k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 186 668 kInt. Cl. : A61K 31/135

11 N´ umero de publicaci´on: 7

51

˜ ESPANA

A61K 47/10 A61P 31/00

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 92810372.0 kFecha de presentaci´on: 18.05.1992 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 515 310 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 25.11.1992

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Composici´ on t´ opica de terbinafina.

k

30 Prioridad: 20.05.1991 GB 9110884

29.05.1991 GB 9111477

Lichtstrasse 35 4056 Basel, CH

k

72 Inventor/es: Richter, Friedrich y

k

74 Agente: D´ avila Baz, Angel

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.05.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.05.2003

ES 2 186 668 T3

k

73 Titular/es: Novartis AG

Aviso:

k

Steiger, Michel

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 186 668 T3 DESCRIPCION Composici´ on t´ opica de terbinafina. 5

10

La presente invenci´on se refiere a composiciones farmac´euticas t´opicas, tales como soluciones, geles, geles fluidos, geles en emulsi´on y lociones, que contienen un compuesto de alilamina como el agente farmacol´ ogicamente activo. La presente invenci´on proporciona una composici´ on farmac´eutica t´ opica, que comprende como el ingrediente activo un compuesto de f´ ormula I

15

20

25

un agente solubilizante no i´ onico, agua y un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, en donde la composici´ on no contiene tensioactivo ani´ onico. Tales composiciones pueden ser, por ejemplo, soluciones no grasas, geles en emulsi´on o lociones, siendo todos l´ıquidos o viscosos.

30

En otro aspecto, la presente invenci´ on proporciona un procedimiento para la preparaci´ on de una composici´on farmac´eutica t´opica, que comprende la elaboraci´on de un compuesto de f´ ormula I previa junto con un agente solubilizante no i´ onico, agua y un alcohol de 1 a 4 a´tomos de carbono, y a˜ nadir excipientes adicionales seg´ un sea apropiado, en donde la composici´ on no contiene tensioactivo ani´onico. 35

Ejemplos de soluciones t´opicas contempladas bajo la presente invenci´on son soluciones de por s´ı o son l´ıquidos en aerosol, geles o geles fluidos. 40

El agua est´ a presente preferiblemente en las composiciones de acuerdo con la invenci´ on, por ejemplo en concentraciones en peso de, por ejemplo, 50 a 85 %.

45

El compuesto de f´ ormula I puede estar, por ejemplo, en forma de base libre o en forma de sal de adici´on de a´cido. Una forma de sal de adici´ on de a´cido puede prepararse a partir de la forma de base libre de manera convencional y viceversa. Ejemplos de formas de sal de adici´ on de a´cido adecuadas son el hidrocloruro, el lactato y el ascorbato.

50

55

60

El compuesto de f´ ormula I se conoce, por ejemplo, de BE-PS-853976 y EP-A-24587. Pertenece a la clase de antimic´oticos de alilamina. Tiene el nombre gen´erico terbinafina y est´ a disponible comercialmente bajo el nombre comercial LAMISIL. Aunque la terbinafina es altamente activa tanto con aplicaci´on t´ opica como oral, se ha encontrado que la u ´nica formulaci´ on t´ opica para uso extendido, una crema en la que el f´ armaco se mantiene disuelto en la fase org´anica, s´ olo cumple parcialmente las necesidades de los pacientes, ya que s´ olo es una formulaci´ on conveniente para estados de enfermedad y tipos de piel seleccionados. Una formulaci´on t´ opica en la forma de una composici´ on de acuerdo con la invenci´ on es altamente deseable ya que ofrece varias ventajas. Por ejemplo, en las propiedades de aplicaci´ on, en comparaci´on con formulaciones cl´asicas tales como cremas, por ejemplo - liberaci´ on m´ as r´apida y m´ as completa del f´ armaco desde el veh´ıculo hasta la piel y por lo tanto mayor eficacia; - ausencia de graseza y falta de residuos durante la aplicaci´on y por lo tanto comodidad incrementada para la aplicaci´on sobre piel con pelo; - capacidad de extensi´ on mejorada sobre la piel y as´ı mayor comodidad para la aplicaci´ on sobre partes de piel m´ as grandes; y 2

ES 2 186 668 T3 - efecto de enfriamiento sobre la piel y por lo tanto mayor comodidad para la aplicaci´ on sobre piel seborreica.

5

10

15

20

25

30

La preparaci´ on de composiciones t´opicas que ofrecen las propiedades mejoradas mencionadas previamente, sin embargo, es dif´ıcil con el compuesto de f´ ormula I debido a la baja solubilidad del f´armaco en sistemas acuosos, la tendencia del compuesto, cuando se usa en forma de sal de adici´ on de a´cido o como un gel o una loci´ on de emulsi´ on basada en aceite, a separarse del medio como la base libre, como got´ıculas o incluso en forma cristalina, ya que se ha encontrado que la base libre es menos soluble en agua que las sales de adici´on de a´cido correspondientes y debido a la tendencia del f´ armaco a interactuar con excipientes ani´onicos. Usar la forma de sal de adici´ on de a´cido es deseable y tambi´en la modalidad preferida de esta invenci´on, debido a que la solubilidad del f´armaco en sistemas acuosos puede mejorarse. Sin embargo, la separaci´ on de la base libre del equilibrio presente en composiciones de acuerdo con la presente invenci´on presenta un problema serio con respecto a la reproducibilidad del efecto farmacol´ ogico y a la estabilidad durante la vida de almacenamiento de tal producto. Las dificultades previas se exacerban cuando se intentan preparar formulaciones en una fase, tales como geles fluidos y geles que contienen el compuesto de f´ormula I en forma de base libre o de sal en la misma fase en combinaci´on con los espesantes Carbomer cl´asicos (derivados de poli(´acido acr´ılico)) que son un excipiente t´ıpico para geles. Se ha observado que existe una interacci´ on de los componentes, dando como resultado un complejo insoluble o la cristalizaci´on de la base. As´ı, existe una necesidad de formas t´ opicas mejoradas, por ejemplo geles fluidos y geles. Seg´ un se esboza previamente, este problema, de acuerdo con un aspecto de esta invenci´ on, puede evitarse formulando un sistema en emulsi´ on en el que la base libre est´a disuelta en la fase aceitosa. Sin embargo, esos sistemas pueden no ser adecuados para ciertas clases de tipo de piel y estado de enfermedad ya que en muchas situaciones se prefiere una formulaci´on sustancialmente libre de materiales grasos tales como ´acidos grasos, ´esteres de a´cido graso y alcoholes grasos tales como, por ejemplo, estearatos o palmitatos de polietileno, estearatos o palmitatos de cetilo o alcoholes estear´ılico o cet´ılico. Una soluci´ on transparente tambi´en es altamente deseable como una formulaci´on t´ opica mejorada. As´ı, existe adem´as una necesidad de formas mejoradas tales que se basen en agua y no contengan aceites o grasas y en las que la base libre presente en equilibrio permanezca en soluci´on.

35

Se ha encontrado ahora que la separaci´ on de la base libre en soluciones basadas en agua puede evitarse, por ejemplo, para las soluciones t´ opicas, mediante la adici´on de agentes solubilizantes adecuados en las formulaciones, que sean no i´ onicos, por ejemplo no hay tensioactivo ani´ onico presente. Estos agentes deben ser preferiblemente tensioactivos que son solubles en agua o miscibles con agua y compatibles con la sustancia farmacol´ ogica y cualesquiera excipientes adicionales presentes en la formulaci´on, y deben ser bien tolerados sobre la piel.

40

Adem´as, una caracter´ıstica deseable de los solubilizantes contemplados es un efecto mejorador de la penetraci´ on para la sustancia farmacol´ ogica sin provocar irritaci´on a la piel. Ejemplos de agentes solubilizantes adecuados para las soluciones t´opicas son:

45

50

a) productos de reacci´ on de un aceite de ricino natural o hidrogenado y o´xido de etileno. Tales productos pueden obtenerse de manera conocida, por ejemplo, mediante la reacci´ on de un aceite de ricino natural o hidrogenado con o´xido de etileno, por ejemplo en una relaci´ on molar de 1:35 a 1:60, con la retirada o´ptima del componente de polietilenglicol del producto, por ejemplo de acuerdo con los m´etodos descritos en DOS 1.182.388 y 1.518.819. Especialmente adecuados son los diversos agentes superficiactivos disponibles bajo el nombre comercial Cremophor. Particularmente adecuados son los productos: - Cremophor RH 40 que tiene un ´ındice de saponificaci´ on de aproximadamente 50-60, un ´ındice de acidez < 1, un ´ındice de yodo < 1, un contenido de agua (Fischer) < 2 %, un np 60 de aproximadamente 1,453-1,457 y un HLB de aproximadamente 14-16;

55

60

- Cremophor RH 50 que tiene un ´ındice de saponificaci´ on de aproximadamente 40-50, un ´ındice de acidez < 1, un ´ındice de yodo < 1, un contenido de agua (Fischer) 4,5-5,5 %, un np 25 de aproximadamente 1,453-1,457 y un HLB de aproximadamente 15-17; y - Cremophor EL que tiene un peso molecular (mediante osmometr´ıa con vapor de agua) de aproximadamente 1630, un ´ındice de saponificaci´ on de aproximadamente 65-70, un ´ındice de acidez de aproximadamente 2, un ´ındice de yodo de aproximadamente 28-32 y un np 25 de aproximadamente 1,471. 3

ES 2 186 668 T3

5

10

15

20

25

30

Tambi´en son adecuados para usar en esta categor´ıa los diversos agentes superficiactivos disponibles bajo el nombre comercial Nikkol, por ejemplo Nikkol HCO-60. Nikkol HCO-60 es un producto de reacci´ on de aceite de ricino hidrogenado y o´xido de etileno que exhibe las siguientes caracter´ısticas: un ´ındice de acidez de 0,3; un ´ındice de saponificaci´ on de 47,4; un valor de on = hidroxi de 42,5; un pH (5 %) de 4,6; color APHA = 40; p.f. = 36,0◦C; punto de congelaci´ 32,4◦C; contenido de H2 O (%, KF) = 0,03; b) ´esteres de a´cido graso de polioxietilensorbit´an o polisorbatos, por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Tween (Fiedler 2, p. 1.300-1304) y Armotan (Fiedler 1, p. 172) incluyendo los productos Tween Tween Tween Tween Tween Tween Tween Tween Tween

20 40 60 65 80 85 21 61 81

[monolaurato de polioxietilen(20)sorbit´ an]; [monopalmitato de polioxietilen(20)sorbit´an]; [monoestearato de polioxietilen(20)sorbit´ an]; [triestearato de polioxietilen(20)sorbit´ an]; [monooleato de polioxietilen(20)sorbit´ an]; [trioleato de polioxietilen(20)sorbit´ an]; [monolaurato de polioxietilen(4)sorbit´ an]; [monoestearato de polioxietilen(4)sorbit´an]; y [monooleato de polioxietilen(4)sorbit´ an];

c) ´esteres de ´acido graso de polioxietileno, por ejemplo ´esteres de ´acido polioxietileneste´ arico del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Myrj (Fiedler 2, p. 834-835) as´ı como ´esteres de ´acido graso de polioxietileno conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Cetiol HE (Fiedler 1, p. 283-284); d) copol´ımeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Pluronic y Emkalyx (Fiedler 2, p. 956-958); e) ´eteres de alcohol graso de polioxietileno, por ejemplo ´eter estear´ılico, ´eter ole´ılico o ´eter cet´ılico de polioxietileno, por ejemplo del tipo conocido bajo el nombre comercial Brij (Fiedler 1, p. 222-224), por ejemplo Brij 78 y 96, y Cetomacrogol 1000 (Fiedler 1, p. 284).

35

40

45

50

55

Agentes solubilizantes preferidos son aqu´ellos bajo a), b), c) y e), particularmente Cetomacrogol 1000R, Cremophor RH40R y Tween 20R. Se prefiere especialmente Cetomacrogol 1000R. El compuesto de f´ormula I y el agente solubilizante est´an presentes preferiblemente en la composici´on de soluci´on t´ opica en la proporci´ on de 1:0,5 a 1:15, preferiblemente de 1:1 a 1:10 sobre una base en p/p. El compuesto de f´ ormula I constituye preferiblemente de 0,1 % a 5 %, preferiblemente de 0,5 % a 2 % de la composici´on total sobre una base en peso. En su forma m´ as simple, las soluciones t´opicas de esta invenci´on s´olo comprenden la sustancia de f´ armaco, el solubilizante y el disolvente alcan´ olico inferior. El disolvente alcan´ olico se mezcla preferiblemente con agua cuando se usa en una composici´ on de acuerdo con la invenci´ on. Disolventes alcan´ olicos inferiores de acuerdo con la invenci´ on son alcoholes de 1 a 4 ´atomos de carbono fisiol´ogicamente aceptables, por ejemplo isopropanol, o preferiblemente etanol. La concentraci´ on en peso del alcanol en la composici´ on puede variar, por ejemplo, de 5 % a 90 %, por ejemplo de 5 % a 35 %. Una concentraci´ on t´ıpica es de 25 % a 45 % para una composici´on fluida, por ejemplo de 25 a 35 %, y para una composici´ on viscosa, por ejemplo un gel, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 %, por ejemplo 10 %. Las soluciones pueden cargarse en botellas de vidrio convencionales con un dispositivo de goteo o en dispositivos m´ as elaborados, por ejemplo botellas de pl´astico o botellas de pl´astico con un dispositivo de pulverizaci´ on. Debido a la aplicaci´ on m´ as f´ acil, puede ser deseable una soluci´on espesada, por ejemplo un gel fluido o un gel transparente. Esto puede alcanzarse a˜ nadiendo espesantes convencionales a las soluciones descritas previamente. Componentes adecuados incluyen, por ejemplo:

60

- resinas de poli(acrilato de metilo), por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Eudispert (Fiedler 1, p. 485-486);

4

ES 2 186 668 T3 - derivados de celulosa incluyendo, por ejemplo, etil-, propil-, metil- e hidroxipropilmetil-celulosas;

5

- resinas polivin´ılicas, por ejemplo, incluyendo poli(alcoholes vin´ılicos) y polivinilpirrolidonas, as´ı como otros materiales pol´ımeros incluyendo gelatina, alginatos, pectinas, goma de tragacanto, goma ar´ abiga y goma de xantano; - materiales tales como gel de s´ılice, bentonita y silicato de magnesio-aluminio.

10

Estos componentes, cuando est´ an presentes, est´an presentes adecuadamente en una cantidad de hasta 20 %, m´as preferiblemente hasta 10 %, basado en el peso total de la composici´on. Lo m´ as adecuadamente, est´an presentes en una cantidad de 0,5 % a 15 %, por ejemplo de 1,0 % a 3,0 %, basado en el peso total de la composici´on.

15

Las preparaciones de soluci´ on t´ opica de la invenci´on pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende disolver el compuesto de f´ ormula I en forma de base libre o en forma de sal de adici´ on de a´cido junto con el solubilizante en un veh´ıculo apropiado y a˜ nadir excipientes adicionales seg´ un sea apropiado. Si se desea una soluci´ on espesada o un gel, el espesante se a˜ nade de manera convencional al sistema. El procedimiento de la invenci´on puede efectuarse de manera convencional.

20

25

30

35

40

45

De acuerdo con un aspecto adicional de la invenci´ on, se proporcionan geles en emulsi´ on y lociones estables. Cuando se requiere un gel en emulsi´on o una loci´ on basados en un espesante de carb´ omero para administrar el compuesto de f´ ormula I a la piel, los problemas asociados con la interacci´ on de la base libre con el pol´ımero ani´ onico son en principio los mismos que con las soluciones acuosas previas. Se ha encontrado ahora que estas interacciones pueden evitarse y pueden obtenerse geles en emulsi´on y lociones estables cuando se a˜ nade una fase aceitosa, tal como miristato de isopropilo, al compuesto de f´ ormula I, preferiblemente en forma de base libre, y el carb´ omero. Esto da como resultado geles en emulsi´on y lociones estables que tienen todas las propiedades beneficiosas de un gel y evitan la interacci´ on del f´ armaco con el carb´ omero. En geles en emulsi´on y lociones de acuerdo con la invenci´on, el compuesto de f´ ormula I y una fase aceitosa est´an presentes en los geles en emulsi´on y las lociones en la proporci´on de 1:5 a 1:40, preferiblemente de 1:7 a 1:20 sobre una base p/p. La fase aceitosa es preferiblemente miristato de isopropilo. Est´ a preferiblemente presente en una concentraci´on en peso de 10 %. El compuesto de f´ ormula I constituye preferiblemente de 0,1 % a 5 %, preferiblemente de 0,5 % a 3 % de la composici´on total sobre una base en peso. Preferiblemente, la cantidad de alcanol inferior, agua y fase aceitosa, si est´ a presente, es de aproximadamente 83 a aproximadamente 96 % en peso de la composici´ on. Excipientes adicionales convencionales son en particular espesantes tales como carb´omeros (derivados de poli(´acido acr´ılico)) como los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Carbopol (Fiedler 1, p. 206-207), por ejemplo, Carbopol 934 P o Carbopol 1342. Excipientes adicionales son, por ejemplo, emulsionantes tales como monolaurato de sorbit´an (Span 20R ) y polisorbato 20 (Tween 20R ); sin embargo, se ha observado que con el compuesto de f´ormula I los carb´ omeros utilizan la emulsi´on hasta el punto de que s´ olo es necesario poco o ning´ un emulgente para alcanzar geles en emulsi´ on y lociones estables, particularmente cuando el carb´ omero es Carbopol 1342. Los geles en emulsi´on y las lociones resultantes poseen propiedades cosm´eticas mejoradas, tales como una extensi´on facilitada sobre la piel y ausencia de engrasamiento; en vista de la cantidad reducida o la ausencia de emulsionantes convencionales, tambi´en poseen propiedades farmacol´ogicas mejoradas, en particular mejor tolerancia cuando se aplican a piel infectada e incluso inflamada. Una ventaja adicional de la presente invenci´ on es que la apariencia y la consistencia de la formulaci´on final puede regularse libremente variando la proporci´ on de agente espesante (carb´ omero) en la formulaci´ on.

50

Los geles en emulsi´on y las lociones de la invenci´on pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende disolver un compuesto de f´ ormula I en forma de base libre o en forma de sal de adici´ on de ´acido y excipientes adicionales seg´ un sea apropiado, por ejemplo en una fase aceitosa apropiada tal como miristato de isopropilo. 55

60

La fase aceitosa puede emulsificarse con una fase acuosa apropiada y a continuaci´on incorporarse a un concentrado de gel preparado previamente que contiene el carb´omero y excipientes adicionales seg´ un sea apropiado. Este modo de fabricaci´ on evita la interacci´on entre el compuesto de f´ ormula I y el carb´omero durante el procedimiento. Preferiblemente, el carb´omero se neutraliza antes de mezclarse con la fase aceitosa.

5

ES 2 186 668 T3 Las formulaciones pueden contener ingredientes adicionales, por ejemplo - agentes complejantes, por ejemplo tetraacetato de etilendiamina (sal dis´ odica); 5

- sabores; - colorantes.

10

15

20

25

30

Las composiciones de acuerdo con la presente invenci´ on tambi´en pueden contener aditivos convencionales para ajustar el valor del pH hasta un valor aceptable para el tratamiento de la piel. Esto puede alcanzarse a˜ nadiendo una base o un a´cido farmac´euticamente aceptable y ajustando el valor del pH o a˜ nadiendo un sistema tamponador farmac´euticamente aceptable a la composici´on. Adicionalmente, las composiciones pueden contener agentes conservantes y/o antioxidantes, por ejemplo una cantidad de 0,05 a 1 % en peso del peso total de la composici´on, por ejemplo palmitato de ascorbilo, pirosulfito s´ odico, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), tocoferoles, por ejemplo α-tocoferol (vitamina E), alcohol benc´ılico y p-hidroxibenzoatos de propilo o metilo. Las composiciones de la invenci´on son u ´ tiles para las mismas indicaciones que son conocidas para otras composiciones t´opicas, por ejemplo infecciones f´ ungicas, y en las mismas dosificaciones, por ejemplo seg´ un se confirma mediante experimentos cl´ınicos est´andar. Se alcanzan dosificaciones eficaces t´ıpicas cuando la concentraci´on del agente activo en el tejido cut´ aneo tratado est´ a entre 10 y 10.000 ng por cent´ımetro cuadrado. Concentraciones en tejido cut´ aneo preferidas est´an entre 500 y 2000 ng por cent´ımetro cuadrado, por ejemplo 1000 ng por cent´ımetro cuadrado, por ejemplo seg´ un se indica en pruebas farmacol´ ogicas est´andar. Sin embargo, dosificaciones superiores e inferiores pueden ser eficaces y pueden determinarse mediante pruebas est´ andar. Por ejemplo, las concentraciones eficaces en la piel tratada pueden alcanzarse cuando se aplica, por ejemplo, el compuesto de f´ ormula I en la forma de, por ejemplo, una composici´ on al 1 % de acuerdo con la invenci´ on sobre el a´rea infectada, por ejemplo 5 mg de agente activo por d´ıa a un a´rea de piel de aproximadamente 100 cent´ımetros cuadrados. Los siguientes Ejemplos ilustran la invenci´on. Todas las temperaturas son en grados cent´ıgrados (t.a.= temperatura ambiente): Ejemplo 1 Soluci´ on t´ opica 1 % (aerosol 1 %)

35

Ingrediente

40

45

Cantidad (g/100 g)

Compuesto I en forma de hidrocloruro Polietoxi-20-cetilestearil-´eter (por ejemplo Cetomacrogol 1000) Propilenglicol

2,0 5,0

Etanol 94 % p/p Agua desmineralizada

25,0 67,0

50

55

(Ver Ejemplo 2 en la p´ agina siguiente)

60

6

1,0

ES 2 186 668 T3 Ejemplo 2 Gel 1 % Ingrediente

5

Compuesto I en forma de hidrocloruro Dihidrato de edetato dis´ odico (por ejemplo, Komplexon III) Polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20) Pirosulfito s´odico Propilenglicol Hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel HF) Etanol 94 % p/p Agua desmineralizada

10

15

20

Cantidad (g/100 g) 1,00 0,02 2,0 0,02 0,70 1,50 35,00 59,76

Ejemplo 3 Gel fluido 1 % Ingrediente

Cantidad (g/100 g)

Compuesto I en forma de hidrocloruro Dihidrato de edetato dis´ odico (por ejemplo, Komplexon III) Pirosulfito s´odico Polietoxi-40-(aceite de ricino hidrogenado) (por ejemplo, Cremophor RH40) Hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel GF) Etanol 94 % p/p Agua desmineralizada

1,00

25

30

35

40

0,02 0,02 1,00

2,00 35,00 60,96

Ejemplo 4 Gel en emulsi´ on 1 % Ingrediente

Cantidad (g/100 g)

Compuesto I en forma de base libre Butilhidroxitolueno Pastillas de hidr´ oxido s´ odico Alcohol benc´ılico Carb´ omero 934 (por ejemplo, Carbopol 934 P) Monolaurato de sorbit´ an (por ejemplo, Span 20) Polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20) Etanol 94 % p/p Miristato de isopropilo Agua desmineralizada

1,00 0,02 0,10 1,00

45

50

A) C) I) D) G) E)

55

F)

60

H) B)

7

1,00 1,00 5,00 10,00 10,00 70,88

ES 2 186 668 T3 Se obtiene un gel en emulsi´ on farmac´euticamente aceptable a partir de los ingredientes previos, cuando el procedimiento de preparaci´on se lleva a cabo en las siguientes etapas:

5

I. A, B, C, D, E y F se mezclan junto con calentamiento suave hasta que todas las part´ıculas s´olidas se disuelven; II. en un recipiente o procesador apropiado que contiene un agitador y un homogeneizador, aproximadamente la mitad del agua se calienta hasta 60-70◦C;

10

III. I se a˜ nade lentamente a II mientras se agita y se homogeneiza hasta que se obtiene una emulsi´on homog´enea con un tama˜ no de got´ıcula apropiado. La emulsi´ on concentrada se enfr´ıa a continuaci´on hasta t.a.; IV. en un recipiente separado se prepara un gel de carb´ omero b´ asico dispersando carb´ omero en H y la segunda mitad del agua y neutralizando con I;

15

V. la emulsi´on b´ asica III se a˜ nade al gel b´ asico y el total se agita a t.a. hasta que se obtiene un gel en emulsi´ on homog´eneo. Ejemplo 5

20

25

30

Gel en emulsi´ on 1 %

A) C) I) D) G) E)

35

F) H) B)

40

Ingrediente

Cantidad (g/100 g)

Compuesto I en forma de base libre Butilhidroxitolueno Pastillas de hidr´ oxido s´ odico Alcohol benc´ılico Carb´ omero 934 (por ejemplo, Carbopol 934 P) Monolaurato de sorbit´ an (por ejemplo, Span 20) Polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20) Etanol 94 % p/p Miristato de isopropilo Agua desmineralizada

1,00 0,02 0,10 0,50 1,00 1,00 5,00 10,00 10,00 71,33

Se obtiene un gel en emulsi´ on farmac´euticamente aceptable a partir de los ingredientes previos, cuando el procedimiento de preparaci´on se lleva a cabo en las siguientes etapas: 45

I. A, B, C, D, E y F se mezclan junto con calentamiento suave hasta que todas las part´ıculas s´olidas se disuelven; 50

II. en un recipiente o procesador apropiado que contiene un agitador y un homogeneizador, aproximadamente la mitad del agua se calienta hasta 60-70◦C; III. I se a˜ nade lentamente a II mientras se agita y se homogeneiza hasta que se obtiene una emulsi´on homog´enea con un tama˜ no de got´ıcula apropiado. La emulsi´ on concentrada se enfr´ıa a continuaci´on hasta t.a.;

55

IV. en un recipiente separado, se prepara un gel de carb´omero b´ asico dispersando carb´ omero en H y la segunda mitad del agua y neutralizando con I; 60

V. la emulsi´on b´ asica III se a˜ nade al gel b´ asico y el total se agita a t.a. hasta que se obtiene un gel en emulsi´ on homog´eneo.

8

ES 2 186 668 T3 Ejemplo 6 Loci´ on 1 % 5

10

15

20

Ingrediente

Cantidad (g/100 g)

A) C) D) G) F)

Compuesto I en forma de base libre p-hidroxibenzoato de propilo p-hidroxibenzoato de metilo Soluci´ on de amon´ıaco al 25 % p/p Carb´ omero (por ejemplo, Carbopol 1342) B) Miristato de isopropilo H) Etanol al 94 % p/p Agua desmineralizada

1,00 0,03 0,10 0,36 0,60 5,00 10,00 82,91

Se obtiene una loci´ on farmac´euticamente aceptable a partir de los ingredientes previos, cuando el procedimiento de preparaci´ on se lleva a cabo en las siguientes etapas: I. A se disuelve en B a t.a.;

25

30

II. en un procesador apropiado que contiene un agitador y un homogeneizador eficaz, C y D se disuelven on hasta de aproximadamente en E mientras se calienta hasta 90◦C. La soluci´on se enfr´ıa a continuaci´ 30 a 40◦ C; III. F se dispersa en II. La dispersi´on homog´enea se neutraliza a continuaci´on con G, dando como resultado una soluci´ on espesada opalescente; IV. la soluci´on org´ anica I se emulsifica a continuaci´on como la soluci´on espesada III agitando y homogeneizando hasta que se obtiene una loci´ on con un tama˜ no de got´ıcula apropiado (de 2 a 20 µm);

35

V. finalmente, H se a˜ nade a IV y el total se agita hasta que se obtiene el producto final.

40

45

50

55

60

9

ES 2 186 668 T3 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica t´ opica que comprende como el agente activo un compuesto de f´ormula I 5

10

15

20

un agente solubilizante no i´ onico, agua y un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, composici´ on que no contiene tensioactivo ani´ onico, procedimiento que comprende elaborar el compuesto de f´ ormula I junto con el agente solubilizante no i´ onico, el agua y el alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono y a˜ nadir excipientes adicionales seg´ un sea apropiado. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que la composici´on farmac´eutica t´ opica contiene adem´as de 50 a 85 % en peso de agua.

25

3. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´ on precedente, en el que la composici´on farmac´eutica t´ opica contiene adem´as de 5 a 35 % en peso del alcanol. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 3, en el que el alcanol es etanol.

30

5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´ on precedente, en el que la composici´on es una soluci´ on, una loci´ on, un gel o un gel fluido. 6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´ on precedente, en el que el agente solubilizante es un ´eter de alcohol graso de polioxietileno.

35

40

7. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´ on precedente, en el que la relaci´on entre el compuesto de f´ ormula I y el agente solubilizante es de 1:0,5 a 1:15. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el agente activo es el compuesto de f´ ormula I seg´ un se define en la reivindicaci´on 1, en forma de base libre o en forma de sal de adici´ on de ´acido, junto con una fase aceitosa y excipientes adicionales seg´ un sea apropiado. 9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de la las reivindicaciones 1 a 8, en el que la composici´ on farmac´eutica t´ opica contiene adem´as miristato de isopropilo como una fase aceitosa.

45

50

55

60

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 9 o la reivindicaci´on 10, en el que la relaci´on entre el compuesto de f´ ormula I y la fase aceitosa es de 1:5 a 1:40 sobre una base en p/p. 11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´ on precedente, en el que el compuesto de f´ ormula I est´ a presente en de 0,1 % a 5 % del peso total de la composici´on sobre una base en p/p. 12. Un procedimiento para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica t´ opica en la forma de un gel en emulsi´on o una loci´ on, que comprende como el agente activo un compuesto de f´ ormula I de acuerdo con la reivindicaci´on 1, una fase aceitosa, un alcanol de 1 a 4 a´tomos de carbono, agua y un espesante de carb´omero, procedimiento que comprende disolver el compuesto de f´ormula I en una fase aceitosa y subsiguientemente mezclar con un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, agua y un espesante de carb´ omero. 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 12, en el que la fase aceitosa es miristato de isopropilo. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 12 o la reivindicaci´ on 13, en el que el compuesto de f´ ormula I y la fase aceitosa est´an presentes en una proporci´ on de 1:5 a 1:40 sobre una base en p/p. 10

ES 2 186 668 T3

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 12, la reivindicaci´ on 13 o la reivindicaci´ on 14, en el que el compuesto de f´ormula I est´ a presente en una cantidad de 0,1 % a 5 % sobre una base en peso. 5

16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que la cantidad de alcanol, agua y fase aceitosa es de 83 % a 96 % en peso de la composici´ on. 17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que el alcanol es etanol.

10

18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el compuesto de f´ ormula I est´ a en forma de base libre.

15

19. Una composici´ on farmac´eutica t´ opica que comprende como el agente activo un compuesto de f´ ormula I

20

25

un agente solubilizante no i´ onico, agua y un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, composici´ on que no contiene tensioactivo ani´ onico. 30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

11