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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 105 974 kN´umero de solicitud: 9501651 kInt. Cl. : A61K 9/127

11 N´ umero de publicaci´on:

SOLICITUD DE PATENTE

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71 Solicitante/s: Laboratorio de Aplicaciones

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72 Inventor/es: Font Salgado, Javier;

22 Fecha de presentaci´ on: 11.08.95

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Farmacodin´ amicas, S.A. Grassot, 16 08025 Barcelona, ES

43 Fecha de publicaci´ on de la solicitud: 16.10.97

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Font Marfa, Jaime y Tarre P´ erez, Mar´ıa Teresa

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43 Fecha de publicaci´ on del folleto de la solicitud:

16.10.97

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74 Agente: G´ omez-Acebo Pombo, J. Miguel

k kResumen:

54 T´ıtulo: Composici´ on liposomal para la hidrataci´ on intensiva de la piel. 57

Composici´on liposomal para la hidrataci´ on intensiva de la piel, compuesto por una suspensi´on de liposomas de un tama˜ no de 75 a 300 nm que encapsulan cada uno de los principios activos: agua, urea, glicoceramidas y ´acido γ-linol´enico. La composici´on comprende:

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Contenido en principios activos 5,0-30,0% 0,250-1,500%

-Urea liposomada: -Glicoceramidas liposomadas: 2,0-20,0% 0,005-0,050% -Aceite de borraja liposomado: 2,0-20,0% 0,005-0,050% (aprox. 0,0010,01% en ´acido linoleico). -Excipiente cps 100 ml.

Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Composici´ on liposomal para la hidrataci´ on intensiva de la piel. Esta invenci´on se relaciona con una composici´on hidratante y restauradora de la capacidad natural de la piel para mantener su nivel o´ptimo de hidrataci´ on. Por su mecanismo regenerador restaura la hidrataci´ on de la piel. La capa mas externa de la piel, denominada estrato c´orneo, conforma la barrera permeable epid´ermica que regula el contenido en agua de la piel. Morfol´ ogicamente, el estrato c´orneo est´a constituido por dos estructuras bien diferenciadas: los corneocitos y la matriz intercelular. Los corneocitos son c´elulas anucleadas con un alto contenido en queratina. Se originan en el estrato basal de la epidermis por un proceso de diferenciaci´on denominado cornificaci´on. Se eliminan por desprendimiento de la superficie de la piel, mediante el proceso natural de descamaci´ on, siendo sustituidos por nuevas c´elulas. La matriz intercelular est´ a constituida por l´ıpidos, principalmente ceramidas, a´cidos grasos libres, colesterol y colesterol sulfato. De ellos, las ceramidas son el componente mayoritario que se disponen en capas lamelares entre los corneocitos; cada capa est´a compuesta a su vez por una bicapa l´ıpida. Estos l´ıpidos constituyen la barrera permeable epid´ermica y proporcionan flexibilidad a la piel. Por tanto, el estrato c´ orneo protege al organismo de la p´erdida de agua, de los agentes qu´ımicos externos y, en parte, de las radiaciones UV. El estrato c´ orneo contiene entre un 10 y un 30 % de agua. Este contenido est´ a regulado por la barrera permeable, que evita la p´erdida de agua y por la capacidad de retener agua del estrato c´orneo que depende de los l´ıpidos intercelulares y de unos componentes higrosc´ opicos conocidos como factor natural de hidrataci´ on (FNH), entre los que se encuentra la urea. Como se ha expuesto anteriormente, el estrato c´orneo regula el contenido en agua de la piel. Los componentes responsables de esta acci´ on son, por una parte, las ceramidas y el a´cido γ-linol´enico, que evitan la p´erdida de agua y, por otra parte, la urea (Factor Natural de Hidrataci´ on), que capta el agua end´ogena de las capas mas profundas de la piel hacia la epidermis. Por el paso del tiempo, el cansancio, los factores ambientales, exposiciones excesivas al sol, uso de jabones, trastornos metab´ olicos, etc., se altera el contenido y la estructura de la barrera permeable y del factor natural de hidrataci´ on, de forma que disminuye su actividad. En consecuencia, las c´elulas van perdiendo su capacidad normal de regeneraci´on y la piel se deshidrata, pierde elasticidad y envejece. Ser´ıa por tanto conveniente disponer de un medio para compensar esta disminuci´ on del funcionamiento epid´ermico. Como es l´ogico, tal medio deber´ıa aportar los constituyentes naturales de la piel, es decir, agua, urea, glicoceramidas y ´acido γ-linol´enico. La urea es una sustancia de naturaleza hidr´ ofila y de gran capacidad hidratante. Est´ a presente en forma natural en la capa c´ ornea for2

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mando parte del factor natural de hidrataci´ on de la epidermis. La urea es altamente higrosc´opica de manera que capta agua para el estrato c´ orneo. Por una parte toma agua de las capas inferiores de la piel llev´andola a las superiores, y por otra, dada su alta solubilidad en agua forma soluciones saturadas, de forma que la soluci´ on toma agua de la atm´ osfera cuando la humedad relativa es alta y a la vez, en caso de un exceso temporal de hidrataci´on de la capa c´ ornea, provoca la evaporaci´ on de agua y normaliza su contenido. De esta forma mantiene suficiente cantidad de agua en el estrato c´orneo para mantener la piel hidratada, suave y flexible. La urea tambi´en facilita la difusi´ on de sustancias hidrosolubles en la piel y no presenta efectos secundarios, ni reacciones al´ergicas. Las glicoceramidas son el principal componente de la matriz intercelular del estrato c´orneo. Esta matriz constituye la barrera permeable que impide la p´erdida de agua a trav´es de la epidermis y proporciona hidrataci´ on y flexibilidad a la piel. Sin esta protecci´on el organismo perder´ıa diariamente grandes cantidades de agua y sin posibilidad de poderla restituir. Las glicoceramidas son mol´eculas de naturaleza lip´ıdica con una fracci´ on polar capaz de retener el agua end´ogena. Cuando por factores ambientales, excesiva exposici´on al sol, acci´on de jabones y detergentes, deficiencias nutricionales y envejecimiento de la piel, se deteriora la barrera lip´ıdica, disminuye el contenido en agua de la epidermis y la piel aparece seca y pierde la flexibilidad. La aplicaci´on de glicoceramidas sobre la piel - Aumenta y restaura la funci´ on barrera.

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- Regula la capacidad de la piel para retener agua. - Reconstituye la estructura intercelular.

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El a´cido gamma-linol´enico, considerado como un principio activo rejuvenecedor que desaf´ıa el paso del tiempo, es un producto de origen natural extra´ıdo del Borago Officinalis, planta originaria de Asia Menor. Sus propiedades dermatol´ ogicas son b´asicamente dos: - Regenerar las membranas celulares.

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- Restaurar la funci´ on barrera de la epidermis. De esta forma, al aplicar el ´acido γ-linol´enico sobre la piel, se incorpora a los fosfol´ıpidos epiteliales restaurando la funci´ on barrera de la epidermis que evita la p´erdida de agua y por ello la deshidrataci´ on de la piel. Por otra parte, al regenerar las membranas celulares evita el envejecimiento celular. Este efecto recuperador hace que adem´as se refuercen las defensas naturales de la piel. Estudios histol´ogicos ponen de manifiesto que posee un efecto protector frente a alteraciones del col´ageno tipo 1 (adulto) y produce un aumento relativo del col´ ageno tipo 3 (joven). Esto evita el

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envejecimiento de la piel y favorece su rejuvenecimiento. Se ha comprobado, sin embargo, que la simple aplicaci´on de los principios activos antes indicados, implicar´ıa el uso de grandes cantidades de los mismos y ello tampoco se traducir´ıa en efecto ´optimos ya que una buena parte de los principios activos no se absorber´ıa en la piel y, por tanto, no alcanzar´ıan las capas mas inferiores de la misma, por lo que su acci´ on ser´ıa parcial y superficial. Se ha descubierto ahora que la aplicaci´ on de t´ecnicas liposomales para el transporte de los citados principios activos, se traduce en una alta eficacia hidratante y restauradora de la capacidad natural de la piel para mantener su nivel o´ptimo de hidrataci´ on y regeneraci´on. Los liposomas son ves´ıculas esf´ericas cuyo interior est´ a ocupado por una cavidad acuosa y cuya envoltura consiste en un n´ umero variable de capas bimoleculares de tipo fosfolip´ıdico o esfingolip´ıdico de origen natural. Su tama˜ no es variable, seg´ un el n´ umero de capas que contenga, si bien el tama˜ no o´ptimo es de 100-200 nm y la estructura unilamelar, es decir, de una sola capa bimolecular. La membrana de los liposomas tiene una composici´on muy parecida a la de las membranas celulares. Por ello sin biol´ ogicamente compatibles con las c´elulas del organismo, no causan problemas dermatol´ ogicos ni de tolerancia, ni de toxicidad, son totalmente seguros. La principal propiedad de los liposomas es su capacidad para encapsular simult´ aneamente sustancias hidrosolubles y sustancias liposolubles. De forma que las sustancias hidrosolubles quedan incluidas, junto con el agua, en los espacios acuosos del interior de las esferas, mientras que cualquier mol´ecula liposoluble, a˜ nadida al solvente durante la formaci´ on de la ves´ıcula, se incorpora en la bicapa lip´ıdica. Transportan ambos tipos de sustancias en su medio acuoso. Al aplicar los liposomas en la superficie de la piel, ´estos penetran r´apidamente a trav´es de los espacios intercelulares hasta las capas mas internas del estrato c´orneo y en algunos casos hasta la dermis. Por su composici´on qu´ımica, an´aloga a la membrana celular, entran en contacto con las c´elulas y lentamente liberan los principios activos encapsulados, de manera que ´estos difunden progresivamente a medida que la concentraci´on de principio activo en la fase externa va disminuyendo. Este mecanismo osm´otico hace que se prolongue la acci´on de las sustancias encapsuladas y aumente su eficacia, a la vez que proteger´a las mol´eculas encapsuladas para que lleguen intactas al lugar de acci´ on. Sus principales componentes, fosfol´ıpidos y agua, son constituyentes naturales de la piel. De manera que los liposomas garantizan el aporte de agua a la epidermis y a la dermis, a la vez que evitan su p´erdida por la acci´on regenerante de la barrera epid´ermica aportada por los fosfol´ıpidos. Esto se traduce en un aumento de la hidrataci´ on y la flexibilidad de la piel. Estas propiedades se suman a las proporcionadas por los principios activos vehiculados en el liposoma. Sin la tecnolog´ıa dirigida de los liposomas se necesitar´ıa mucha mas cantidad de principio ac-

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tivo y su penetraci´on en la piel no ser´ıa tan efectiva ya que una buena parte, especialmente en mol´eculas hidr´ ofila, no se absorber´ıa. Se considera que la absorci´on de principios activos liposomados en la piel se multiplica por un factor de 5 a 10 en la epidermis y de 10 a 15 en la dermos, en relaci´on a las mismas mol´eculas sin liposomas. Considerando la misma eficacia de acci´on la presencia de liposomas permite reducir la cantidad de principio activo, reduciendo tambi´en sus posibles efectos secundarios. En consecuencia, y de acuerdo con la invenci´on, se proporciona una composici´ on en suspensi´ on compuesta por liposomas que sirven como veh´ıculos para el transporte de los principios activos: agua, urea, glicoceramidas y a´cido -linol´enico, cuyos liposomas, al ser aplicados a la piel, se absorben inmediatamente alcanzando las capas m´as profundas de la epidermis, liberando el agua y los principios activos para proporcionar, as´ı un efecto hidratante y regenerador en profundidad. Concretamente, la invenci´ on proporciona una composici´ on para la hidrataci´ on intensiva de la piel, compuesta por una suspensi´ on de liposomas de un tama˜ no de 75 a 300 nm que encapsulan cada uno de los principios activos; agua, urea, glicoceramidas y a´cido γ-linol´enico, caracterizada porque comprende:

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- Urea liposomada: - Gicloceramidas liposomadas: - Aceite de borraja liposomado:

Contenido en principios activos 5,0-30,0% 0,250-1,500% 2,0-20,0% 0,005-0,050%

2,0-20,0% 0,005-0,50% (aprox. 0,0010,01% en ´acido linoleico) Excipiente csp 100 ml

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A continuaci´ on se ofrece el siguiente ejemplo de preparaci´ on de la composici´on liposomal de la invenci´on, cuyo ejemplo ha de ser considerado solo de car´acter ilustrativo y de ning´ un modo limitativo del alcance de la invenci´on. Ejemplo Se disuelve lecitina de soja de calidad farmac´eutica (contenido en fosfatidilcolina: al menos 92 %) en etanol (96 %, DAB 10), para preparar as´ı la soluci´on I. A continuaci´ on, y en funci´ on de la concentraci´on y final deseada, se disuelven los agentes lip´ ofilos (ceramida y aceite de borraja) en la soluci´on I. Tambi´en en funci´ on de la concentraci´ on final deseada, se disuelve el agente hidr´ofilos (urea) en agua y, si es necesario, se a˜ nade un tensioactivo anf´ıfilo en una concentraci´ on inferior a 1,4 %, para preparar as´ı la soluci´on II. Todas estas etapas se llevan a cabo bajo condiciones as´epticas. Por u ´ ltimo, las soluciones I y II se combinan, se mezclan completamente, se diluye a la concen3

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traci´on final con agua est´eril, se ajusta al valor pH deseado y se filtra en condiciones est´eriles. De acuerdo con los ensayos de absorci´on cut´ anea realizados con estos liposomas, la absorci´on cut´ anea, en extensi´ on y en profundidad, y por tanto la eficacia de un principio activo. es de 10 a 15 veces mayor cuando se administra en forma liposomada que cuando se aplica sin liposomas. De esta forma, bajas dosis de principios ac-

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tivos administrados en liposomas, consiguen una alta eficacia de acci´on, a la vez que evitan la toxicidad y el “acostumbramiento” celular por exceso de producto. Tambi´en es importante destacar el efecto beneficios de los fosfol´ıpidos, componentes de los liposomas, en la hidrataci´on y regeneraci´on de la piel, lo que potencia la eficacia de los ingredientes activos.

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REIVINDICACIONES 1. Una composici´on para la hidrataci´ on intensiva de la piel, compuesta por una suspensi´ on de liposomas de un tama˜ no de 75 a 300 nm que encapsulan cada uno de los principios activos; agua, urea, glicoceramidas y ´acido linol´enico, caracterizada porque comprende:

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- Urea liposomada: - Gicloceramidas liposomadas: - Aceite de borraja liposomado:

Contenido en principios activos 5,0-30,0% 0,250-1,500% 2,0-20,0% 0,005-0,050%

2,0-20,0% 0,005-0,50% (aprox. 0,0010,01% en ´acido linoleico) - Excipiente csp 100 ml

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kES 2 105 974 kN. solicitud: 9501651 kFecha de presentaci´on de la solicitud: 11.08.95 kFecha de prioridad:

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INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

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DOCUMENTOS RELEVANTES Categor´ıa

Documentos citados

Reivindicaciones afectadas

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US-4294852-A (RICHARD H. WILDNAUER et al.) 13.10.81

A

FR-2714597-A (L’OREAL) 07.07.95

Categor´ıa de los documentos citados X: de particular relevancia

on no escrita O: referido a divulgaci´

Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la

on P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci´

misma categor´ıa A: refleja el estado de la t´ecnica

de la solicitud es de la fecha E: documento anterior, pero publicado despu´ de presentaci´ on de la solicitud

El presente informe ha sido realizado × para todas las reivindicaciones Fecha de realizaci´ on del informe 27.08.97

para las reivindicaciones n◦ : Examinador M. Ybarra Fern´andez

P´ agina

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