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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 064 801 kInt. Cl. : A61K 9/107

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˜ ESPANA

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A61K 31/275

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91107066.2 kFecha de presentaci´on : 02.05.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 456 106 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.11.91

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54 T´ıtulo: Emusi´ on estable apropiada para la administraci´ on farmac´ eutica, procedimiento para su

obtenci´ on, y emulsi´ on para la aplicaci´ on como medicamento.

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73 Titular/es: Knoll AG

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72 Inventor/es: Schaupp, Karin;

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74 Agente: G´ omez-Acebo Pombo, J. Miguel

30 Prioridad: 11.05.90 DE 40 15 108

Postfach 21 08 05 D-67061 Ludwigshafen, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.02.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.02.95

Aviso:

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Polzer, Josef; Kerbl, Johannes; Lanthaler, Kurt; Davis, Stanley Stewart y Washington, Clive

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 064 801 T3 DESCRIPCION

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La presente invenci´on se refiere a una emulsi´on del tipo aceite en agua que contiene una substancia activa b´ asica hidr´ofoba disuelta en la fase oleosa. Esta es apropiada para la administraci´ on farmac´eutica, en especial intravenosa, y se distingue por una estabilidad muy buena, que se basa en una repulsi´ on electrost´ atica de la fase dispersa. A partir de la DE-B 17 92 410 es sabido que los preparados farmacol´ ogicos en los cuales la substancia activa a suministrar est´ a finamente dividida, o en especial disuelta en la fase hidr´ofoba de un sistema del tipo l´ıpido en agua, son muy apropiados para la administraci´ on intravenosa, y frecuentemente se distinguen por una compatibilidad mejor y por efectos secundarios m´as reducidos frente a formas acuosas de administraci´on de la misma substancia activa. En muchos casos, en estos preparados se observ´o tambi´en un aumento de la eficacia. Para la estabilizaci´on del sistema de l´ıpidos en agua que sirve como substrato, en este caso valen productos estabilizantes de origen natural o sint´etico, como fosfatidos, polietilenglicol de polipropileno, monooleato de poliglicerina, cuyas cantidades empleadas dependen de las propiedades respectivas seg´ un la descripci´on. En los ejemplos se utiliza unas mezclas de fosfatidos, como fosfatido de fosfatidos de huevo, con emulsionantes no i´ onicos, como por ejemplo polioxietileno, que est´a esterificado parcialmente con a´cido este´arico, llegando a empleo en 10 % de emulsiones de aceite en agua un 1 - 2 % en peso de fosfatido junto con aproximadamente un 0,5 % en peso de emulsionante no i´ onico. En contrapartida a las emulsiones seg´ un la DE-B 17 92 410, en las cuales no llega a aplicaci´on ning´ un disolvente org´ anico, hay tambi´en propuestas para la obtenci´ on de formas de administraci´on de substancias activas hidr´ ofobas en forma de emulsiones grasas, en las cuales se emplean disolventes org´ anicos como productos auxiliares. De este modo, seg´ un la US-A 4 784 845, para la obtenci´ on de emulsiones grasas de, entre otras, aquellas substancias activas b´ asicas cuyo valor de pKa se sit´ ua por debajo o cercano al valor de pH fisiol´ ogico, que por lo tanto son b´ asicas s´olo muy suavemente, se propone emplear alcohol benc´ılico como “cosolvente”, y seg´ un la DE-A 37 02 029, para la obtenci´ on de emulsiones grasas con, entre otros, 2-dodecil-5-(metil-3’-metoxifenetilamino)-2-3’-metoxifenilvaleronitrilo (Anipamil) como substancia activa por medio de un procedimiento complicado, se recomienda el empleo concomitante de isopropanol, elimin´ andose del sistema este disolvente justo despu´es de la alimentaci´on de un coloide de protecci´ on, como por ejemplo gelatina, simult´ aneamente con la cantidad principal de agua. Entonces, el concentrado resultante de esto contiene ahora s´ olo m´ as cantidades reducidas de agua, y no se le puede considerar m´as que una emulsi´on de l´ıpidos en agua en el sentido de la presente invenci´on.

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Tales emulsiones con un contenido en disolventes org´ anicos son preferiblemente emulsiones que est´an constituidas solamente por una emulsi´on de aceite en agua con fase acuosa exenta de disolvente y fosfol´ıpidos como emulsionante, entonces sobre todo si se administran intravenosamente, ya que las u ´ ltimas son similares a las quilomicronas, que sirven para el transporte fisiol´ogico de grasa en la sangre, y contienen fosfol´ıpidos en la membrana (v´ease la DE-B 17 92 410). Por lo tanto, ´estas son inofensivas desde el punto de vista fisiol´ ogico. Tambi´en Davis, S. S., et al., Ann. New York Acad. Sci 507, p´ aginas 76 - 79 (1987), que aluden aqu´ı a la importancia que han adquirido las emulsiones del tipo de aceite en agua como forma de administraci´ on para substancias activas solubles en aceite, pero no hidrosolubles, ponen igualmente de relieve que tales emulsiones, que en la mayor parte de los casos est´ an constituidas por un 10 - 20 % en volumen de un aceite vegetal que est´a estabilizado por un 1 - 2 % en peso de fosfatidos, son similares a las quilomicronas, y superiores a sistemas a base de disolventes org´anicos y agentes de superficie activa sint´eticos, como por ejemplo cremofor, puesto que tienen mejor compatibilidad intravenosa. Estas emulsiones poseen tambi´en una cierta similitud con liposomas, pero seg´ un Davis S. S., et al. se distinguen frente a estos por una obtenibilidad m´ as sencilla, bien probada, y por una buena estabilidad al almacenamiento. Es ventajoso que tales emulsiones de grasa pueden servir tambi´en como forma de administraci´on para aquellas substancias activas que son inestables en medios acuoso, o que presentan efectos secundarios no deseados en formas de administraci´ on acuosas. Por el contrario, se ha estimado como inconveniente que algunas substancias activas merman decisivamente la estabilidad de la emulsi´on b´ asica, o bien destruyen sobre todo la emulsi´on. No se indica una causa del efecto negativo de algunas substancias activas. aginas 213 - 239, S. En Adv. Clin. Nutrition - Proc. 2nd Int. Symp. Editio I. D. A. Johnston 1982, p´ S. Davis ha hecho alusi´ on adem´ as a que el efecto estabilizante de emulsionantes puede ser de naturaleza tanto mec´anica como tambi´en el´ectrica, bas´andose la estabilizaci´ on por v´ıa mec´anica en la formaci´ on de una pel´ıcula gruesa en la superficie l´ımite, la estabilizaci´on por v´ıa el´ectrica en una repulsi´on elec2

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trost´ atica de las gotitas de la fase dispersa a trav´es de una carga de igual sentido en la superficie l´ımite. Para la administraci´ on parenteral se emplean en primer t´ermino emulsiones grasas con lecitina de origen animal o vegetal como emulsionante, que debido a adiciones a´cidas reducidas, como ´acido fosfat´ıdico, fosfatidilserina y substancias similares, confieren una carga negativa a las gotitas de grasa, que es decisiva para la estabilidad de tales emulsiones. Estas fuerzas electrost´aticas se pueden expresar por medio del potencial zeta de las gotitas de grasa, seg´ un R¨ ompps Chemie Lexikon, Otto Albrecht Neum¨ uller edici´ o n, p´ a gina 4695, esto es el potencial de las part´ ıculas que act´ ua St¨ uttgart: Franckh. tomo 6, 8a ¯ hacia afuera, que es responsable de sus fen´ omenos electrocin´eticos, y por lo tanto se denomina tambi´en potencial electrocin´etico. Cuanto mayor es el potencial zeta negativo, m´as estable es la emulsi´on.

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Davis hace adem´as alusi´ on a que la adici´ on de cationes reduce el potencial zeta negativo de las emulsiones grasas, que en el caso de emulsiones de grasa habituales en el comercio se sit´ ua de -40 a -50 mV, y de este modo conduce a la inestabilidad de la emulsi´ on. En el caso de cationes monovalentes, como por ejemplo i´on sodio o potasio, una adici´ on de m´ as de 130 mmol/l causa una destrucci´on de la emulsi´on, en el caso de cationes bi o hasta trivalentes, el efecto destructivo se presenta ya a concentraciones substancialmente m´ as reducidas. En el caso de adici´on de cationes polivalentes, se puede llegar incluso hasta una descarga completa de las gotitas de grasa, o bien a una descarga a un potencial zeta positivo. La presente invenci´on se basa en la determinaci´on de que por regla general son substancias activas b´ asicas las que ocasionan la inestabilidad de emulsiones grasas, que deb´ıan servir como substrato de estas substancias activas. Este efecto desestabilizante aumenta con un valor de pKa creciente de la substancia activa b´ asica. De esta manera se pueden obtener preparados farmacol´ogicos estables a base de emulsiones grasas, concretamente con substancias activas b´ asicas, como por ejemplo diazepan, o con substancias activas ligeramente ´acidas, como propofol, y se mostr´ o que esto guarda relaci´on con que mediante adici´on de estas substancias activas citadas, el potencial zeta negativo de la emulsi´on grasa que sirve como base se modifica s´olo un poco, o no se modifica en absoluto. En el caso de substancias activas que reaccionan b´ asicamente, en especial con aquellas con un valor de pKa de 8 o superior, se pudo determinar por el contrario, que a pH 7 la ionizaci´ on positiva de la substancia activa ya puede ser suficiente, a pesar de su insolubilidad en agua en una emulsi´ on de aceite de soja al 10 %, casi para neutralizar la carga negativa en la superficie l´ımite de las gotitas de grasa, o incluso para conseguir una cierta descarga, y con ello eliminar la repulsi´ on electrost´ atica de efecto estabilizante. De este modo, por ejemplo en el caso del antagonista de calcio conocido (-)-(S)-2-isopropil-5-(metilfenetilamino) -2-fenilvaleronitrilo (levemopamil), que es extremadamente hidr´ ofobo [coeficiente de distribuci´ on (octanol/agua, no ionizada) log P 6 - 7, determinado mediante c´ alculo], y que posee un valor de pKa de 8,58, se mostr´o ya que la fracci´ on ionizada de un 2 % en una emulsi´ on que contiene un 10 % de aceite de soja, ocasiona que el potencial zeta de la emulsi´ on, que sin contenido en substancia activa resulta - 40 mV, var´ıa de -10 a +5 mV a pH 7, lo que es causa de la inestabilidad de los preparados farmacol´ogicos con esta substancia activa. Sorprendentemente se pudo encontrar ahora que se pueden formular substancias activas hidr´ ofobas fuertemente b´ asicas para dar preparados farmacol´ ogicos a base de una emulsi´ on de aceite en agua estabilizada con fosfol´ıpidos, si en la fase acuosa se ajusta un valor de pH en el intervalo a´cido por medio de adici´on de un sistema tamp´ on que sea suficiente para provocar una descarga a potenciales zeta positivos. Mediante el ajuste de un valor ´acido de pH en la fase acuosa, a modo de ejemplo a pH 6 o inferior, se incrementa la ionizaci´on de la substancia activa dif´ıcilmente soluble en agua tan fuertemente, que el potencial zeta de la fase dispersa se puede desplazar en el intervalo positivo, con mantenimiento de la solubilidad en aceite, hasta el punto de que las fuerzas repulsivas de las gotitas de grasa cargadas positivamente de aqu´ı en adelante son suficientes para estabilizar la emulsi´on. Esto es sorprendente, ya que este efecto se produce ya a concentraciones de substancia activa relativamente reducidas, referidas al sistema total. De esta manera, por ejemplo en el caso de levemopamil, para proporcionar a pH 6 un potencial zeta positivo de aproximadamente + 35 a + 40 mV basta un 2 % de substancia activa, referida al sistema total, que es 60 mmoles/l, de los cuales s´ olo esta ionizada una fracci´ on. Mediante ajuste de un valor de pH de 5 se puede aumentar el potencial zeta incluso a m´ as de + 50 mV. Para la aparici´ on del efecto estabilizante, naturalmente son decisivas las condiciones electrost´ aticas en la emulsi´on lista para administraci´ on. Por consiguiente, en la pr´ actica se ha mostrado que en estas emulsiones, que contienen un 5 - 30 % en peso de grasa, no es posible llevar a cabo medidas del potencial zeta, a modo de ejemplo mediante medida de la velocidad de migraci´ on mediante microelectrofor´esis acoplada con un veloc´ımetro Doppler de l´ aser, ya que la transparencia de estas emulsiones es demasiado reducida. Por otra parte, en el caso presente existe la dificultad de que el preparado acabado, el potencial positivo que se produce no se puede atribuir a la presencia de electr´olitos extra˜ nos en la fase acuosa, sino que estos electr´ olitos se forman mediante ionizaci´ on de la substancia activa que se encuentra en la fase oleosa, que se incrementa mediante una diluci´on de la muestra. La influencia de la diluci´ on necesaria para la 3

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medida es en este caso tan agravante que, como han mostrado algunos estudios, emulsiones cuyo potencial zeta se sit´ ua aproximadamente en +40 mV y +60 mV, alcanzan el valor nulo o decaen hasta a valores negativos en el caso de diluciones de 1: 4000 a 1: 10000. No obstante, se mostr´ o que a concentraciones de grasa de un 0,08 % en peso se pueden medir muy bien potenciales zeta con electrofor´esis de l´aser y Submicron Particle Size Distribution Analysers que se encuentran en el comercio, y los valores obtenidos de esta manera se correlacionan muy bien con los de la emulsi´on no diluida, como se evidencia debido a la forma de la curva de diluci´ on. V´ease a tal efecto tab. 1, desarrollo del potencial zeta de diluciones con de un 0,08 % en peso a un 0,0002 % en peso de aceite. Si en la medida de una emulsi´ on al 0,08 % en peso se obtiene un potencial zeta positivo de al menos + 15 mV, de este modo, como da por resultado la pr´ actica, se ha alcanzado el intervalo estable para esta emulsi´on, siendo recomendable para la garant´ıa de una estabilidad a largo plazo y elaborabilidad en autoclave a 120◦C, preparar emulsiones en las cuales en la medida en un preparado listo para la administraci´ on, diluido a un contenido de grasa de un 0,08 % en peso, resulte un potencial zeta de al menos +30 mV, preferentemente de al menos +40 mV. Estas emulsiones que contienen un 0,08 % en peso de grasa se obtienen, por ejemplo, si se diluye una emulsi´ on de grasa originalmente al 20 % en peso a 250 veces el volumen, una emulsi´ on de grasa originalmente al 10 % en peso a 125 veces el volumen,

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y una emulsi´ on de grasa originalmente al 5 % en peso a 62,5 veces el volumen. Por lo tanto, todos los potenciales zeta positivos indicados en la presente descripci´ on han sido determinados en emulsiones que contienen un 0,08 % en peso de grasa. 25

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Por consiguiente, son objeto de la presente invenci´ on emulsiones estables del tipo aceite en agua, apropiadas para la administraci´ on farmac´eutica, en especial intravenosa, con un contenido en grasa de un 5 - 30 % en peso, y un contenido de un 0,5 - 2 % en peso de un fosfol´ıpido como emulsionante, que en la fase lip´ıdica contienen una substancia activa farmacol´ ogica hidr´ ofoba, que porta uno o varios grupos b´ asicos en forma finamente distribuida y/o disuelta, que est´ an caracterizadas porque la substancia activa es soluble en aceite, y presenta un valor de pKa de al menos 7,5, la fase acuosa est´a ajustada a un valor de pH en el intervalo ´acido mediante contenido de un sistema tamp´ on compatible fisiol´ ogicamente, y la fase dispersa proporciona un potencial zeta positivo de al menos +15 mV tras diluci´on de la emulsi´ on lista para la administraci´ on a un contenido en grasa de un 0,08 % en peso.

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La altura del potencial zeta positivo de la emulsi´ on lista para la administraci´on es responsable de la estabilidad de la emulsi´ on, puesto que justo despu´es de alcanzar una carga m´ınima positiva en la superficie l´ımite, las cargas repulsivas se vuelven tan grandes que se impiden una formaci´ on de nata o una formaci´ on de aceite. El valor de pH que se debe ajustar exactamente en la fase acuosa para superar el l´ımite requerido de + 15 mV, no depende en este caso solamente de la basicidad de la substancia activa, expresada por su valor de pKa, sino tambi´en en cierta medida de la concentraci´on de la substancia activa en el preparado, es decir, cuanto m´ as elevada la concentraci´on, m´ as reducida es la acidez que es necesaria para alcanzar la carga positiva perseguida de la fase dispersa. Finalmente a´ un entra tambi´en la lecitina empleada, los potenciales zeta negativos de lecitinas pueden oscilar seg´ un el grado de pureza, medido en una emulsi´on de grasa exenta de substancia activa a pH 7,4, entre -40 y -50 mV y cerca de 0 (en fosfatidilcolina pura). En u ´ltimo lugar es determinante la concentraci´ on de iones en la fase acuosa bajo mantenimiento de la solubilidad en aceite de la substancia activa, que se produce a trav´es del efecto combinado de todos estos factores. En este caso se debe partir de que el valor de +15 mV representa el l´ımite inferior para una estabilidad del preparado. Se debe perseguir preferentemente un potencial zeta positivo de al menos +30 mV, y de un modo especialmente preferente un tal de al menos +40 mV, sobre todo si esta previsto un tratamiento en autoclave del preparado. Adem´as de la solubilidad en aceite, tambi´en es importante una hidrofobia lo m´ as marcada posible de la substancia activa, teniendo que valer tambi´en en este caso que una hidrofobia elevada favorece la formaci´on de un potencial zeta positivo elevado, pero simult´ aneamente garantiza que la cantidad principal de substancia activa permanece en la fase oleosa. Se debe partir de que en el caso de un coeficiente de distribuci´ on Log P, medido en sistema octanol/agua no ionizado, sensiblemente superior a 2,5 hasta 3, se puede hablar de hidrofobia fuerte, resultando el l´ımite de 2,5 a 3 por el l´ımite de identificaci´ on. En este 4

ES 2 064 801 T3 caso, los valores de Log P determinados mediante c´alculo deb´ıan ascender preferentemente a m´as de 4.

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Para una substancia activa escogida se recomienda determinar mediante un ensayo previo el valor de pH al cual se ajusta un potencial zeta positivo suficientemente elevado. En la pr´ actica se ha mostrado que en el caso de valores de pH en el intervalo de 4 - 4,5 se consiguen potenciales zeta positivos suficientemente elevados en la mayor parte de los casos para obtener emulsiones con una estabilidad extraordinaria, pero sobre todo si se escoge una substancia activa que posee un valor de pKa de al menos 8.

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Para substancias activas fuertemente hidr´ ofobas con un valor de pKa de 8 - 10 en el caso de un contenido en substancia activa de un 0,5 - 3 % en peso, es especialmente preferente la elecci´on de un valor de pH en el intervalo de 4 - 4,5, debiendo contener la emulsi´ on un 8 - 25 % en peso de un aceite vegetal y un 1 - 2 % en peso de un fosfol´ıpido como emulsionante.

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Una disminuci´ on considerable del valor de pH fuera del alcance del potencial zeta deseado no es conveniente, y entra˜ na en s´ı el peligro de reducir excesivamente la solubilidad en aceite de la base. Esto puede conducir a una compatibilidad m´ as reducida del preparado. Por regla general, despu´es de alcanzar un potencial zeta de +60 mV no se deb´ıa efectuar un aumento ulterior de la acidez.

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Para el ajuste del valor deseado de pH pueden encontrar empleo todos aquellos sistemas tamp´ on que est´an permitidos en medicamentos a administrar intravenosamente y que no admitan reacciones con la substancia activa. Como tales sistemas tamp´on se puede citar, por ejemplo, tamp´ on acetato-´ acido ac´etico, tamp´ on fosfato y tamp´ on citrato. Como componentes grasos pueden servir todas las grasas usuales, en especial aceites que son utilizables para la preparaci´on de emulsiones de grasa que est´ an previstas para la administraci´on i. v.. Son preferentes aceites vegetales como aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de cardo, aceite de oliva, aceite de germen de ma´ız, aceite de colza, aceite de coco, aceite de s´esamo, aceite de girasol, aceite de palma y similares. El contenido en grasa se escoge con un 5 - 30 % en peso, convenientemente con un 8 - 25 % en peso, ´este asciende preferentemente de un 10 a un 20 % en peso. Es ventajoso incrementar tambi´en el contenido en grasa con un contenido creciente en substancia activa. Como fosfol´ıpidos se pueden citar tanto los fosfatidos de huevo usuales, como tambi´en fosfatidos de soja, pudiendo encontrar aplicaci´ on tanto aquellos con un contenido en alrededor de un 50 % de fosfatidilcolina y con una cierta fracci´on de impurezas a´cidas, que en una emulsi´ on de grasa exenta de substancia activa a pH 7,4 produce un potencial zeta negativo de -40 mV a -50 mV, como tambi´en productos m´ as altamente purificados que est´ an constituidos por un 90 % y m´ as de una o m´ as fosfatidilcolinas. Tambi´en se pueden emplear las fosfatidilcolinas puras que apenas ya pueden portar en s´ı una carga negativa. Con estas se pueden alcanzar del modo m´ as sencillo cargas positivas elevadas de la fase dispersa. Como ya se ha mencionado, la naturaleza del fosfol´ıpido escogido se debe considerar igualmente en la elecci´ on del valor de pH. Sorprendentemente, en los valores de pH a´cidos a ajustar seg´ un la invenci´ on, la influencia de cantidades m´as elevadas de componentes ´acidos en el emulsionante es sensiblemente m´as reducida que en el caso de valores de pH neutros, de modo que tambi´en con los fosfol´ıpidos habituales, que a pH 7,4 sin contenido en substancia activa producen emulsiones con un potencial zeta negativo de -40 a -50 mV, a valores de pH por debajo de 6 se pueden conseguir potenciales zeta positivos suficientemente elevados en la mayor parte de los casos, tambi´en aquellos por encima de +30 mV. La cantidad de fosfol´ıpido se puede escoger convenientemente con un 1 a un 2 % en peso. Si se desea, junto con el fosfol´ıpido se puede emplear tambi´en otros emulsionantes auxiliares habituales, en especial aquellos de car´acter no i´onico. Como substancias activas hidr´ ofobas b´ asicas, que son apropiadas para la obtenci´ on de emulsiones estables seg´ un la invenci´ on, se deben citar todas aquellas que adem´ as de una basicidad poseen una hidrofobia marcada y son solubles en aceite. Se obtienen resultados muy favorables con substancias activas del grupo de los 5-(fenetilamino)-2 -fenilvaleronitrilo, siendo especialmente preferente levemopamil. Esta substancia activa se puede elaborar del modo seg´ un la invenci´on para dar formas de administraci´ on muy estables, extraordinariamente compatibles, a base de una emulsi´ on de grasa como substrato. Estas no ocasionan ning´ un tipo de efectos secundarios desagradables en la administraci´ on, y son superiores a las formas de administraci´on acuosas de esta substancia activa. Tambi´en el 2 dodecil-5-(metil-3’-metoxifenetilamino)-2-3’-metoxifenilvaleronitrilo (anipamil) proporciona muy buenos resultados. Del mismo modo se obtienen muy buenos resultados tambi´en con substancias activas del grupo de las fenotiazinas de acci´ on neurol´eptica que portan grupos b´ asicos, pudiendo ponerse de relieve especialmente la 10-(3-dimetilaminopropil) -fenotiazina con el valor de pKa 9,4 (promazina), la 10-(3dimetilaminopropil)-fenotiazina, valor de PKa 9,1 (prometazina),y el 4-{3-[2-(trifluorometil)-fenotiazin-10 -il]-propil}-1-piperazinoetanol, valor de pKa 8,05 (flufenazinas). Por u ´ltimo se puede transformar en formas de administraci´on del modo seg´ un la invenci´ on tambi´en anest´esicos locales b´asicos, como por ejemplo tetraca´ına. 5

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Para la obtenci´ on de las emulsiones seg´ un la invenci´on se mezcla el aceite, la substancia activa y el emulsionante en la fase acuosa, que ya est´a ajustada al valor de pH deseado, o bien determinado mediante ensayo previo, por medio del sistema tamp´ on. Tras emulsi´on previa de la mezcla se efect´ ua entonces el acabado final mediante homogeneizaci´ on reiterada a alta presi´ on, que se contin´ ua hasta alcanzar un tama˜ no promedio de part´ıcula de menos de 500 nm. En este caso se puede disolver la substancia activa en primer lugar en aceite, tras lo cual se introduce la mezcla resultante en una mezcla de fosfol´ıpido dispersada ya previamente con la fase acuosa que contiene el tamp´ on.

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Pero es igualmente posible mezclar la substancia activa en primer lugar con el fosfol´ıpido, distribuir en la fase acuosa esta mezcla de ambas substancias, y a continuaci´on mezclar entre ellas el aceite. Para la homogeneizaci´ on a alta presi´ on se pueden emplear homogeneizadores de alta presi´on, o bien tambi´en microfluidizadores.

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En muchos casos es deseable el ajuste de la presi´on osm´otica a condiciones fisiol´ogicas, sobre todo si la emulsi´ on seg´ un la invenci´on se debe administrar intravenosamente. Este ajuste se puede efectuar mediante adici´ on de una substancia fisiol´ ogica no i´ onica. En este caso es preferente glicerina.

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La determinaci´on del potencial zeta en los ejemplos siguientes se llev´o a cabo con un aparato de medida adquirible (Zetasizer 3 de la firma Malvern), en el cual se acopla la microelectroforesis con una espectroscop´ıa de correlaci´ on de fotones, basada en un l´ aser de helio-ne´on. La valoraci´ on se efectu´ o por medio de un ordenador conectado. Mediante el ejemplo de levemopamil, la tabla 1 muestra la forma del potencial zeta en el caso de diluci´ on diferente, a 0,8 hasta a 0,002 g/l, o bien 0,08 hasta 0,0002 % en peso de grasa, que corresponde a una diluci´ on de 1 : 250 a 1: 10000 partiendo de una emulsi´ on de grasa al 20 %. Como emulsiones de partida sirvieron aquellas con diversos contenidos en grasa y/o contenidos en substancia activa, ajustadas a pH 5. Los valores en los que se basan las curvas son los siguientes (tabla 1): potenciales zeta en mV con g/l de grasa

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contenido en grasa

contenido en sustancia activa

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0,002

20% 10% 10% 5% 5% 20%

2% 2% 1% 2% 1% 0,5%

55,8 53,1 57,1 53,2 51,6 35,1

49,0 45,1 49,2 48,1 42,6 32,0

41,9 35,7 42,5 41,9 34,1 19,0

-4,9 -17,2 -9,2 -11,8 -14,5 -2,1

-6,3 -5,7 -6,6 -1,8 -3,5 -6,3

La forma plana de la curva a los valores que se obtuvieron con 0,8 a 0,2 g de grasa/l acent´ ua la relevancia de los valores de potencial zeta para las condiciones electrost´aticas en la emulsi´ on no diluida determinados con 0,8 g de grasa/l, o bien con un 0,08 % en peso. Las emulsiones seg´ un la invenci´ on se pueden emplear para todos aquellos fines para los que se aplican formas l´ıquidas de administraci´ on de substancias activas farmac´euticas. Estas son apropiadas en especial para la administraci´on oral, nasal, pulmonar o vaginal. Una ventaja especial es que ´estas son no s´olo apropiadas, sino que incluso especialmente apropiadas tambi´en para la administraci´on intravenosa debido a su composici´on, distingui´endose ´estas por una buena compatibilidad. Ejemplo 1

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R , apropiado para la administraci´ on parenteral, que est´a constituido por m´ as de 12 g de Ovothin 200 un 90 % de fosfatidilcolina, y como emulsi´ on de grasa en agua exenta de substancia activa proporciona on tamp´ on de un potencia zeta de -20 mV a pH 7,4, se suspendieron a 50 - 60◦ C en 725 ml de una disoluci´

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acetato - ´acido ac´etico (5 mmoles/l) que estaba ajustada a pH 5, y para el ajuste de la presi´ on osm´otica se mezclaron con 23 g de glicerina al 86 %. La mezcla acuosa obtenida de este modo se prehomogeneiz´o a continuaci´on una vez a 200 bar. Del mismo modo se disolvieron 20 g de levemopamil a 50 - 60◦ C en 200 g de aceite de soja; la fase oleosa obtenida de este modo se dispers´o gruesamente de modo discontinuo, y se emulsion´ o 1 vez a 200 bar. Tras reajuste del valor de pH a valor 5 mediante adici´on de a´cido ac´etico se homogeneiz´o la carga total 3 veces a 200 bar. Si eran apreciables part´ıculas mayores, ´estas se trituraron mediante un paso de emulsi´ on posterior. La emulsi´on obtenida de este modo se dejo enfriar a temperatura ambiente bajo atm´ osfera de nitr´ ogeno, se filtr´ o a trav´es de un filtro de 5 µ y se envas´o. Tras esterilizaci´on de 15 minutos a 121◦ C se obtuvo una emulsi´ on con los ´ındices siguientes: potencial zeta a diluci´on de 250 veces correspondiente a una concentraci´ on de grasa de un 0,08 % + 56 mV, tama˜ no promedio de part´ıcula 255 nm, contenido en substancia activa 2 g/100 ml, que son 60 mmoles/l. En un tipo an´ alogo de operaci´on se obtuvieron emulsiones con pH 4 y pH 6. Indices a pH 4: Indices a pH 6:

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potencial zeta +54 mV, tama˜ no de part´ıcula 210 nm, concentraci´ on de substancia activa 2 % potencial zeta +37 mV, tama˜ no de part´ıcula 300 nm, concentraci´ on de substancia activa 2 %

Ejemplo 2 25

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Se mezclaron 20 g de Anipaimil en forma de base libre con 200 g de aceite de soja. 12 g de R 200 se dispersaron, como se ha descrito en el ejemplo 1, con 725 ml de una disoluci´ on tamp´ on Ovothin de a´cido ac´etico - acetato s´odico ajustada a pH 5, se combinaron con la mezcla de aceite - substancia activa, y se sometieron a la homogeneizaci´on a alta presi´ on. on con los Tras esterilizaci´on de 15 minutos en el autoclave de rotaci´on a 121◦C, se obtuvo una emulsi´ valores siguientes: potencial zeta + 54 mV, tama˜ no promedio de part´ıcula 300 nm, contenido en substancia activa 2 g/100 ml, que son 60 mmoles/l. De un modo de trabajo en completa correspondencia, se obtuvieron emulsiones que contienen anipamil con un 2 % de substancia activa en un 20 % de grasa, con valores de pH de 4 y 6. En estas resultaron las magnitudes caracter´ısticas siguientes:

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pH 4: pH 6:

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tama˜ no promedio de part´ıcula 270 nm, potencial zeta +56 mV, contenido en substancia activa 2 g/100 ml tama˜ no promedio de part´ıcula 330 nm, potencial zeta +41 mV, contenido en substancia activa 2 g/100 ml.

Ejemplo 3 R 200 a 50 - 60◦ C en 825 ml de una disoluci´ on tamp´ on acuosa de Se suspendieron 12 g de Ovothin acetato s´odico - a´cido ac´etico ajustada a pH 5 (5 mmoles/l), a continuaci´on se introdujeron con agitaci´ on 20 g de glicerina y despu´es 20 g de base levemopamil, tras lo cual se postcorrigi´ o el valor de pH a pH 5 mediante adici´on de a´cido ac´etico. Despu´es de la homogeneizaci´on previa se introdujeron discontinuamente 100 g de aceite de soja y se distribuyeron gruesamente, sometiendo a continuaci´on la mezcla 3 veces a homogeneizaci´on a alta presi´ on, a 200 bar de presi´ on. Las part´ıculas mayores a´ un presentes eventualmente se transformaron en part´ıculas m´as peque˜ nas mediante una posthomogeneizaci´ on subsiguiente. o entonces los ´ındices siguientes: Tras enfriamiento se trat´ o la emulsi´on en autoclave a 121◦C. Esta mostr´

potencial zeta + 53 mV, el tama˜ no promedio de part´ıcula ascend´ıa a 230 nm, el contenido en substancia activa a 2 g/100 ml, que son 60 mmoles/l, el contenido en grasa ascend´ıa a un 10% en peso. 60

Ejemplo 4 12 g de una lecitina de huevo que contiene un 90 % de fosfatidilcolina, que proporciona un potencia R ), y 20 g de glicerina, se dispersaron en 875 ml de una disoluci´ on zeta de -20 mV a pH 7,4 (Ovothin 7

ES 2 064 801 T3

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tamp´ on de acetato s´ odico - a´cido ac´etico ajustada a pH 5, como se ha descrito en el ejemplo 1, y se combinaron discontinuamente a 50 - 60◦ C con una mezcla de 20 g de base levemopamil y 50 g de aceite de soja. La mezcla se homogeneiz´o previamente, en primer lugar a 200 bar, y tras correcci´ on precisa del valor de pH se someti´o a la homogeneizaci´on a una presi´ on de 140 bar hasta un tama˜ no de part´ıcula promedio de 220 nm. Despu´es del envasado y esterilizaci´on llevados a cabo seg´ un el ejemplo 1, la emulsi´on proporcion´ o un potencial zeta de +53 mV. El tama˜ no promedio de part´ıcula se situaba en 220 nm. El contenido en substancia activa ascend´ıa a 2 g/100 ml, que son 60 mmoles/l, el contenido en grasa ascend´ıa a un 5 % en peso.

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Ejemplo 5

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Se mezcl´o 1 g de base levemopamil con 5 g de aceite de soja. La mezcla se a˜ nadi´ o a una mezcla dispersada previamente de 1,2 g de una lecitina altamente purificada, 2 g de glicerina, y 88 ml de una disoluci´ on tamp´ on ajustada a pH 5, y se someti´ o a una homogeneizaci´on a alta presi´ on con presi´ on ascendente entre 140 y 200 bar. Despu´es de una esterilizaci´on de 15 minutos en el autoclave de rotaci´on a on con los valores siguientes: potencial zeta + 52 mV, tama˜ no promedio de 121◦C, se obtuvo una emulsi´ part´ıcula 230 nm, contenido en substancia activa 1 g/100 ml, correspondiente a 30 mmoles/l, el contenido en grasa ascend´ıa a un 5 % en peso.

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Ejemplo 6

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Se predispersaron 12 g de lecitina de huevo con un potencial zeta de - 20 mV en 730 ml de una disoluci´on tamp´ on de a´cido ac´etico - acetato isotonizada con glicerina (5 mmoles/l) de pH 5 (Ultraturrax); en esta dispersi´on previa se incorporaron 20 g de base prometazina, a continuaci´ on se combin´ o la mezcla resultante de esto con 200 ml de aceite de soja, y se emulsion´o 4 veces a 200 bar en un homogeneizador de on presentaba alta presi´ on. Tras tratamiento en autoclave bajo rotaci´ on a 121◦ C de 15 minutos, la emulsi´ los ´ındices siguientes: potencial zeta + 46 mV, tama˜ no promedio de part´ıcula 250 nm, contenido en substancia activa 20 g/l, el contenido en grasa ascend´ıa a un 20 % en peso. De un modo correspondiente se elaboraron emulsiones que conten´ıan prometazina con pH 4 y pH 6. Indices a pH 4:

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Indices a pH 6:

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potencial zeta +52 mV, tama˜ no de part´ıcula promedio 250 nm, contenido en substancia activa 20 g/l potencial zeta +41 mV, tama˜ no de part´ıcula promedio 280 nm, contenido en substancia activa 20 g/l.

Ejemplo 7

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Como se ha descrito en el ejemplo 6, 2 g de base promazina se predispersaron en 73 al de disoluci´on tamp´ on de glicerina con pH 5, que conten´ıa 1,2 g de la misma lecitina de huevo que se utiliz´ o en el ejemplo 6, con 20 g de aceite de soja, y a continuaci´on se sometieron 4 veces a una homogeneizaci´on a alta presi´ on a 140 hasta a 200 bar, bajo presi´ on ascendente en cada caso. Tras el tratamiento en autoclave se produjo una emulsi´ on estable con los ´ındices: potencial zeta + 44 mV, tama˜ no promedio de part´ıcula 230 nm, contenido en substancia activa 2 %, el contenido en grasa ascend´ıa a un 20 % en peso. Las emulsiones obtenidas correspondientemente con pH 4, o bien pH 6, presentaban potenciales zeta de + 56 mV (pH 4) y + 39 mV (pH 6) en el caso de ´ındices iguales en caso contrario.

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Ejemplo 8

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Para la preparaci´ on de la emulsi´on se disolvieron 10 g de Levemopamil en 100 g de aceite de soja. on Esta mezcla se dispers´o bajo un agitador r´ apido a aproximadamente 60◦C en 825 ml de una disoluci´ tamp´ on de acetato que estaba ajustada a pH 5 e isotonizada con glicerina, que asimismo conten´ıa 12 g R 200, y se someti´ o en 4 pasos a la homogeneizaci´on a alta presi´ on a 200 bar. de Ovothin Despu´es de envasado y esterilizaci´on en el autoclave de rotaci´ on a 121◦C durante 15 minutos, en la emulsi´ on se determinaron los ´ındices siguientes:

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potencial zeta +57 mV, tama˜ no promedio de part´ıcula 300 nm, contenido en substancia activa 10 g/l, correspondiente a 30 moles/l, el contenido en grasa ascend´ıa a un 10 % en peso.

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ES 2 064 801 T3 Ejemplo 9

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Se disolvieron 20 g de levemopamil en 200 g de aceite de soja, bajo un agitador r´ apido se incorporaron en 725 ml de una disoluci´ on tamp´ on de acetato isotonizada con glicerina, ajustada a pH 5, que conten´ıa 12 g de unalecitina de huevo con un contenido en fosfatidilcolina de un 80 % y un potencial zeta a pH R ), y a continuaci´ on se sometieron en 4 pasos a la homogeneizaci´ on a 7,4 de -40 a -50 mV (Lipoid E 80 alta presi´ on a 160 - 180 bar. La emulsi´on obtenida de tal modo se filtr´ o a trav´es de un filtr´ o de 5 µ, se envas´ o, y se esteriliz´o bajo on acabada se midieron los valores siguientes: rotaci´on durante 15 minutos a 121◦C. En la emulsi´ potencial zeta +44 mV, tama˜ no promedio de part´ıcula 300 nm, contenido en substancia activa 20 g/l, el contenido en grasa ascend´ıa a un 20 % en peso.

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ES 2 064 801 T3 REIVINDICACIONES

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1. Procedimiento para la obtenci´on de una emulsi´ on estable de tipo aceite en agua, apropiada para la administraci´on farmac´eutica, en especial intravenosa, con un contenido en grasa de un 5 - 30 % en peso, y un contenido de un 0,5 - 2 % en peso de un fosfol´ıpido como emulsionante, que en la fase lip´ıdica contiene en forma finamente distribuida y/o disuelta una substancia activa farmacol´ ogica hidr´ ofoba, que porta uno o varios grupos b´ asicos, caracterizado porque el componente graso se mezcla con un medio acuoso que contiene fosfol´ıpido, que mediante adici´ on de un sistema tamp´ on compatible fisiol´ ogicamente est´a ajustado a un valor a´cido de pH, que seg´ un un ensayo previo proporciona un potencial zeta positivo de al menos + 15 mV tras diluci´on de la mezcla acabada a un contenido en grasa de un 0,08 % en peso, y cuya presi´ on osm´otica, si se desea, se lleva a valores fisiol´ogicos mediante adici´on de una substancia fisiol´ ogica no i´ onica, introduci´endose en el sistema la substancia activa, que es soluble en aceite y presenta un valor de pKa de al menos 7,5, disuelta en el componente de aceite o en mezcla con el fosfol´ıpido, tras lo cual se homogeneiza la mezcla resultante en uno o varios pasos hasta alcanzar un tama˜ no promedio de part´ıcula de menos de 500 nm bajo presi´ on elevada, y en este caso se transforma una parte reducida de la substancia activa en la fase acuosa, y en esta se ioniza al menos parcialmente bajo la influencia del valor a´cido de pH. 2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque la fase dispersa proporciona un potencial zeta positivo de al menos + 30 mV tras diluci´ on de la emulsi´on lista para administraci´ on a un contenido en grasa de un 0,08 % en peso. 3. Procedimiento seg´ un las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la substancia activa posee un valor de pKa de al menos 8.

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4. Procedimiento seg´ un las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque para la obtenci´ on de la emulsi´ on se emplea un 8 - 25 % en peso de un aceite vegetal, un 1 - 2 % en peso de fosfol´ıpido, y un 0,5 - 3 % en peso de una substancia activa fuertemente hidr´ ofoba con un valor de pKa de 8 - 10, datos porcentuales referidos respectivamente a la emulsi´on acabada, y la fase acuosa se ajusta a un valor de pH de 4 - 5,5 mediante el sistema tamp´ on. 5. Procedimiento seg´ un las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se emplea una substancia activa del grupo de los 5-(fenetilamino)-2-fenilvaleronitrilos.

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6. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 5, caracterizado porque como substancia activa se emplea (-)-(S)-2 -isopropil-5-(metilfenetilamino)-2-fenilvaleronitrilo. 7. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 5, caracterizado porque como substancia activa se emplea 2-dodecil-5 -(metil-3’-metoxifenetilamino)-2-3’-metoxifenilvaleronitrilo.

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8. Procedimiento seg´ un las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como substancia activa se emplea una tal del grupo de las fenotiazinas de acci´on neurol´eptica que portan grupos b´ asicos.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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