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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 181 051 kInt. Cl. : A61K 31/185

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˜ ESPANA

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A61P 43/00

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 97952124.2 kFecha de presentaci´on: 30.12.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 930 879 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.07.1999

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54 T´ıtulo: Derivados del ´ acido 2,5-dihidroxi-benceno sulf´ onico para la fabricaci´ on de medicamentos

para la prevenci´ on o el tratamiento del atraso embrionario.

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73 Titular/es: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT.

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72 Inventor/es: Vojcek, L´ aszlo;

30 Prioridad: 30.12.1996 HU 9603631

Pallagi Ut 13 4042 Debrecen, HU

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.02.2003

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 181 051 T3

16.02.2003

Aviso:

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Bed¨ o, Tibor; Pok, Tibor; Bartok, G´ abor y Agni, Zsolt

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74 Agente: Gil Vega, V´ıctor

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 181 051 T3 DESCRIPCION Derivados del a´cido 2,5-dihidroxi-benceno sulf´ onico para la fabricaci´ on de medicamentos para la prevenci´on o el tratamiento del atraso embrionario. 5

Producto formulado

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(I)

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La invenci´on se refiere a una mol´ecula caracterizada por la estructura general I, donde - el significado de x es un i´ on met´ alico de valencia 1 ´o 2 adecuado desde el punto de vista terap´eutico,

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- el valor de n es 1 ´o 2, o su metab´ olito que se utiliza para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el atraso o discordancia embrionaria.

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La aplicaci´on del producto formulado que contiene dobesilato c´ alcico como ingrediente activo en la terapia humana, es conocido desde los a˜ nos 1970 en distintas a´reas se˜ naladas. El componente activo se aplica en distintas formas formuladas, entre las cuales los productos m´ as importantes son productos orales (pastilla, c´ apsula), que son conocidos por su nombre registrado muy difundido Doxium, fabricado por ejemplo por el Laboratorio OB (Suiza). Se habla de la fabricaci´ on del dobesilato c´alcico (sal c´alcica de ´acido 2,5-dihidroxi-benceno sulf´ onico) en la US 3509207 y la ES 335945. Las ´areas y experiencias m´as se˜ naladas se analizan a continuaci´on.

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El examen de 120 pacientes enfermas de dilataci´on venosa (varicosidad primaria y secundaria) fue realizado por Pietrek, G. (Z. Allg. Med. 56./1980/1217-1222) despu´es de un tratamiento de 3 meses de duraci´ on con Doxium oral. Seg´ un su experiencia, la enfermedad de las pacientes disminuy´o (paracroma, edema, sensaci´on de exceso de peso). El tratamiento de las pacientes enfermas de insuficiencia venosa cr´ onica por examen doble-ciego fue presentado por Haachen, H.J. y Lorenz, P (Angiolog´ıa 1982, Julio 33 (7) 480-488). Como resultado del tratamiento con Doxium la enfermedad subjetiva de las pacientes se redujo de manera significativa y su salud mejor´ o de acuerdo con el an´ alisis 100 pletismogr´ afico. Las pacientes que padecen de las enfermedades anteriormente mencionadas fueron examinadas por Balmer, A. (Schweiz. Rundschau f¨ ur Med. Praxis, 67 (39) 1978, 1440-1443) antes y despu´es del tratamiento externo con gel Doxivenil. Este producto contiene un 2 % de dobesilato c´alcico y un 2 % de heparinoido (sulfato de hidro-dextrano pot´ asico). Las pacientes toleraron muy bien el tratamiento y el estado de salud del 80-87 % de ellas se volvi´ o favorable. Un tratamiento de tres meses de duraci´on de pacientes enfermas de retinopat´ıa diab´etica diagnosticada con Doxium oral, fue publicado por Barras, J.P. y Graf, C. (VASA/1980/9(2)161-164). Seg´ un tres m´etodos anal´ıticos distintos al final de su experimento, la viscosidad tanto del plasma como de la sangre 2

ES 2 181 051 T3 completa se redujo. La viscosidad relativa y el valor del hemat´ocrito permanecieron sin cambios.

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La permeabilidad capilar de las pacientes diab´eticas fue estudiada por Sevin, R. y Cuendet, J.F. (Oftalmolog´ıa 162:33-40/ 1971/33-40). Se dividieron las pacientes enfermas de retinopat´ıa en los cuatro grupos siguientes: - microaneurisma exclusivamente, - hemorragias retinales d´ebiles,

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- hemorragias retinales considerables, - hemorragias extrarretinales,

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Seg´ un los resultados del an´ alisis angiogr´afico con fluoresce´ına, la administraci´ on oral del Doxium tiene un efecto favorable en la permeabilidad patol´ ogica de los capilares y en los valores de resistencia capilar. El tratamiento de hemorragias de hemorroides con supositorios de Doxiproct (que contienen 250 mg de dobesilato c´alcico y 40 mg de componente activo de lidoca´ına) fue publicado por Berson, I. (Schweizeon dos veces al d´ıa rische Rundschau f¨ ur Med. Praxis (1975.03.11./64(10) 299-301). La administraci´ durante dos semanas result´ o en una mejor´ıa en el 87 % de los casos. Al resumir los datos a partir de la documentaci´ on, se puede concluir que las indicaciones conocidas para la aplicaci´on oral del dobesilato c´alcico son las siguientes: microangiopat´ıa; retinopat´ıa particularmente diab´etica; insuficiencia venosa cr´onica; varicosidad primaria; varicosidad del embarazo; u ´lcera de pierna; espasmo sural nocturno; edema de tobillo. En base a los datos disponibles en la actualidad, es aplicable como adyuvante en los siguientes casos: tromboflebitis externa; s´ındrome postromb´otico; edema; dermatosis por estasis; enfermedad de hemorroides. Seg´ un los datos de la documentaci´ on referente al modo de acci´on, los efectos del dobesilato c´alcico a trav´es de la regulaci´ on de las paredes capilares patol´ ogicas funcionan (permeabilidad incrementada y resistencia reducida). Inhibe la descomposici´on de las fibras de col´ ageno, reduce la hiperviscosidad tanto del plasma como de la sangre. Inhibe indirectamente el flujo linf´ atico y como consecuencia de ello, reduce el edema. El valor m´ aximo de concentraci´ on de la sangre puede alcanzarse 6 horas despu´es de la administraci´on oral de 500 mg de dobesilato c´alcico, que es aproximadamente tan elevada como 8 µg/ml. Puede experimentarse un per´ıodo de entre 3 y 10 horas. Despu´es de una administraci´ on de 24 horas, su concentraci´ on de sangre es de 3 µg/ml. Como promedio, medio per´ıodo de plasma corresponde a 5 horas. El dobesilato c´ alcico est´a conectado al p´eptido de plasma por su coeficiente de 20-25 %. No puede transferirse a trav´es de la barrera hemato-encef´ alica, ni siquiera a trav´es de la barrera de placenta. Puede detectarse en peque˜ nas cantidades en la leche materna. En las primeras 24 horas, aproximadamente el 50 % de la cantidad administrada oralmente es secretado con la orina y su secreci´on con las heces es muy similar a este valor. La mayor parte del compuesto es eliminada sin ser transformada. Independientemente del per´ıodo de tratamiento, el compuesto se tolera bien. Su toxicidad es muy un los datos de la documentaci´ on baja, el valor LD50 sometido a prueba con ratones es de 700 mg/kg. Seg´ conocidos hasta ahora, no existe ninguna interacci´ on medicinal. Seg´ un nuestros conocimientos, no se ha planteado todav´ıa la aplicaci´on del dobesilato c´alcico durante el embarazo -con excepci´on del tratamiento de varicosidad. El motivo probablemente es que el bolet´ın informativo acerca del producto oral formulado (Doxium, producido por ejemplo por OM Lab. Suiza) contiene los siguientes planteamientos, como: “No se recomienda durante los primeros tres meses de embarazo”. “En caso de embarazo, debe informarse al m´edico”. “El medicamento no atraviesa la barrera placentaria”. Durante el embarazo, pueden formarse varios cuadros cl´ınicos, uno de los cuales es el atraso embrionario. Significa que el desarrollo dentro del u ´tero se atrasa en comparaci´on con el coeficiente promedio de desarrollo en una fase determinada del embarazo. Seg´ un los datos estad´ısticos nacionales e internacionales, la frecuencia de atraso embrionario se encuentra dentro del 10-30 %. Esta amplia variaci´on se refiere al hecho de que la necesidad de detecci´on y condiciones instrumentales se ha planteado solamente en los u ´ ltimos 5-10 a˜ nos. Los beb´es que nacieron con un peso de 2500 g no pertenecen hoy d´ıa a reci´en nacidos atrasados sino a ni˜ nos prematuros, especialmente si el nacimiento se produjo antes de la semana 37 de embarazo. En el caso de los reci´en nacidos que nacen despu´es de este per´ıodo y cuyo peso al nacer se sit´ ua por encima de 2500 g, se establecen el diagn´ostico y el hecho del atraso solamente en los institutos donde un especialista neonat´ ologo presencia el nacimiento o cuando el reci´en nacido necesita una terapia intensiva. Por esta raz´ on, los datos estad´ısticos pueden resultar m´as favorables que el coeficiente 3

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de incidencia real. Existe un problema adicional que es que la complicaci´on de la enfermedad conduce a menudo a la necrosis intrauterina y adem´ as el coeficiente de mortalidad prenatal as´ı como el coeficiente de incidencia de otros trastornos son muy altos. Seg´ un los datos de la documentaci´ on publicados hasta ahora, el desarrollo de la enfermedad puede resultar de ciertos factores maternales de predisposici´ on, tales como fumar, alcoholismo, malnutrici´ on, enfermedades metab´ olicas y endocrinas, cr´ onicas del ri˜ no´n, h´ıgado, enfermedades del pulm´ on, toxemia grav´ıdica, pre-eclampsia. La placenta puede ser tambi´en el posible origen, por ejemplo de trastornos en el desarrollo del u ´tero, dificultades de inserci´ on de la placenta, su envejecimiento temprano o el embarazo gemelar discordante. Sin embargo, no se han examinado completamente estos factores, ya que aparte de trastornos cong´enitos del u ´tero y despu´es de un embarazo atrasado, puede desarrollarse aun un embarazo normal. Existen dos formas cl´asicas de atraso intrauterino: - el atraso se produce desde la etapa temprana del embarazo, llamada “atraso primario”, o

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- despu´es de un desarrollo inicial normal, en el segundo o tercer per´ıodo del embarazo, el desarrollo del embri´ on se atrasa o se detiene. Se trata del “atraso secundario”. El establecimiento del diagn´ostico se hizo posible mediante la difusi´ on de las t´ecnicas ultrasonogr´ aficas modernas.

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De acuerdo con la recomendaci´ on de la Asociaci´ on Europea (y H´ ungara) de Ultrasonidos, el estudio de los cinco par´ ametros siguientes es necesario y suficiente para decidir, llegado el caso, acerca del atraso embrionario: - di´ ametro del temporal embrionario, - circunferencia del cr´aneo embrionario, - circunferencia del t´ orax embrionario, - di´ ametro del t´ orax embrionario,

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- longitud del f´emur embrionario. Mediante la aplicaci´ on de la t´ecnica ultrasonogr´ afica del Doppler en Color, inclusive pueden realizarse tambi´en algunas mediciones circulatorias, que respaldan el establecimiento del diagn´ostico. Como resultado de estos datos, se hizo evidente en los u ´ ltimos a˜ nos que los valores del hemat´ ocrito de los embriones atrasados son elevados y que se consumieron las reservas de carbohidratos y l´ıpidos. En la placenta de los embriones atrasados se experimentaron la trombotizaci´on multifocal y la necrosis temprana, lo que condujo a la prematuridad de la placenta. Se realizaron esfuerzos desde los a˜ nos 1950 para el tratamiento del atraso embrionario. Se llevaron a cabo ensayos para incrementar el nivel de carbohidratos maternos o, paralelamente a ello, la administraci´on reducida de insulina, administraci´ on de Diaphyllin, para aumentar la circulaci´ on materna, la aplicaci´on de una c´ amara de vac´ıo colocada en la pared abdominal materna para reducir la presi´ on atmosf´erica, o la aplicaci´on de salicilato conteniendo medicamentos para reducir la viscosidad (o agregado) de la sangre materna. Entre estos u ´ltimos, la administraci´ on de salicilato de acetilo fue estudiada y publio la medicina a cada por Shen J. at al. (Br. J. Clin. Pharmacol. 35., 1993, N◦ 6.664-67), quien administr´ aquellas pacientes amenazadas por convulsiones de embarazo (pre-eclampsia) y un desarrollo embrionario atrasado. Se estableci´ o que en cada caso examinado, el salicilato de acetilo penetraba en el embri´ on y no existe ninguna diferencia significante entre las concentraciones de sangre materna y embrionaria. No se declar´o ning´ un efecto con respecto al atraso embrionario. La arteria uterina fue examinada, por el m´etodo ultrasonogr´ afico de Doppler en la muestra cl´ınica anteriormente pronosticada, por S. Campbell (Sexto Congreso Mundial de Ultrasonidos en Obstetricia y Ginecolog´ıa; Rotterdam, Oct. 27-31, 1996. Libro de o ning´ un resultado con respecto al atraso embrionario Extractos p. 256, art´ıculo n◦ 517). No se registr´ en el caso de la administraci´on profil´ actica de Aspirina. Esto se armoniza con el hecho -conocido por los expertos - de que ninguno de los tratamientos antes mencionados result´ o en el principio del incremento de peso del embri´ on atrasado, as´ı que no se difundi´ o la aplicaci´on de ninguno de ellos. Como resumen de lo anterior, se puede concluir que se conocen los factores de predisposici´ on de la enfermedad, se resuelve parcialmente el diagn´ ostico de la formaci´on, pero la eficacia de los m´etodos terap´euticos es muy escasa. Concentr´ andonos durante el trabajo de investigaci´ on sobre la curaci´on, nuestro objetivo era de elaborar un tratamiento m´edico, adecuado para: 4

ES 2 181 051 T3 - el tratamiento de un embri´ on atrasado, - la prevenci´on del embri´ on atrasado diagnosticado, 5

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- en caso de una discordancia (embarazo m´ ultiple con distinto ritmo de desarrollo), mejorar la condici´on del embri´ on atrasado. Durante los experimentos reconocimos de forma inesperada que el dobesilato c´ alcico es adecuado para al tratamiento antes mencionado aunque no pase por la barrera placentaria y no pueda detectarse directamente en el embri´on. Al contrario del tratamiento m´edico previo, esto es sorprendente, ya que los cient´ıficos est´an investigando aquellos productos que sean capaces de influir en el estado del embri´ on directamente por su presencia. Este reconocimiento es incluso sorprendente si se tienen en cuenta otras direcciones del trabajo de investigaci´ on, donde el incremento de la “propuesta” materna ha sido considerado como de primera importancia al llevar a cabo este concepto de administraci´ on posterior de carbohidrato o glucosa en el organismo de la embarazada. Sin embargo, estos intentos no dieron ning´ un resultado. En consecuencia, el objetivo de la invenci´ on es la utilizaci´on de une mol´ecula caracterizada por la estructura general I, donde

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- el significado de x es un i´ on met´ alico de valencia 1 ´o 2 adecuado desde el punto de vista terap´eutico, - el valor de n es 1 ´o 2,

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o la aplicaci´on de su metab´ olito para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el atraso embrionario y para tratar o prevenir la discordancia. La estructura qu´ımica de la mol´ecula viene representada en la figura I. En consecuencia, el componente activo anterior es adecuado para el tratamiento del atraso embrionario desarrollado en su fase temprana o para su prevenci´ on. Se comentaron previamente los factores de predisposici´ on, por lo tanto en el caso de su presencia anterior acumulada, el desarrollo de la enfermedad es m´as probable. Si en los embarazos anteriormente mencionados, el atraso ocurr´ıa solamente en un caso, no es correcto presumir el desarrollo de otro atraso. Sin embargo, despu´es de dos o m´as reci´en nacidos atrasados, en el caso de otro embarazo, el cuadro cl´ınico se desarrollar´ a de nuevo con toda probabilidad. De acuerdo con un probable mecanismo bajo la influencia del componente activo, se incrementa la alimentaci´on de sangre de la placenta en el borde materno y embrionario y, en consecuencia se intensifica la alimentaci´on nutritiva y de ox´ıgeno hacia el lado embrionario. En la zona vellosa de la placenta, la congesti´on sangu´ınea y la formaci´ on del microtrombo llegan a su fin. Aunque los vasos sangu´ıneos maternos y embrionarios no se mezclen, el flujo de volumen de la sangre y la presi´ on de la sangre hacia el embri´on se intensifican tambi´en debido al incremento del volumen de sangre materna y de la presi´ on de la sangre. Seg´ un nuestras experiencias en el caso de la discordancia, la administraci´ on del componente activo tiene un efecto favorable en el desarrollo de los gemelos B o C que est´an atrasados en el desarrollo anterior. De acuerdo con un mecanismo probable, el resultado positivo se debe a la mejora de la alimentaci´ on nutritiva y de ox´ıgeno en la placenta, lo que permite el desarrollo de los gemelos B o C. Este mecanismo no tiene conexi´on con el mecanismo de las indicaciones formales, no se pueden sacar conclusiones a partir de ´estas. Esto viene confirmado por el hecho de que despu´es de examinar a las pacientes enfermas de pre-eclampsia (acompa˜ nada de: edema materna, albuminuria y alta presi´ on sangu´ınea), los autores declararon que el dobesilato c´alcico no reduc´ıa la albuminuria materna ni la hipertensi´ on, y que adem´ as la transformaci´on de las plaquetas de la sangre era favorable. En el cuadro cl´ınico anterior (ver la gran cantidad de estudios), no se establec´ıa o consideraba el cambio en el atraso embrionario que era necesario actualmente (Lege Artis Medicine Abril 07, 1994, p´ aginas 902-910). Con el fin de confirmar la aplicaci´ on en la nueva zona de indicaci´ on, la prueba del dobesilato c´ alcico se realiz´ o con embarazadas divididas en tres grupos. En el caso de las pacientes que pertenec´ıan al primer grupo, se diagnostic´ o el atraso embrionario mediante el m´etodo anal´ıtico por ultrasonidos de acuerdo con las mediciones anteriormente mencionadas tales como el di´ ametro del temporal embrionario, la circunferencia del cr´aneo embrionario, la circunferencia del t´ orax embrionario, el di´ ametro del t´ orax embrionario, la longitud del f´emur embrionario y mediante los ex´ amenes cardiovasculares embrionarios, es decir: 5

ES 2 181 051 T3 - an´ alisis de la zona “por debajo del gr´ afico f´ onico” del flujo sangu´ıneo arterial de cord´ on umbilical y proporcionar el ´ındice de resistencia de la misma arteria; - medir las condiciones de la ramificaci´on aguas abajo de la aorta embrionaria; 5

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- an´ alisis de la zona “por debajo del gr´ afico f´ onico” del flujo sangu´ıneo de los medios cerebrales de la arteria embrionaria y proporcionar el ´ındice de resistencia de la misma arteria (estos an´ alisis fueron aplicados desde la semana 28 del embarazo). Las pacientes que pertenec´ıan al segundo grupo estaban embarazadas de gemelos discordantes y se concibi´o el diagn´ostico seg´ un los m´etodos anteriormente descritos. En el caso de las pacientes que pertenec´ıan al tercer grupo, pod´ıa esperarse un atraso embrionario debido a la presencia acumulada de los factores de predisposici´ on. En este grupo tuvieron lugar tanto embarazos normales como embarazos de gemelos. 1er grupo - atraso embrionario diagnosticado

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Seg´ un el diagn´ ostico obtenido despu´es de los an´ alisis anteriormente descritos, 144 pacientes pertenec´ıan a este grupo. Las pacientes recibieron 3x1 c´apsulas por d´ıa de Doxium (500 mg de dobesilato c´alcico por c´apsula). El per´ıodo m´ınimo de tratamiento era de dos semanas, el o´ptimo de 6-10 semanas.

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Los tratamientos empezaron en el 2◦ -3◦ tercio del per´ıodo de embarazo. Aparte del an´alisis embrionario anteriormente descrito y la determinaci´on de las condiciones cardiovasculares despu´es de la introducci´ on de la terapia, se midi´ o la cantidad de fluido amni´ otico siguiendo una frecuencia semanal y se determin´o tambi´en el grado de madurez de la placenta. Bas´ andonos en los par´ ametros anteriores si el grado de desarrollo embrionario y el valor del peso embrionario alcanzaba el valor caracter´ıstico de un tiempo de embarazo, empezamos el tratamiento de mantenimiento. La dosis de mantenimiento era de 2x1 c´apsulas por d´ıa de Doxium. Seg´ un nuestros resultados basados tanto en el tama˜ no embrionario como en el an´ alisis funcional (prueba del no-esfuerzo, par´ ametros cardiovasculares) el parto se hizo posible en aquellos casos donde, aparte del atraso, el estado funcional del embri´ on era la raz´ on para la finalizaci´ on del embarazo. El efecto del Doxium era el m´as expresado en algunos casos y result´ o en un peso de madurez o peso de reci´en nacido situado en el rango del 10-90 por ciento bueno para el parto hasta el t´ermino o casi hasta el t´ermino, si - el tratamiento empezaba antes de la semana de gestaci´on 32 a 34, y

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- el atraso embrionario no se asociaba a la enfermedad del organismo materno y/o atraso embrionario en el desarrollo y/o parto seco. 2do grupo - embarazo de dos embriones discordantes

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En este grupo se examinaron a 23 embarazadas. Se llevaron a cabo el diagn´ostico y control de las pacientes tal como se ha descrito para el 1er grupo. La dosis inicial era de 3x2 pastillas por d´ıa de Doxium (250 mg de dobesilato c´ alcico por c´apsula). La dosis de mantenimiento era de 2x2 pastillas por d´ıa de Doxium. Nuestros resultados fueron tan buenos como se ha descrito en el caso del 1er grupo. En ambos grupos, los reci´en nacidos - no eran hemoconcentrados;

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- el aumento de agregado de trombocitos no era caracter´ıstico; - la viscosidad de la sangre era normal;

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- la saturaci´ on del ox´ıgeno era fisiol´ogica; - el metabolismo de carbohidratos, l´ıpidos y p´eptidos no necesitaba ninguna correcci´ on en los casos donde el tratamiento duraba solamente 8-10 semanas. 6

ES 2 181 051 T3 3er grupo - atraso embrionario diagnosticado

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Para este examen se seleccionaron a 93 pacientes en cuyos casos se encontr´o la presencia acumulada de factores de predisposici´ on. Se realiz´ o el control de las pacientes tal como se ha descrito para el 1er grupo. La administraci´on de Doxium (2x2 pastillas por d´ıa de Doxium, lo mismo que lo anteriormente escrito para la dosis de mantenimiento) empez´o en la semana 14 del embarazo y se dej´ o 2 semanas antes de la finalizaci´on del embarazo. Seg´ un nuestra experiencia, no se encontr´ o atraso embrionario en el c´ırculo sometido a examen.

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Como resumen de nuestros resultados - el dobesilato c´alcico es aplicable de manera eficaz al tratamiento o la prevenci´on de las enfermedades anteriormente mencionadas; 15

- en base al grupo tratado, no se dio a conocer ninguna contraindicaci´ on de la enfermedad; - no se experiment´o ninguna interacci´ on del medicamento en los casos de las pacientes tratadas.

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Si el per´ıodo de administraci´ on no es superior a 2 semanas, la dosis m´ınima recomendada por d´ıa de dobesilato c´alcico es de 500 mg y la m´axima es de 3000 mg. Ventajas de la soluci´ on seg´ un la invenci´ on

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- se recomienda la aplicaci´on de un componente activo a una nueva zona de indicaci´ on, cuya utilizaci´on en el ser humano haya sido sometida a prueba durante m´ as de 20 a˜ nos; - los productos formulados no tienen o tienen muy pocos efectos secundarios; - el componente activo no puede atravesar la placenta, no carga el organismo del embri´ on;

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- da buenos resultados terap´euticos en aquellos campos donde hasta ahora el tratamiento ten´ıa solamente un ´exito limitado; - durante el 2do o 3er tercio del embarazo, basta con empezar la administraci´ on de la medicina aunque sea s´ olo para prevenci´ on.

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ES 2 181 051 T3 REIVINDICACIONES 1. Utilizaci´on de la mol´ecula de estructura general I, 5

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caracterizada porque x es un i´ on met´ alico monovalente o divalente y n es 1 o´ 2, o los metabolitos de los mismos para la fabricaci´on de una medicina para la prevenci´ on o el tratamiento del atraso embrionario. 25

2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1 para la prevenci´ on del atraso embrionario. 3. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1 para el tratamiento del atraso embrionario.

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4. Utilizaci´on de la mol´ecula de la estructura general I

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caracterizada porque x es un i´ on met´ alico monovalente o divalente y n es 1 o´ 2, o los metabolitos de los mismos para la fabricaci´on de una medicina para la prevenci´ on o el tratamiento de la discordancia. 50

5. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 4 para la prevenci´ on de la discordancia.

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ES 2 181 051 T3 6. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 4 para el tratamiento de la discordancia. 7. Utilizaci´on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque x es Ca2+ y n es 2. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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