FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Enalapril/Hidroclorotiazida MYLAN Pharmaceuticals 20 mg/12,5 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 20 mg de enalapril maleato y 12,5 mg de hidroclorotiazida Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene 272,4 mg de lactosa anhidra Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. Comprimidos biconvexos en forma de cápsula, de color amarillo, marcados con una “E” a un lado de la ranura, con una “H” al otro lado en una de las caras, y marcados con una “M” en la otra cara. El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Esta combinación en dosis fija está indicada en pacientes cuya presión arterial no está controlada suficientemente con enalapril en monoterapia. La dosis fija también puede sustituir a la combinación de 20 mg de maleato de enalapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida en pacientes a los que se ha conseguido estabilizar con los principios activos administrados individualmente en las mismas proporciones en medicamentos separados. La combinación en dosis fija no es adecuada para tratamiento inicial.

4.2. Posología y forma de administración Forma de administración Vía oral. La dosis habitual es de un comprimido, tomado una vez al día con o sin alimentos. Puede ser recomendable realizar un ajuste individual de la dosis con ambos principios activos.

 1 de 22  

Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse la posibilidad de sustituir directamente la monoterapia con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) por la combinación en dosis fija.

Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 y  70 años), diabetes mellitus, episodios intercurrentes y especialmente deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona,

 4 de 22  

eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal a base de potasio, o pacientes que reciben otros fármacos asociados a incrementos de los niveles de potasio sérico (p. ej., heparina). El uso de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal a base de potasio, especialmente en pacientes con deterioro de la función renal, puede originar un aumento significativo del potasio en suero. La hiperpotasemia puede ocasionar arritmias graves y, en ocasiones, mortales. Si se considera apropiado el uso concomitante de enalapril y cualquiera de los agentes mencionados, deben ser utilizados con precaución y manteniendo una monitorización frecuente del potasio en suero (ver sección 4.4 y sección 4.5). Pacientes diabéticos A los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina que comiencen tratamiento con un inhibidor de la ECA se les debe indicar que controlen estrechamente su hipoglucemia, especialmente durante el primer mes del uso combinado (ver sección 4.4 y sección 4.5). Hipersensibilidad/edema angioneurótico En pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, incluido maleato de enalapril, ha aparecido en raras ocasiones edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Puede producirse en cualquier momento durante el tratamiento. En tales circunstancias, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida y se debe establecer una monitorización intensiva del paciente hasta que se pueda garantizar la resolución completa de los síntomas antes de darle el alta hospitalaria. Incluso en los casos en los que los pacientes presenten sólo inflamación de la lengua, sin dificultad respiratoria, puede ser necesaria una observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente. En muy raras ocasiones, se han notificado muertes ocasionadas por angioedema asociado a edema laríngeo o edema lingual. Es probable que los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe experimenten obstrucción de las vías aéreas, especialmente si tienen antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. Cuando existe afectación de la lengua, glotis o laringe, capaz de producir obstrucción de las vías aéreas, se debe administrar inmediatamente el tratamiento adecuado, que puede incluir epinefrina en solución 1:1.000 (0,3 ml a 0,5 ml) por vía subcutánea y/o medidas para garantizar unas vías respiratorias permeables. Se ha informado de que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA presentan una incidencia mayor de angioedema, en comparación con los pacientes de raza blanca. No obstante, en general, parece que los pacientes de raza negra presentan un riesgo mayor de angioedema. En pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, el riesgo de angioedema puede aumentar al administrarles un inhibidor de la ECA (ver sección 4.3) Reacciones anafilactoides durante desensibilización a himenópteros Rara vez, los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros han experimentado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron mediante la interrupción temporal del tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de la desensibilización. Reacciones anafilactoides durante aféresis de LDL Rara vez, los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han experimentado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron interrumpiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada sesión de aféresis. Tos Se ha descrito la aparición de tos con la utilización de diuréticos tiazídicos. Por lo general, se trata de tos seca y persistente que desaparece al interrumpir el tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos debe tenerse en cuenta la tos inducida por inhibidores de la ECA. Cirugía/anestesia

 5 de 22  

Enalapril bloquea la formación de angiotensina II y por lo tanto reduce la capacidad de los pacientes sometidos a cirugía mayor o anestesia con agentes que producen hipotensión para compensar a través del sistema renina­angiotensina. La hipotensión que se produce debido a este mecanismo puede ser corregida por la expansión de volumen (ver sección 4.5). Embarazo Los inhibidores de la ECA no deben iniciarse durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para el uso durante el embarazo. Cuando se confirme un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6). Diferencias étnicas Al igual que sucede con otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, enalapril es aparentemente menos eficaz a la hora de reducir la presión arterial en las personas de raza negra que en las personas de otras razas, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de estados de baja renina entre la población hipertensa negra. Hidroclorotiazida Deterioro de la función renal Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para su uso en pacientes con deterioro de la función renal y no son eficaces cuando los valores de aclaramiento de creatinina son menores o iguales a 30 ml/min (es decir, en caso de insuficiencia renal de moderada a grave) (ver sección 4.2 y sección 4.4). La hipovolemia secundaria a la pérdida de sodio y agua inducida por el diurético al inicio del tratamiento ocasiona una reducción de la filtración glomerular, lo que puede provocar un aumento de la urea y la creatinina en sangre. Este deterioro temporal de la función renal no tiene mayores consecuencias en los pacientes con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal preexistente. Enfermedad hepática Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, pues pequeñas alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar un coma hepático (ver sección 4.4). Efectos metabólicos y endocrinos El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina (ver sección 4.4). Las tiazidas pueden disminuir los niveles séricos de sodio, magnesio y potasio. El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede asociarse a aumentos de los niveles de colesterol y triglicéridos; no obstante, a la dosis de 12,5 mg contenida en enalapril/hidroclorotiazida, el efecto descrito ha sido mínimo o nulo. Además, en estudios clínicos con 6 mg de hidroclorotiazida, no se comunicó ningún efecto clínicamente significativo sobre la glucemia, el colesterol, los triglicéridos, el sodio, el magnesio o el potasio. El tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes. Sin embargo, enalapril puede aumentar el ácido úrico en orina y, de este modo, atenuar el efecto hiperuricémico de hidroclorotiazida. Al igual que con cualquier otro paciente tratado con diuréticos, se deben determinar periódicamente las concentraciones de electrolitos séricos a los intervalos apropiados. Las tiazidas, incluida hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos de alerta de un posible desequilibrio hidroelectrolítico son xerostomía, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, oliguria, taquicardia y trastornos

 6 de 22  

gastrointestinales como náuseas y vómitos. Aunque puede aparecer hipopotasemia durante el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento concomitante con enalapril puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es máximo en pacientes con cirrosis hepática, con diuresis rápida, con un aporte oral insuficiente de electrolitos o que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o corticotropina (ACTH) (ver sección 4.5). En pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o inducida farmacológicamente, la hipopotasemia favorece la aparición de arritmias intensas, especialmente torsades de pointes potencialmente mortales, sobre todo en presencia de bradicardia. Se deben monitorizar periódicamente los niveles de potasio, comenzando en la primera semana de tratamiento. Los niveles de sodio deben comprobarse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos. Los tratamientos diuréticos pueden causar hiponatremia, a veces con consecuencias graves. La disminución del sodio sérico puede ser asintomática en un principio, por lo que la monitorización periódica es esencial y puede ser más frecuente en poblaciones en riesgo, como los pacientes de edad avanzada, los sujetos malnutridos y los pacientes cirróticos (ver secciones 4.8 y 4.9). En climas cálidos, puede aparecer hiponatremia en pacientes edematosos. Por lo general, el déficit de cloro es leve y no suele precisar tratamiento. Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio urinario y causar ligeras elevaciones intermitentes del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia intensa puede constituir un signo de hiperparatiroidismo latente. Se deben suspender las tiazidas antes de realizar las pruebas de función paratiroidea. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede originar hipomagnesemia. Hipersensibilidad En pacientes en tratamiento con tiazidas, se pueden dar reacciones de sensibilidad con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Se han descrito casos de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas. Población pediátrica La seguridad y la eficacia de este producto no se han demostrado en estudios controlados en niños. Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Maleato de enalapril - Hidroclorotiazida

Otros agentes antihipertensivos El uso concomitante de estos agentes (p. ej., beta-bloqueantes, metildopa, antagonistas del calcio) puede aumentar los efectos hipotensores de enalapril e hidroclorotiazida. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

 7 de 22  

Litio Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con los inhibidores de la ECA puede incrementar aún más los niveles de litio y aumentar el riesgo de toxicidad por litio.

No se recomienda el uso de enalapril/hidroclorotiazida con litio, pero, si es necesario combinarlos, debe realizarse una estrecha monitorización de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto hipotensor de un inhibidor de la ECA o los efectos diuréticos, natriuréticos e hipotensores de los diuréticos.

Los AINE (incluidos los inhibidores de la COX-2) y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y pueden ocasionar un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. En raros casos puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal alterada (como los pacientes de edad avanzada o los que presentan hipovolemia, incluidos los que reciben tratamiento diurético).

Maleato de enalapril

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio Los inhibidores de la ECA atenúan la pérdida de potasio inducida por diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal a base de potasio pueden originar un aumento significativo del potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante por hipopotasemia confirmada, deben ser utilizados con precaución y manteniendo una monitorización frecuente del potasio sérico (ver sección 4.4).

Diuréticos (diuréticos tiazídicos o del asa) El tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede ocasionar hipovolemia y riesgo de hipotensión cuando se inicia el tratamiento con enalapril (ver secciones 4.2 y 4.4). Los efectos hipotensores pueden reducirse con la suspensión del diurético o el incremento del volumen o la ingesta de sal. Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos El uso concomitante de determinados anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una mayor disminución de la presión arterial (ver sección 4.4).

Simpatomiméticos Los simpatomiméticos pueden reducir los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA.

 8 de 22  

Antidiabéticos Los estudios epidemiológicos parecen indicar que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puede ocasionar un aumento del efecto hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia. Al parecer, las probabilidades de que se produjese esto eran mayores durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con deterioro renal (ver sección 4.8).

Alcohol El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y beta­bloqueantes Enalapril se puede administrar de forma segura junto con el ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y beta-bloqueantes.

Oro En raras ocasiones, se han descrito reacciones nitroides (sus síntomas incluyen rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sódico) e inhibidores de la ECA concomitantes, incluido enalapril.

Hidroclorotiazida

Relajantes musculares no despolarizantes Las tiazidas pueden incrementar la respuesta a la tubocurarina.

Alcohol, barbitúricos, analgésicos opioides, antidepresivos Pueden producir una potenciación de la hipotensión ortostática.

Fármacos antidiabéticos (agentes orales e insulina) Puede ser necesario un ajuste de la dosis del fármaco antidiabético (ver sección 4.8). Es posible que el tratamiento con un diurético tiazídico influya en la tolerancia a la glucosa. La metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional relacionada con hidroclorotiazida.

Resinas de colestiramina y colestipol La absorción de hidroclorotiazida disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las resinas de colestiramina o colestipol en dosis únicas se unen a hidroclorotiazida y reducen en un 85% y un 43%, respectivamente, su absorción en el tubo

 9 de 22  

digestivo.

Glucósidos digitálicos La hipopotasemia puede sensibilizar o exagerar la respuesta cardíaca a los efectos tóxicos de los digitálicos (p. ej., incremento de la irritabilidad ventricular).

Anfotericina B (parenteral), corticosteroides, ACTH Hidroclorotiazida puede intensificar el desequilibrio electrolítico, especialmente la hipopotasemia.

Diuréticos caliuréticos (p. ej., furosemida), carbenoxolona o uso excesivo de laxantes Hidroclorotiazida puede incrementar la pérdida de potasio y/o magnesio.

Aminas vasopresoras (p. ej., noradrenalina) Puede disminuir el efecto de las aminas vasopresoras.

Citostáticos (p. ej., ciclofosfamida, metotrexato) Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Fármacos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol) Puede ser preciso un ajuste de la dosis de los agentes uricosúricos, dado que hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de una tiazida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. Agentes anticolinérgicos (p. ej., atropina, biperideno) Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos mediante la reducción de la motilidad intestinal y la velocidad de vaciado gástrico. Salicilatos Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico de los salicilatos a dosis altas sobre el sistema nervioso central. Metildopa Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica durante el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Ciclosporina El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso. Fármacos en los que influyen las alteraciones del potasio sérico Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico y el ECG cuando enalapril/hidroclorotiazida se administra concomitantemente con fármacos en los que influyen las alteraciones del potasio sérico (p. ej. glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los medicamentos que se indican a continuación y que causan torsades de pointes (taquicardia ventricular), incluidos algunos antiarrítmicos, ya que la hipopotasemia es un factor predisponente a las torsades de pointes (taquicardia ventricular):

 10 de 22  

­ Antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina, hidroquinidina, disopiramida); ­ Antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida); ­ Algunos antipsicóticos (p. ej., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol); - Otros (p. ej., bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina i.v.). Sales de calcio y vitamina D Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar las concentraciones séricas de calcio debido a una disminución de la excreción. Si es preciso prescribir suplementos de calcio, será necesario monitorizar los niveles de calcio sérico y ajustar la dosis de calcio. Interacciones con pruebas biológicas Debido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir en las pruebas de la función paratiroidea (ver sección 4.4). Carbamazepina Riesgo de hiponatremia sintomática. Se precisa una monitorización clínica y analítica. Medios de contraste yodados En caso de deshidratación causada por diuréticos, se incrementa el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente cuando se utilizan grandes dosis de medios de contraste yodados. Los pacientes deben ser rehidratados antes de su uso.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Inhibidores de la ECA: No se recomienda utilizar inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

Los datos epidemiológicos concernientes al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; no obstante, no se puede excluir la posibilidad de que exista un pequeño aumento del riesgo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

Cuando se confirme un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

 11 de 22  

Se sabe que la exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo induce fetotoxicidad humana (insuficiencia renal, oligohidramnios y retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia) (ver sección 5.3). Si se produce una exposición a inhibidores de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda un examen ecográfico de la función renal y el cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con inhibidores de la ECA deberán ser estrechamente monitorizados para detectar una posible hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida: Hay poca experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Según el mecanismo de acción farmacológica de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

Hidroclorotiazida no debe utilizarse en caso de edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia, debido al riesgo de que se produzca una disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso en la evolución de la enfermedad.

Hidroclorotiazida no debe utilizarse para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en raras situaciones en las que no pueda emplearse ningún otro tratamiento.

Lactancia

Enalapril: Los datos farmacocinéticos limitados de los que se dispone muestran concentraciones muy bajas en la leche materna (ver sección 5.2). Si bien estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de enalapril/hidroclorotiazida durante la lactancia en el caso de recién nacidos prematuros ni en las primeras semanas después del parto, debido al posible riesgo de efectos cardiovasculares y renales y por no disponerse de experiencia clínica suficiente. En caso de lactantes con más meses de vida, puede considerarse el uso de enalapril/hidroclorotiazida en las madres en periodo de lactancia si este tratamiento es necesario para la madre y se realiza un seguimiento del niño para detectar cualquier efecto adverso.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis elevadas que causan diuresis intensa pueden inhibir la producción de leche. Por lo tanto, no se recomienda el uso de enalapril/hidroclorotiazida durante la lactancia. Si se utiliza enalapril/hidroclorotiazida durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posibles.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de enalapril/hidroclorotiazida sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es pequeña o moderada.

 12 de 22  

Cuando se conduzcan vehículos o se manejen máquinas, hay que tener en cuenta que ocasionalmente puede producirse mareos o cansancio (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas En estudios clínicos o posteriores a la comercialización del fármaco, las reacciones adversas descritas con enalapril/hidroclorotiazida, enalapril en monoterapia o hidroclorotiazida en monoterapia incluyen:

[Muy frecuentes ( ³ 1/10); frecuentes ( ³ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( ³ 1/1.000 a < 1/100); raras ( ³ 1/10.000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).]

Trastornos de la sangre y del sistema linfático : Poco frecuentes: anemia (incluida aplásica y hemolítica) Raras: neutropenia, disminución de la hemoglobina, descenso del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, depresión medular, leucopenia, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes

Trastornos endocrinos : Frecuencia no conocida: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hipopotasemia, aumento del colesterol, aumento de los triglicéridos, hiperuricemia Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección 4.4), hipomagnesemia, gota Raras: aumento de los niveles de glucemia Muy raras: hipercalcemia (Ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricos y trastornos del sistema nervioso : Frecuentes: cefalea, depresión, síncope, alteración del gusto Poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo, disminución de la libido Raras: sueños anómalos, trastornos del sueño, paresia (secundaria a hipopotasemia)

Trastornos oculares :

 13 de 22  

Muy frecuentes: visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: tinnitus

Trastornos cardíacos y trastornos vasculares : Muy frecuentes: mareo Frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática, trastornos del ritmo, angina de pecho, taquicardia Poco frecuentes: rubor, palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4) Raras: fenómeno de Raynaud

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos : Muy frecuentes: tos Frecuentes: disnea Poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma Raras: infiltrados pulmonares, dificultad respiratoria (incluida neumonitis y edema pulmonar), rinitis, alveolitis alérgica/eosinofilia pulmonar

Trastornos gastrointestinales : Muy frecuentes: náuseas Frecuentes: diarrea, dolor abdominal. Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritaciones gástricas, boca seca, úlcera péptica, flatulencia Raras: estomatosis/aftas, glositis Muy raras: angioedema intestinal

Trastornos hepatobiliares : Raros: insuficiencia hepática, necrosis hepática (puede ser mortal), hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia, colecistitis (en particular en pacientes con colelitiasis preexistente)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo :

 14 de 22  

Frecuentes: erupción cutánea (exantema), hipersensibilidad/edema angioneurótico: se han descrito casos de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4). Poco frecuentes: diaforesis, prurito, urticaria, alopecia Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens­Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, lupus eritematoso sistémico, eritrodermia, pénfigo

Se ha notificado un cuadro que puede incluir algunas de las reacciones siguientes, o todas ellas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, positividad para anticuerpos antinucleares (ANA), velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis. Puede aparecer erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: calambres musculares Poco frecuentes: artralgia

Trastornos renales y urinarios : Poco frecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria Raras: oliguria, nefritis intersticial

Trastornos del aparato reproductor y de la mama : Poco frecuentes: impotencia Raras: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración : Muy frecuentes: astenia Frecuentes: dolor torácico, cansancio Poco frecuentes: malestar, fiebre

Exploraciones complementarias : Frecuentes: hiperpotasemia, aumentos en la creatinina sérica Poco frecuentes: aumentos de la urea en sangre, hiponatremia Raras: elevaciones de las enzimas hepáticas, elevaciones de la bilirrubina sérica

 15 de 22  

Reacciones adversas adicionales a hidroclorotiazida Infecciones e infestaciones: sialoadenitis Trastornos del metabolismo y de la nutrición: glucosuria Trastornos del sistema nervioso: sensación de mareo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: anafilaxia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar as sospechas de reacciones adversas a través del sistema Español de farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis No se dispone de información concreta sobre el tratamiento de la sobredosis de enalapril/hidroclorotiazida.

Tratamiento El tratamiento es sintomático y de soporte. Deberá suspenderse el tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida y vigilar al paciente estrechamente. Las medidas sugeridas incluyen inducción de emesis, administración de carbón activado y administración de un laxante si la ingestión es reciente, y corrección de la deshidratación, el desequilibrio de los electrolitos y la hipotensión mediante los procedimientos establecidos.

Maleato de enalapril Síntomas Los síntomas más evidentes de sobredosis comunicados hasta la fecha son hipotensión arterial intensa, a partir de unas seis horas después de la ingestión de los comprimidos, con bloqueo del sistema renina­angiotensina y estupor. Los síntomas asociados a sobredosis con inhibidores de la ECA pueden consistir en choque circulatorio, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se han comunicado concentraciones séricas de enalaprilato entre 100 y 200 veces mayores que las observadas habitualmente después de la administración de dosis terapéuticas de 300 mg y 440 mg de maleato de enalapril, respectivamente.

Tratamiento

 16 de 22  

El tratamiento recomendado para la sobredosis es infusión intravenosa de suero salino normal. Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en la posición de choque. También puede considerarse la posibilidad de tratamiento con infusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas, si está disponible. Si la ingestión es reciente, se adoptarán medidas que tendrán por objeto eliminar el maleato de enalapril (p. ej., emesis, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). Se puede extraer enalaprilato de la sangre mediante hemodiálisis. (Ver sección 4.4) En caso de bradicardia resistente a tratamiento está indicado tratamiento mediante marcapasos. Deben monitorizarse continuamente las constantes vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina.

Hidroclorotiazida Síntomas Los signos y síntomas más comunes observados son los causados por la pérdida de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y por la deshidratación resultante de diuresis excesiva. Si el paciente ha tomado también diuréticos digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardíacas.

Además de la diuresis prevista, la sobredosis de tiazidas puede producir grados diversos de letargo que pueden progresar a coma en unas horas, con depresión mínima de la respiración y la función cardiovascular, y sin signos de cambios en los electrolitos séricos o deshidratación. Se desconoce el mecanismo de la depresión del SNC inducido por las tiazidas. Se han descrito casos de irritación gástrica y un aumento de la urea en sangre, así como cambios en los electrolitos séricos, especialmente en pacientes con deterioro de la función renal. Desde el punto de vista clínico, pueden producirse náuseas, vómitos, hipotensión, calambres, mareo, somnolencia, confusión, poliuria u oliguria e incluso anuria (por hipovolemia).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA y diuréticos Código ATC: C09B A02 Mecanismo de acción ASOCIADO A ENALAPRIL: El maleato de enalapril es la sal maleato de enalapril, un derivado de dos aminoácidos, L­alanina y L­prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia presora angiotensina II. Después de la absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA da lugar a una disminución de la angiotensina II plasmática, que conduce a una actividad aumentada de la renina plasmática (debido a la supresión del feedback negativo de la liberación de renina) y a un descenso de la secreción de aldosterona. La ECA es idéntica a quininasa II. Por ello, enalapril también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, el papel que desempeña esto en los efectos terapéuticos de enalapril permanece aún sin dilucidar. ASOCIADO A HIDROCLOROTIAZIDA

 17 de 22  

Hidroclorotiazida es un agente diurético que actúa como un antihipertensivo mediante la inhibición de la excreción de líquido, lo que aumenta la reabsorción tubular del sodio en el segmento cortical distal. Aumenta la excreción urinaria de sodio y cloro y, en menor medida, la excreción de potasio y magnesio, aumentando de este modo la diuresis y ejerciendo un efecto hipotensor. Características de la actividad hipotensora Aunque se cree que el mecanismo mediante el cual enalapril disminuye la presión arterial es, principalmente, la inhibición del sistema renina­angiotensina­aldosterona, enalapril tiene un efecto hipotensor incluso en pacientes con hipertensión y renina baja. La administración de enalapril a pacientes con hipertensión provoca una reducción de la presión arterial en decúbito supino y en bipedestación sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca. Es poco frecuente que aparezca hipotensión postural sintomática. En algunos pacientes pueden ser necesarias varias semanas de tratamiento para que empiece a producirse una reducción óptima de la presión arterial. La suspensión repentina de enalapril no se ha asociado a un aumento rápido de la presión arterial. La inhibición efectiva de la actividad de la ECA se suele observar entre 2 y 4 horas después de la administración oral de una sola dosis de enalapril. El inicio del efecto hipotensor se observa, por lo general, una hora después de la administración, alcanzándose la reducción máxima de la presión arterial entre 4 y 6 horas después de la dosis. La duración del efecto es dosis­dependiente. Sin embargo, a las dosis recomendadas, se ha demostrado que los efectos hipotensores y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas. En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial fue acompañada de una reducción de la resistencia arterial periférica, con un aumento del gasto cardíaco y un cambio escaso o nulo en la frecuencia cardíaca. Después de la administración de enalapril, se produjo un aumento del flujo sanguíneo renal; la filtración glomerular se mantuvo inalterada. No se observaron signos de retención de sodio o agua. No obstante, en los pacientes con filtración glomerular baja antes del tratamiento, se observó un ligero aumento de la filtración glomerular. En estudios clínicos a corto plazo en pacientes con y sin diabetes y con nefropatía, se observaron descensos en los niveles de albuminuria y la excreción urinaria de IgG y proteínas urinarias totales después de la administración de enalapril. Cuando se administra junto con diuréticos tiazídicos, los efectos hipotensores de enalapril son, cuanto menos, aditivos. Enalapril puede reducir o prevenir la aparición de la hipopotasemia inducida por tiazidas. ASOCIADA A HIDROCLOROTIAZIDA El tiempo hasta el inicio de la diuresis es de 2 horas aproximadamente. El efecto diurético es máximo después de 4 horas y se mantiene durante un periodo de 6 a 12 horas. Por encima de una determinada dosis, los diuréticos tiazídicos mantienen un efecto terapéutico estable, mientras las reacciones adversas continúan multiplicándose. Cuando el tratamiento no es eficaz, aumentar la dosis por encima de las dosis recomendadas no sirve de nada y, a menudo, sólo provoca reacciones adversas. ASOCIADA A LA COMBINACIÓN En estudios clínicos, la administración concomitante de enalapril e hidroclorotiazida provocaba reducciones de la presión arterial significativamente mayores que las ocasionadas por la administración por separado de sus principios activos. La administración de enalapril inhibe el sistema renina­angiotensina­aldosterona y tiende a reducir la pérdida de potasio inducida por hidroclorotiazida. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y también reduce el riesgo de hipopotasemia provocado por el diurético solo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 18 de 22  

La coadministración de enalapril e hidroclorotiazida en dosis diversas tiene un efecto escaso o nulo sobre la biodisponibilidad de ambas sustancias.

ASOCIADAS A ENALAPRIL:

Absorción

Enalapril por vía oral se absorbe rápidamente, con concentraciones máximas en suero de enalapril en 1 hora. Según los datos de excreción urinaria, la absorción de enalapril a partir de maleato de enalapril por vía oral es de aproximadamente el 60%. La absorción del maleato de enalapril no se ve modificada por la presencia de alimentos en el tubo digestivo.

Distribución

Tras la absorción, enalapril administrado por vía oral se hidroliza rápidamente y de forma extensa a enalaprilato, potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Las concentraciones máximas en suero se alcanzan de 3 a 4 horas después de la dosis oral de maleato de enalapril. La semivida efectiva para la acumulación de enalapril tras la administración oral de dosis repetidas es de 11 horas. En pacientes con función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio al cuarto día de la administración del tratamiento.

En el intervalo de concentraciones terapéuticamente relevantes, la unión de enalapril a las proteínas plasmáticas humanas no excede del 60%.

Lactancia

Tras la administración de una única dosis oral de 20 mg en 5 mujeres después del parto, la concentración máxima media de enalapril en la leche fue de 1,7 µg/l (intervalo 0,54 a 5,9 µg/l) entre 4 y 6 horas después de la administración. La concentración máxima media de enalaprilato fue de 1,7 µg/l (intervalo 1,2 a 2,3 µg/l) y se alcanzó en momentos diversos durante el periodo de 24 horas. A partir de los datos de concentraciones máximas en la leche, la ingesta máxima estimada para un lactante que sólo recibiese leche materna como alimentación sería de aproximadamente un 0,16% de la dosis ajustada por el peso de la madre. En una mujer que había estado recibiendo enalapril 10 mg diarios por vía oral durante 11 meses, se observaron unas concentraciones de enalapril en la leche de 2 µg/l 4 horas después de una dosis y unas concentraciones máximas de enalaprilato de 0,75 µg/l unas 9 horas después de la dosis. La cantidad total de enalapril y enalaprilato medida en la leche durante el periodo de 24 horas fue de 1,44 µg/l y 0,63 µg/l, respectivamente. Las concentraciones de enalaprilato en la leche fueron indetectables ( 95%) en la orina. A las 24 horas, al menos el 61% de la dosis oral se ha eliminado de forma inalterada. En pacientes con deterioro renal y cardíaco, así como en los pacientes de edad avanzada, disminuye el aclaramiento renal de hidroclorotiazida y aumenta la semivida de eliminación. Los pacientes de edad avanzada también muestran unas concentraciones plasmáticas máximas más elevadas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad para la reproducción sugieren que enalapril no tiene efectos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas, y no es teratogénico. En un estudio en el que se administró el tratamiento a ratas hembras antes de su apareamiento y durante la gestación, se observó una mayor incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, como clase, son fetotóxicos (causan daño y/o muerte fetal) si se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Celulosa microcristalina (E460i) Almidón de maíz pregelatinizado Sílice coloidal anhidra (E551) Estearato de magnesio (E572) Laurilsulfato de sodio (E487) Lactosa anhidra Ácido maleico Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2. Incompatibilidades No procede.

6.3. Periodo de validez 2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el envase original.

 21 de 22  

6.5. Naturaleza y contenido del envase Blísters opacos de OPA/Aluminio/PE/Aluminio en estuches de cartón que contienen 10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 y 100 comprimidos. Blíster calendario que contiene 28 comprimidos. Blíster unidosis perforado que contiene 30  comprimidos. Blísters transparentes de PVC/Aclar/Aluminio en estuches de cartón que contienen 10, 14, 20, 28, 30, 60, 90 y 100 comprimidos. Blíster calendario que contiene 28 comprimidos. Blíster unidosis perforado que contiene 30  comprimidos. Frasco de HDPE blanco opaco con tapón de rosca opaco de polipropileno (PP) con precinto de revestimiento de aluminio sellado por inducción y un desecante que contiene 500 comprimidos. El frasco de HDPE puede introducirse en un estuche de cartón o proporcionarse sin él, según las necesidades del mercado. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación  Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN Mylan Pharmaceuticals, SL C/ Plom, 2 – 4, 5ª planta 08038 – Barcelona España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional]

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Junio de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 10/ 2012

 22 de 22