is  poor response rate to steroid therapy. 

Light microscopy usually indicates diffuse  proliferation of mesangial cells and  accumulation of extracellular mesangial matrix

Diffuse, granular, mesangial deposition of IgM,  often is associated with complement,  especially C3

EM shows generalized foot‐process  effacement and mesangial electron‐dense  deposits 

• Failure to identify IgM nephropathy as a distinct  clinicopathological entity thus far may have resulted  from failure to adhere to strict pathological criteria.  • Other series of patients with ‘IgM nephropathy’ have included patients with FSGS (O’Donoghue et al. QJM  1991) and normal glomeruli by light microscopy  (Myllymaeki et al. AJKD 2003) on initial biopsy. • Its extreme forms resemble MCD and FSGS

Is IgM Nephropathy a distinct  disease  entity? Pro…

Border et al. KI 1988 

Is IgM Nephropathy a distinct  disease  entity? Pro…

Border et al. KI 1988 

Is IgM Nephropathy a distinct  disease  entity? Pro… • Recurrent IgM nephropathy in renal allograft. ‐ Solomon et al. 1981: recurrence in 3 weeks after Tx ‐ Myllymaeki et al. 2003: included normal    glomeruli by light microscopy ‐ Salmon et al. NDT 2004: Recurrent diffuse,  granular mesangial deposition, with increased  mesangial matrix and cellularity in the allograft,  4 yrs after Tx.

Is IgM Nephropathy a distinct  disease  entity? Contra… • Many investigators report its presence in the context of MCD, MH and FSGS, rather than as a distinct pathological entity (Vilches et al Lab Invest 1982; Ji‐Yun et al. KI 1984; Pardo    et al. AJKD 1984; Lool et al. Pathology 1985..) • Other cases show IgM on IF (often segmental rather than diffuse) but no mesangial deposits on electron microscopy.  • IgM deposition without accompanying glomerular abnormalities by  light microscopy is reported to occur in up to 60% or normal kidneys  donated for Tx. (Bloom et al. KI 1978) • The International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) did not  differentiate MCD with IgM+ IF from MCD when it characterized  childhood nephrotic syndrome.

Is IgM Nephropathy a distinct  disease  entity? Contra… • Relationship of the IgM in areas of sclerosis to that in the  mesangium of non‐sclerotic glomeruli is unknown, sclerotic  lesions of many diseases demonstrate the presence of IgM  and C3.  (Velosa etal. Mayo Clin Proc 1975)

• In this setting, the IgM may be nonspecifically deposited onto  an abnormally permeable glomerular basement membrane or  trapped in an area of glomerulosclerosis. 

Is IgM Nephropathy a distinct  disease entity? Contra… • Experimental studies have demonstrated an increase in  uptake of macromolecules by the mesangium in  experimentally induced nephrotic syndrome whether induced  by aminonucleoside of puromycin or anti‐GBM antibody.  • The mechanism of increased uptake is not clear but may  reflect increased mesangial perfusion in nephrotic states. It is possible that the deposition of IgM in the mesangium in INS  reflects a similar mechanism Michael et al. KI 1980 

Morphologic transition observed The morphologic group and outcome  in patients with idiopathic nephrotic  syndrome who had more than one  biopsy; the presence (+) or absence  (—) of IgM in the glomerulus is  indicated. 

Ji‐Yun et al. KI 1984 

IgMN: clinical picture and long‐term  prognosis • Of 2217 biopsy specimens between 1977 – 1998,  110  specimen met criteria for IgM nephropathy. (included normal  glomeruli on LM)   • Excluded patients with systemic disease (SLE, RA, DM,  paraproteinemia)  • 63 M/47F  • Mean age was 29yrs (range 1‐75yrs); 36 were younger than  16yrs  Myllymaeki et al. AJKD Feb 2003

IgMN: clinical picture and long‐term  prognosis

Myllymaeki et al. AJKD Feb 2003

Myllymaeki et al. AJKD Feb 2003

Myllymaeki et al. AJKD Feb 2003

Myllymaeki et al. AJKD Feb 2003

Fig 2. Renal insufficiency and ESRD in patients with IgM  nephropathy at time of biopsy and in postbiopsy follow‐up. Myllymaeki et al. AJKD Feb 2003

Myllymaeki et al. AJKD Feb 2003

• The histologic and clinical criteria for diagnosing IgMN,  the effect of mesangial IgM on prognosis and response  to therapy, and the relation of IgMN to MCD are  questions that cannot be fully resolved until the genesis  of the IgM deposits is understood.

Pathogenesis • The pathogenesis of IgM nephropathy remains  unclear, although abnormal T‐cell function or a  disturbance in immunoaggregate clearance by  mesangial cells have been suggested.  • Many studies have reported increased serum  IgM or IgM immunocomplex concentration in  patients with IgM nephropathy.

In vitro B‐lymphocyte switch disturbance  from IgM into IgG in IgMN

Lin et al. Pediatr Nephrol 1989

In vitro B‐lymphocyte switch disturbance  from IgM into IgG in IgMN

Lin et al. Pediatr Nephrol 1989

Fig. 1. Serum IgM levels in patients  with IgM mesangial nephropathy (●),  minimal change nephrotic syndrome  (MCNS) with hypercellularity (◌) and  MCNS with normal cellularity (□)  during the acute nephrotic phase.  The solid lines indicate values (mean  + 2SD) from normal controls

Lin et al. Pediatr Nephrol 1989

Fig. 2. Relationship between serum IgM level and in vitro IgM production  during acute nephrotic phase in patients with IgMN (●), MCNS with  hypercellularity (◌) and normal cellularity (□) Lin et al. Pediatr Nephrol 1989

suppressor T‐cells

activated suppressor T‐cells  suppressor T‐cell inducers

Lin et al. Pediatr Nephrol 1989

In vitro B‐lymphocyte switch disturbance  from IgM into IgG in IgMN Authors conclude:  •Previous B‐lymphocyte development study demonstrated T‐cell involvement in the  constant region of heavy chain (CH) isotype "switching".  •The abnormality of T‐cells may influence the isotype expression and even the Ig  production. •Hyperfunction of the suppressor T‐cells in the IgMN and MCNS patients with  hypercellularity may play a role as a direct or indirect "switch blocker" and cause a  high level of IgM production, a low level of IgG production, in these patients during  the acute nephrotic phase.  •The OKT8 cell levels were correlated both with in vitro IgM production and with in  vitro IL‐2 production. These results indicate that high Tac expressed, activated  suppressor T‐cells either directly cause hyperfunction of suppressor T‐cells or  secrete some factor(s) which block(s) the switch of immunoglobulin synthesis from  IgM to IgG, leading to high serum IgM and low serum IgG levels.

Circulating heavy IgM in IgMN

DiSciullo et al.  Clin. Exp. Immunol 1988

Presence of heavy IgM 

DiSciullo et al.  Clin. Exp. Immunol 1988

Circulating heavy IgM in IgMN

DiSciullo et al.  Clin. Exp. Immunol 1988

Presence of IgM‐C3 complex • Fractions were collected and assayed for the presence of IgM  and IgM‐C3 complexes using enzyme immunoessays.  • Dissociation of this heavy IgM by KSCN and glycine HCL is  compatible with the hypothesis that the IgM is in the form of  circulating immune complexes.  This is further supported by  the observation of acid dissociable C3‐IgM complexes. 

Presence of IgM‐C3 complex • May indicate abnormality in B cell differentiation d/t  defect in  regulatory T cell function.  • May be secondary reduce clearance of circulating antigen IgM  antibody complexes. (e.g in liver dysfunction)  • Circulating IgM complexes have been detected in SLE, viral  hepatitis A and , IgAN, HSP, membranous GN and lupus  nephritis.  • Increased IgM immuncomplexes may be compatible with  IgMN but not proof that IgMN is separate disease entity. 

Swartz et al. Pediatr Nephrol 2009

Swartz et al. Pediatr Nephrol 2009

Swartz et al. Pediatr Nephrol 2009

Swartz et al. Pediatr Nephrol 2009

Swartz et al. Pediatr Nephrol 2009

In conclusion:  ‐IgM pos IF identified to be a marker of disease severity in children with  MCD, MH and FSGS ‐Children with steroid‐dependent or steroid‐resistant nephrotic syndrome and MCD with IgM pos IF have a relatively poor prognosis  and poor response to adjuvant therapy ‐Children with MCD with IgM pos IF have a tendency to respond better  to cyclosporine therapy as initial adjuvant therapy when compared with  cyclophosphamide.  ‐A prospective study is needed to verify the findings

Summary • It remains controversial, if IgMN is a separate disease • Strict pathological criteria to define IgMN needed  • Studies required to elucidate pathogenetic role of IgM deposits on  molecular level • Presence of IgM deposits in MCD signifies poorer prognosis, with  fewer than 50% steroid sensitivity  • Prospective studies required to identify favorable adjuvant therapy

Thank You!